Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

International journal of endocrinology 8 (32) 2010

Back to issue

Гипогликемический синдром в детском возрасте

Authors: Меликян М.А., Эндокринологический научный центр, г. Москва, Россия

Categories: Endocrinology

print version


Summary

Глюкоза — основное вещество в энергетическом обмене и своего рода уникальный источник энергии для головного мозга. В отличие от других тканей клетки головного мозга не могут самостоятельно производить или накапливать глюкозу. При снижении концентрации глюкозы в крови ниже допустимого уровня ограничивается ее поступление к тканям мозга, что обусловливает гипоксию и атрофию клеток. Персистирующие и рецидивирующие гипогликемии у детей в период активного роста и формирования основных структур головного мозга могут приводить к необратимым изменениям центральной нервной системы с развитием выраженного неврологического дефицита, формированием эпилептических очагов и задержкой психомоторного развития.

В статье представлены некоторые причины гипогликемических состояний у детей, описываются методы дифференциальной диагностики и лечения гипогликемических состояний в детском возрасте согласно последним рекомендациям международных сообществ.


Keywords

Гипогликемии, врожденный гиперинсулинизм.

Гипогликемия — частое метаболическое и эндокринное расстройство в детском возрасте. Транзиторные гипогликемии наиболее характерны для новорожденных, в особенности для детей с внутриутробной задержкой развития, а также для пациентов, рожденных в асфиксии. Потребность детского организма в глюкозе в 2–3 раза превышает таковую у взрослых, тогда как резервные запасы для ее эндогенного воспроизведения в несколько раз меньше [5]. Активность печеночных ферментов, участвующих в реакциях гликогенолиза, у детей значительно ниже, чем у взрослых [5]. При длительном голодании (более 24 часов) у 22 % здоровых детей в возрасте от 1,5 до 9 лет отмечается снижение уровня глюкозы крови ниже 2,2 ммоль/л [2]. Такая нестабильность в системе гомеостаза глюкозы компенсируется у детей высокой способностью к продукции кетоновых тел, которые могут служить альтернативным источником энергии для клеток головного мозга в условиях гипогликемии.

Критерии гипогликемического состояния в течение длительного времени пересматривались. В настоящий момент гипогликемией у детей принято считать снижение уровня глюкозы крови ниже 2,6 ммоль/л (у доношенных новорожденных — ниже 2,2 ммоль/л) [1].

Клинические симптомы гипогликемии разнообразны и неспецифичны. Их можно условно разделить на две большие группы:

— вегетативные, т.е. вызванные активацией вегетативной нервной системы в ответ на снижение уровня сахара;

— нейрогликопенические, связанные с угнетением центральной нервной системы (ЦНС).

К вегетативным симптомам относятся:

— усиленное потоотделение;

— ощущение голода;

— тремор конечностей;

— парестезии (покалывание, онемение конечностей);

— бледность кожных покровов;

— возбужденность;

— тошнота;

— усиленное сердцебиение;

— тахикардия.

Нейрогликопения может проявлять себя:

— усталостью;

— вялостью;

— головной болью;

— снижением уровня концентрации внимания;

— ощущением сонливости;

— головокружением.

У новорожденных детей клиническая картина может быть стертой. Как правило, на первый план выходят симптомы угнетения ЦНС, проявляющиеся сонливостью, вялыми рефлексами.

В случае тяжелой и длительной гипогликемии возможны развитие судорог, потеря координации, а также нарушение сознания вплоть до гипогликемической комы.

Этиология гипогликемических состояний гетерогенна. Поддержание нормогликемии в организме является результатом согласованной работы сразу нескольких функциональных систем. Кроме потребления углеводов с пищей существуют и альтернативные источники глюкозы в организме: распад запасов гликогена в печени (гликогенолиз) и образование глюкозы из других органических соединений, таких как молочная кислота, аминокислоты, глицерин и свободные жирные кислоты (глюконеогенез). Эти пути метаболизма глюкозы — сложные многоступенчатые реакции, осуществление которых происходит под воздействием различных ферментов.

