Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 8 (32) 2010

Back to issue

Клинико-патогенетические аспекты формирования церебральных нарушений при сахарном диабете 1-го типа у детей и подростков

Authors: Пузикова О.З., Федеральное государственное учреждение «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», Россия

Categories: Endocrinology

print version

Введение

За последние годы в связи с оптимизацией методов лечения сахарного диабета (СД) 1-го типа, внедрением федеральных целевых программ ожидается снижение уровня инвалидизации от поздних осложнений этого заболевания и увеличение ожидаемой продолжительности жизни данного контингента пациентов. Приоритетными становятся вопросы, связанные с улучшением качества жизни больных с СД, вовлечением их в полноценную активную трудовую деятельность, поэтому на первый план выходят проблемы оптимального состояния церебральных функций. Однако многочисленные клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о разнообразных нарушениях состояния центральной нервной системы (ЦНС) при этом заболевании, которые расцениваются как проявления диабетической энцефалопатии (ДЭ) [1]. Церебральные нарушения у больных диабетом не только затрудняют социальную адаптацию больных, но и неблагоприятно влияют на течение и исход самого заболевания [2].

Чрезвычайно важное значение проблема формирования ДЭ приобретает у детей и подростков, больных СД, когда еще продолжается развитие головного мозга и становление его функций. Однако большая часть публикаций на эту тему посвящена изучению клинических проявлений ДЭ при длительном и некомпенсированном течении СД [3], тогда как комплексные исследования состояния ЦНС, раскрывающие патогенетические механизмы формирования ДЭ у детей и подростков с оптимальным и субоптимальным метаболическим контролем заболевания, до настоящего времени отсутствовали.

Согласно современным представлениям, развитие ДЭ обусловлено хроническими метаболическими и сосудистыми нарушениями, присущими СД [4]. При диабете в детском и подростковом возрасте изменения в ЦНС связывают как с повышенным уровнем гликогемоглобина (HbA1c), длительностью заболевания и наличием микроциркуляторных осложнений, так и с возможным влиянием врожденных и перинатальных факторов.

В аспекте решения данной проблемы перспективным направлением является изучение патогенеза ДЭ с позиций определения роли нейроспецифических белков, нейротрофических, эндотелийзависимых факторов, а также особенностей взаимодействия между ними в развитии клинических, нейропсихологических и нейрофизиологических изменений у детей и подростков при СД.

Цель исследования — определить патогенетические закономерности формирования диабетической энцефалопатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа и оптимизировать подходы к ее диагностике и коррекции.

Материалы и методы исследования

Проведено обследование 174 пациентов, страдающих СД 1-го типа, из них 74 ребенка (42,5 %) и 100 подростков (57,5 %), лица женского пола составили 49,4 % обследованных, мужского пола — 50,6 %. Длительность заболевания — от 3 месяцев до 11 лет, при этом у 41,4 % больных она была менее 3 лет; у 33,9 % — от 3 до 6 лет; у 24,7 % — более 6 лет. Все пациенты находились в состоянии оптимального (HbA1c < 7,5 %) или субоптимального (HbA1c < 9,0 %) гликемического контроля СД на момент проведения исследования (согласно ISPAD Consensus Guidelines, 2000).

Критериями исключения пациентов были: наличие декомпенсации углеводного обмена на момент проведения исследования; наличие тяжелых органических неврологических, психических или соматических заболеваний; отсутствие возможности проведения регулярного самоконтроля уровня гликемии; наличие некомпенсированного гипотиреоза; происхождение из асоциальной среды.

Клинические исследования включали оценку жалоб, данных анамнеза (в том числе по анализу амбулаторных карт развития детей), неврологическое обследование с выделением ведущих синдромов нарушений ЦНС, исследование состояния сосудов глазного дна методом офтальмоскопии при расширенном зрачке.

Оценка степени компенсации углеводного обмена осуществлялась на основании исследования уровня гликозилированного гемоглобина и гликемического профиля, для характеристики нестабильности показателей гликемии использовался индекс MAGE, отражающий амплитуду наибольших колебаний уровня глюкозы за сутки с выведенным средним арифметическим за семь дней (по данным дневника самоконтроля).

Нейропсихологические методы включали исследование слухоречевой памяти при помощи пробы на запоминание «10 слов» (Е.И. Рогов, 1999), функции внимания с помощью методики Тулуз — Пьерона, являющейся одним из вариантов «корректурной пробы» (Л.А. Ясюкова, 2002), изучение нарушений сна по данным анкеты шкалы оценки качества сна (D.J. Buysse et al., 1989; Л.Ф. Бурлачук, 2007). У подростков проводилось исследование эмоциональной сферы: тревожность оценивалась по методике Ч.Д. Спилбергера в адаптации Ю.Л. Ханина (А.Ф. Ануфриев, С.Н. Костромина, 1997), наличие депрессивных расстройств определялось по шкале депрессии НИИ им. Бехтерева (Т.А. Барабанщикова, А.Н. Рыжкова, 2007).

Инструментальные исследования включали изучение мозгового кровотока методом транскраниальной допплерографии у 88 пациентов по стандартной методике при помощи ультразвукового допплерографического прибора Multi-Dop T2 DWL — 2.55 MDT фирмы Elektronische Systeme GmbH с набором датчиков, генерирующих ультразвуковые волны частотой 2; 4 и 8 Гц, исследование коротколатентных слуховых вызванных потенциалов у 88 пациентов на аппарате «Нейромиан ИМ02» (г. Таганрог, Россия,), а также полисомнографическое обследование 32 пациентов на компьютерных полисомнографах Sagura-2000 и Leonardo производства фирмы SCHLAFLABOR GmbH (Германия).