Утилизация глюкозы, ее транспорт, а также адекватная и последовательная активация гликогенолиза и глюконеогенеза регулируются гормонами. Инсулин является основным активатором утилизации глюкозы. Его концентрация повышается после еды, способствуя накоплению гликогена в печени и угнетению реакций глюконеогенеза, снижая тем самым уровень гликемии. Контринсулярные гормоны (глюкагон, кортизол, соматотропный гормон, адреналин), в свою очередь, противостоят гипогликемическим эффектам инсулина, индуцируя глюконеогенез и гликогенолиз, а также снижая потребление глюкозы мышечной тканью.

Дефекты на любом из этапов гомеостаза глюкозы и его регуляции могут приводить к развитию гипогликемического синдрома.

В зависимости от причин возникновения гипогликемии классифицируют:

— на связанные с дефицитом субстрата окисления. Данные состояния — результат несоответствия высоких метаболических потребностей при незначительных запасах веществ, необходимых для глюконеогенеза. Подобные гипогликемии наиболее характерны для детей с внутриутробной задержкой развития и недоношенных детей. Они могут развиваться при массивных поражениях печени, а также возникать на фоне химиотерапии;

— связанные с избыточной продукцией инсулина. Данные гипогликемии возникают при врожденном гиперинсулинизме (персистирующие гиперинсулинемические гипогликемии (ГГ) новорожденных), причиной которого являются мутации генов, ответственных за работу β-клеток поджелудочной железы, и инсулиномах, что является крайне редким состоянием в детском возрасте. Транзиторные гиперинсулинемические гипогликемии наблюдаются у детей, рожденных в асфиксии, пациентов с диабетической фетопатией, а также при фетальном эритробластозе;

— связанные с дефицитом контринсулярных гормонов (СТГ-дефицит, надпочечниковая недостаточность, гипопитуитаризм, дефицит глюкагона);

— связанные с продукцией инсулиноподобных ростовых факторов (синдром Бэквита — Видемана, ИФР-2-продуцирующая опухоль);

— связанные с дефектами метаболизма углеводов (гликогенозы 0, I, III, VI, IX типов, галактоземия, дефицит пируваткарбоксилазы, дефицит фруктозо-1,6-бифосфатазы и др.);

— связанные с нарушением окисления жирных кислот и синтеза кетонов;

— ятрогенные — вызванные приемом инсулина и сахароснижающих препаратов;

— связанные с отравлениями (алкоголь, аспирин, β-блокаторы);

— связанные с инфекциями (малярия, заболевания, сопровождающиеся диареей).

С точки зрения дифференциальной диагностики гипогликемии принято классифицировать на кетотические и некетотические. Данная классификация не только удобна в плане дальнейшего диагностического поиска, но и крайне важна для своевременного начала адекватных терапевтических мероприятий.

Наиболее частая неятрогенная причина гипогликемического синдрома у детей — идиопатическая кетотическая гипогликемия (ИКГ), или дефицит субстрата окисления. Эта форма заболевания чаще наблюдается у детей после года, когда снижается частота кормлений, и, как правило, самостоятельно проходит к 8–9 годам. Чаще гипогликемические состояния развиваются у детей на фоне инфекционных заболеваний, сопровождающихся гипертермией, после ночного голодания, а также при выраженных физических нагрузках [4]. Большинство таких пациентов отстают в физическом развитии — в основном за счет недостатка мышечной массы тела.

Этиопатогенез ИКГ до конца не ясен. Одной из причин ее развития принято считать дефицит аланина, являющегося субстратом для глюконеогенеза [4]. Существует теория о недостаточной секреции катехоламинов в ответ на гипогликемию у данной группы пациентов [6]. Многие ученые, однако, полагают, что дефицит субстрата окисления не является патологическим состоянием и может рассматриваться как вариант нормальной реакции детского организма на голод [17]. Данный диагноз может быть установлен лишь в случае исключения всех иных причин кетотических гипогликемий.

Протокол обследования пациентов с гипогликемическим синдромом включает в себя:

— оценку анамнестических данных;

— анализ клинической картины;

— лабораторную диагностику (общеклинические анализы крови и мочи; биохимический анализ крови с исследованием уровня печеночных трансаминаз, липидов, лактата, мочевой кислоты; гормональный профиль с оценкой уровня инсулина, С-пептида, соматотропного гормона, кортизола на фоне гипогликемии);

— провокационные тесты (проба с голоданием, проба с глюкагоном, оральный глюкозотолерантный тест — ОГТТ);

— УЗИ брюшной полости с оценкой размеров печени;

— молекулярно-генетические исследования.

Основные дифференциально-диагностические признаки и принципы терапии некоторых форм кетотических гипогликемий приведены в табл. 1.

Бескетоновые гипогликемии встречаются значительно реже кетотических форм. Подавление продукции кетонов при гипогликемии может наблюдаться при органическом гиперинсулинизме, избыточной продукции инсулиноподобных факторов роста, а также в случае дефектов кетогенеза и окисления жирных кислот (ОЖК).

Дефекты окисления жирных кислот и кетогенеза

Данная группа наследственных заболеваний обмена веществ насчитывает более 20 нозологических форм [12]. Все они характеризируются схожим патогенезом, при котором нарушается конверсия свободных жирных кислот в ацетил-КоА, необходимый для продукции кетоновых тел.

В норме кетоновые тела являются основным источником энергии в период голодания, сохраняя запасы глюкозы для тканей головного мозга и миокарда [15]. Таким образом, при их недостаточной секреции происходит избыточное потребление глюкозы тканями организма, что приводит к гипогликемии. Кроме этого, блок на каком-либо из этапов митохондриального окисления жирных кислот завершается накоплением в тканях промежуточных продуктов реакций.

Клиническая картина крайне вариабельна. Заболевание может манифестировать в любом возрасте, однако почти у 70 % пациентов первые симптомы отмечаются в неонатальном периоде [12]. Первым проявлением чаще всего бывает клиника угнетения ЦНС. У большинства пациентов выявляется гипогликемия [12]. Она, как правило, носит гипокетотический характер, однако при некоторых формах кетогенез остается сохранным. Поражения печени, связанные с жировой инфильтрацией и накоплением продуктов несовершенного кетогенеза, могут носить слабовыраженный характер и проявляться лишь незначительным повышением уровня печеночных трансаминаз и умеренной гепатомегалией. При некоторых формах отмечается острая печеночная недостаточность.

Еще один частый дефект ОЖК — кардиомиопатии (гипертрофические и дилатационные), проявляющиеся нарушением сердечного ритма, застойной сердечной недостаточностью и в тяжелых случаях остановкой сердца. Кардиологические расстройства при дефектах ОЖК являются ведущими в детском возрасте и могут приводить к тяжелым осложнениям, вплоть до летального исхода. По данным разных авторов, до 5 % всех случаев внезапной детской смерти связаны с дефектами ОЖК и кетогенеза [11]. У взрослых пациентов на первый план выходят симптомы миопатии и рабдомиолиза, сопровождающиеся мышечной слабостью, миалгиями и миоглобинурией.

Учитывaя высокий риск острых осложнений, скрининг дефектов ОЖК необходимо проводить всем пациентам с персистирующими гипокетотическими гипогликемиями.

Диагностика нарушений ОЖК и кетогенеза основана на спектральной оценке уровней карнитинов и аминокислот в крови и/или моче. Наиболее точными диагностическими методами в настоящий момент признаны тандемная масс-спектрометрия и газовая хроматография. Забор биологического материала для исследования (крови или мочи) должен быть произведен максимально быстро после появления симптомов. В некоторых случаях рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования.

Лечение нарушений ОЖК зависит от недостаточности конкретного фермента. В настоящий момент существуют специализированные схемы диет, позволяющие свести к минимуму накопление промежуточных продуктов дефектного метаболизма. В некоторых случаях эффективна терапия высокими дозами препаратов карнитина.

Общий принцип лечения всех пациентов с дефектами ОЖК — нормализация уровня гликемии (посредством в/в инфузии или перорального приема раствора глюкозы), сокращение интервалов между приемами пищи. Для предупреждения ночной гипогликемии как депо углеводов может быть использован сырой кукурузный крахмал.

Так как нарушения ОЖК в некоторых случаях могут протекать бессимптомно, сибсам пациентов также рекомендовано проведение соответствующего обследования. Родители заболевших детей должны быть информированы об аутосомно-рецессивном типе наследования и проконсультированы на предмет возможной пренатальной диагностики.

Гиперинсулинизм

Гиперинсулинемические гипогликемии являются следствием гиперпродукции инсулина. ГГ могут быть как персистирующими (при врожденном гиперинсулинизме, инсулиномах), так и транзиторными (при синдроме Бэквита — Видемана, диабетической фетопатии, затяжном неонатальном гиперинсулинизме). Неадекватно высокая секреция инсулина приводит к утилизации глюкозы клетками инсулинозависимых тканей и в то же время подавляет продукцию глюкозы, свободных жирных кислот и кетоновых тел. Подобный метаболический эффект инсулина формирует биохимическую основу, лишающую пациентов с ГГ как глюкозы, так и альтернативных источников энергии для головного мозга, увеличивая риск развития неврологических расстройств.

Транзиторные ГГ выявляются в раннем младенческом возрасте и проходят, как правило, самостоятельно в течение первых месяцев жизни.

Синдром Бэквита — Видемана — наследственное заболевание, характеризующееся макросомией плода и предрасположенностью к развитию эмбриональных опухолей. Классический фенотип пациентов с синдромом Бэквита — Видемана включает в себя макросомию, гепатоспленомегалию, пупочные грыжи, макроглоссию, характерную борозду на мочке уха, гемигиперплазию, аномалии развития почек. При обследовании могут быть выявлены гипогликемии, ускорение костного возраста, врожденные пороки сердца, эмбриональные опухоли, задержка умственного развития. Вариабельность клинических проявлений коррелирует с разно-образием генетических нарушений.

Сейчас в литературе появляется все больше описаний атипичных клинических случаев синдрома Бэквита — Видемана. Подобный фенотипический полиморфизм затрудняет диагностику. Считается, что наличие двух или более клинических признаков — повод для проведения молекулярно-генетического исследования [16]. Гипогликемии при данном заболевании, как правило, транзиторные. Причиной их возникновения считается избыточная секреция инсулина в результате гиперплазии β-клеток поджелудочной железы. Повышение уровня инсулина выявляется у 30–50 % пациентов с этим синдромом [16]. Другой этиологической основой считается гиперпродукция ИФР-2, имеющего сродство с рецепторами инсулина и обладающего гипогликемическим эффектом.

Наиболее опасная составляющая синдрома Бэквита — Видемана — предрасположенность к развитию злокачественных эмбриональных опухолей. В большинстве случаев опухоли у данной группы пациентов выявляются в первые 8–10 лет жизни [13]. Наиболее часто встречаются гепатобластомы и опухоль Уильмса, реже выявляются рабдомиосаркомы, адренокортикальная карцинома и нейробластома [8]. Учитывая высокий риск опухолевого роста, пациентам с синдромом Бэквита — Видемана рекомендовано динамическое наблюдение, включающее детальное УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, а также контроль онкомаркеров [8].

Диабетическая фетопатия является частой патологией в неонаталогии и, как правило, не вызывает диагностических сложностей, учитывая очевидный семейный анамнез. Гомеостаз глюкозы и механизмы гормональной контррегуляции у таких пациентов обычно восстанавливаются в течение первых дней жизни.

Персистирующие гиперинсулинемические гипогликемии могут развиваться вследствие инсулинопродуцирующих опухолей поджелудочной железы (инсулиномы), что крайне редко встречается в детском возрасте, а также быть результатом врожденных наследственных дефектов β-клеток.

Инсулиномы в детском возрасте считаются казуистикой и, как правило, ассоциированы с синдромом множественной эндокринной неоплазии 1-го типа. Гипогликемии манифестируют после 8 лет, хотя в литературе существуют единичные описания инсулинопродуцирующих злокачественных опухолей, диагностированных на первом году жизни.

Врожденный гиперинсулинизм

Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) — одна из наиболее частых причин персистирующих гипогликемий у новорожденных и детей [10]. ВГИ представляет собой гетерогенное заболевание в отношении как клинических проявлений и гистологических форм, так и молекулярно-генетических дефектов, лежащих в основе данной патологии.

В настоящий момент в литературе описано 8 генов, участвующих в регуляции секреции инсулина, повреждения которых могут приводить к развитию ВГИ [14]. Наиболее часто выявляются дефекты генов, участвующих в регуляции закладки и функционирования АТФ-зависимых К+-каналов β-клеток поджелудочной железы. К ним относятся гены KCNJ11 (Kir 6.2) и ABCC8 (SUR 1).

Существуют две основные формы заболевания:

— диффузная, при которой поражены все β-клетки поджелудочной железы;

— фокальная, когда очаг поражения лимитирован определенной областью.

Заболевание манифестирует, как правило, в неонатальном периоде, хотя возможен и поздний дебют, вплоть до 3-летнего возраста. В большинстве случаев гипогликемии носят тяжелый характер, а для поддержания нормогликемии требуются высокие дозы глюкозы. Основные критерии диагностики ВГИ представлены ниже.

При верификации данного диагноза пациентам рекомендовано проведение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с 18-фтор-флюоро-леводопой. В настоящий момент это единственный метод визуализации, позволяющий с высокой степенью достоверности дифференцировать фокальные формы от диффузных [3].

Препарат выбора для лечения ВГИ — диазоксид, являющийся своего рода агонистом АТФ-зависимых К+-каналов. Терапию начинают с минимальных доз (5 мг/кг/сут) и при необходимости повышают до максимально разрешенной (25 мг/кг/сут). В случае неэффективности данного лечения возможно присоединение к терапии препаратов хлортиазида, потенцирующих действие диазоксида. Другой препарат, снижающий секрецию инсулина, — аналог соматостатина. При отсутствии эффекта от вышеуказанных препаратов пациентам рекомендовано оперативное лечение.

При диффузных формах проводится субтотальная панкреатэктомия, приводящая, как правило, к развитию инсулинозависимого сахарного диабета. При фокальных формах выполняют резекцию пораженного фокуса, что ведет к стойкой нормогликемии.

Протокол ведения пациентов с ВГИ, предложенный Европейской ассоциацией врожденного гиперинсулинизма, представлен на рис. 1 [7].

К сожалению, в нашей стране в настоящее время ПЭТ с 18-Р-Л-допой недоступна, что делает невозможным диагностику фокальных форм в предоперационном периоде. Рациональное решение в данной ситуации — проведение у пациентов, резистентных к терапии, молекулярно-генетического исследования генов Kir6.2 и SUR1, что также позволяет дифференцировать фокальные и диффузные формы [9]. В случае выявления фокуса возможно направление пациентов в европейские центры для проведения ПЭТ и решения вопроса о необходимом объеме оперативного вмешательства.

В данном обзоре были представлены лишь некоторые причины гипогликемического синдрома в детском возрасте. Независимо от этиологических факторов гипогликемические состояния у детей крайне опасны. Отсутствие достаточного количества глюкозы в крови влечет за собой необратимые изменения структуры головного мозга. Своевременная диагностика и правильный выбор лечения у пациентов с персистирующими гипогликемиями являются залогом их нормального физического и психомоторного развития.

Основные критерии диагностики врожденного гиперинсулинизма:

— гипогликемия (< 2,8 ммоль/л) в постпрандиальные часы;

— инсулин плазмы > 2 мкЕд/мл при гликемии < 2,4 ммоль/л;

— высокий/нормальный уровень С-пептида на фоне гипогликемии;

— гипокетонемия (снижение уровня гидроксибутирата, ацетоацетата крови);

— отсутствие кетоновых тел в моче;

— выраженный гликемический ответ на введение глюкагона (увеличение более чем на 1,7 ммоль/л);

— потребность в высоких дозах в/в глюкозы (в 2–4 раза больше нормальной продукции);

— низкие показатели аминокислот (валина, лейцина) в крови;

— гиперергический гиперинсулинемический ответ на стимуляционных пробах (с глюкозой/лейцином/толбутамидом/кальцием);

— нормальные показатели контринсулярных гормонов (СТГ, кортизола, глюкагона). Отсутствие Эхо- и МСКТ-признаков объемного образования (инсулиномы) поджелудочной железы.


Bibliography

1. Liu D. et al. Arterial, arterialized venous, venous and capillary blood glucose measurements in normal man during hyperinsulinaemic euglycaemia and hypoglycaemia // Diabetologia. — 1992. — 35. — 287-290.
2. Chaussain J. Glycemic response to 24 hour fast in normal children and children with ketotic hypoglycemia // J. Pediatr. — 1973. — 82. — 438-443.
3. de Lonlay P. et al. Congenital Hyperinsulinism: Pancreatic [18F]Fluoro LDihydro-xyphenylalanine (DOPA) Positron Emission Tomography and Immunohistochemistry Study of DOPA Decarboxylase and Insulin Secretion // The J. of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2006. — 91(3). — 933-940.
4. Daly L.P., Osterhoudt K.C., Weinzimer S.A. Presenting features of idiopathic ketotic hypoglycemia // J. Emerg. Med. — 2003. — 25(1). — 39-43.
5. Hume R. et al. Glucose homeostasis in the newborn // Early Hum. Dev. — 2005. — 81(1). — 95-101.
6. Heller S.R., Cryer P.E. Reduced neuroendocrine and symptomatic responses to subsequent hypoglycemia after 1 episode of hypoglycemia in nondiabetic humans // Diabetes. — 1991. — 40(2). — 223-226.
7. Kapoor R.R. et al. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia // Arch. Dis. Child. — 2009. — 94. — 450-457.
8. Lapunzina P. Risk of tumorigenesis in overgrowth syndromes: a comprehensive review // Am. J. Med. Genet. — 2005. — 137. — 53-71.
9. Suchi M. et al. Molecular and immunohistochemical analyses of the focal form of congenital hyperinsulinism // Modern Pathology. — 2006. — 19. — 122-129.
10. Aynsley-Green A. et al. Practical management of hyperinsulinism in infancy // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. — 2000. — 82. — 98-107.
11. Boles R.G. et al. Retrospective biochemical screening offatty acid oxidation disorders in postmortem livers of 418 cases of sudden death in the first year of life // J. Pediatr. — 1998. — 132(6). — 924-933.
12. Roe C., Ding J. Mitochondrial fatty acid oxidation disorders // Scriver C., Beaudet A., Sly W. et al. eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. — 8th ed. — New York: McGraw-Hill, 2001. — 2297-2326.
13. Tan T.Y., Amor D.J. Tumour surveillance in Beckwith — Wiedemann syndrome and hemihyperplasia: a critical review of the evidence and suggested guidelines for local practice // J. Paed. Child. Health. — 2006. — 42. — 486-490.
14. James C. et al. The genetic basis of congenital hyperinsu-linism // J. Med. Genet. — 2009. — 46. — 289-299.
15. Vanltallie T.B., Nufert T.H. Ketones: metabolism’s ugly duckling // Nutr. Rev. — 2003. — 61(10). — 327-341.
16. Weksberg R., Shuman C., Beckwith J.B. Beckwith — Wiedemann syndrome // Eur. J. of Human Genetics. — 2009. — 1-9.

Similar articles

Authors: Гаврилова А.Е., Смирнов В.В. РГМУ, г. Москва, Россия
"Emergency medicine" 4(35) 2011
Date: 2011.07.15
Categories: Family medicine/Therapy, Medicine of emergency
Authors: Е.Н. Сибилева, Северный государственный медицинский университет, г. Архангельск, Россия
"Emergency medicine" 5(18) 2008
Date: 2009.02.25
Categories: Medicine of emergency, Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual
Etiology, Pathogenesis and Intensive Care of Metabolic Acidosis
Authors: Черний В.И.(1), Шлапак И.П.(2), Георгиянц М.А.(3), Тюменцева С.Г.(1), Куглер С.Е.(1), Прокопенко Б.Б.(1)
(1) — Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького МЗ Украины, г. Лиман, Украина
(2) — Киевская медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев, Украина
(3) — Харьковская медицинская академия последипломного образования, г. Харьков, Украина

"Emergency medicine" 7 (78) 2016
Date: 2016.12.21
Categories: Medicine of emergency
Sections: Specialist manual
Authors: Сибилева Е.Н., Северный государственный медицинский университет, г. Архангельск, Россия
International neurological journal 6 (28) 2009
Date: 2010.07.15
Categories: Neurology

Back to issue