Содержание белка S-100В в сыворотке крови пациентов определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы CanAg S100 EIA (Швеция), нейроспецифической энолазы (НСЕ) — наборами фирмы CanAg Diagnostics (Швеция), мозгового нейротрофического фактора (МНТФ) — наборами ChemiKineTM Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) Sandwich ELISA Kit (США/Канада), орексина А — наборами фирмы BACHEM GROUP (USA), сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) — наборами BIOSORCE (Бельгия), стабильных метаболитов оксида азота — нитритов и нитратов (NOх) — наборами ParameterTM фирмы R&D Systems (США), уровня эндотелина-1 в сыворотке крови пациентов — наборами Endotelin (1–21) фирмы BIOMEDICA (Австрия).

Cтатистическая обработка осуществлялась с использованием Еxcel-2003 и пакета прикладных программ STATISTICA — версия 6.0 (Stat-Soft, 2001). Проведенная оценка исходных данных по виду распределения не позволила использовать параметрические методы исследования, так как не все сравниваемые группы имели нормальное распределение данных. Для сравнения независимых выборок непараметрических данных использовался критерий Манна — Уитни (показатель U). Для сравнения относительных показателей применяли точный двусторонний критерий Фишера. При исследовании корреляционной зависимости использовался коэффициент Спирмена (R). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

При проведении неврологического обследования детей и подростков, страдающих сахарным диабетом 1-го типа, у 91 пациента (52,3 %) были выявлены различные клинические синдромы церебральных нарушений (ЦН). Самым частым из них был астенический симптомокомплекс, отмечавшийся у 56,0 % больных с ЦН, развитие которого связано с истощением функциональных возможностей нервной системы вследствие аутоинтоксикации, нарушений кровоснабжения мозга и обмена в мозговой ткани. Вегетативные расстройства, которые отмечались у 52,7 % пациентов с клиническими синдромами ЦН, проявлялись чаще всего в нескольких анатомо-физиологических системах, сопровождаясь активными жалобами соматического характера. Другим весьма распространенным неврологическим нарушением является цефалгический синдром, выявлявшийся у 38,5 % обследованных больных, формирование которого обусловлено дезинтеграцией неспецифических систем мозга под воздействием провоцирующих факторов: стрессов, дисгормональных нарушений, а также колебаний уровня гликемии. В основе развития неврозоподобных состояний, встречавшихся у 27,5 % обследованных пациентов с ЦН, лежит дисфункция функциональных систем мозга, регулирующих психомоторную и вегетативную деятельность организма, — гипоталамической области, ретикулярной формации, лимбической системы на фоне врожденной, в том числе наследственной их неполноценности. Синдром клинически выраженных когнитивных нарушений, который диагностировался при наличии жалоб пациентов и/или их родителей на плохую сообразительность, забывчивость, неустойчивое внимание, отмечался у 24,2 % детей с ЦН. Диссомнические расстройства, которые фиксировались при наличии жалоб на трудности засыпания, поверхностный сон, иногда чувство разбитости после сна, сонливость в дневное время, выявлялись у 19,8 % пациентов с ЦН. Существование клинически выраженных нейроэндокринных нарушений, выявленных у 16,5 % пациентов с СД, также объясняется декомпенсацией нейротрансмиттерных дефектов гипоталамической регуляции под влиянием метаболических и микроциркуляторных расстройств, присущих СД. Эмоциональные нарушения, проявляющиеся беспокойством, психической неуравновешенностью, вспыльчивостью, раздражительностью, плаксивостью, пониженным настроением, а у детей младшего возраста — гиперактивностью, двигательной расторможенностью, выявлялись у 14,3 % пациентов с ЦН.

Максимального (не ниже 9–10 баллов) объема непосредственного воспроизведения (НВ) теста достигли 77,0 % обследованных пациентов, из них у 76,1 % больных объем отсроченного воспроизведения (ОВ) при интерференции счетом не был снижен, а у 23,9 % детей регистрировалось снижение ОВ при интерференции счетом, характерное для дисфункции гипоталамо-гипофизарной области мозга.

У 37,3 % пациентов с нормальным объемом НВ и ОВ и у 62,5 % с нормальным объемом НВ и сниженным объемом ОВ отмечалось введение более одного повторяющегося слова при воспроизведении теста, свидетельствовавшее о функциональной недостаточности височно-базальных отделов мозга. Среди этих больных в 24,1 % случаев также регистрировалось введение одного дополнительного слова при воспроизведении пробы. У 37,5 % пациентов с нормальным объемом НВ и со сниженным ОВ введения повторов зафиксировано не было, что является характерным для дисфункции медиальной области височных долей мозга.

Нормальный объем НВ и ОВ при отсутствии введения повторов или добавочных слов трактовался как отсутствие мнестических дисфункций (64 человека — 36,8 %). Пациенты с нормальным объемом НВ, но со снижением ОВ и/или с наличием повторов, а также наличием единичных дополнительных слов при воспроизведении теста составили группу с легкими мнестическими дисфункциями (70 человек — 40,2 %).

У 40 пациентов с СД (23,0 %) выявлено снижение объема непосредственного воспроизведения на уровне нижних пределов возрастных норм или даже менее 7–8 баллов, из них в 65,0 % случаев отмечалось снижение объема воспроизведения при интерференции счетом, а в 82,5 % случаев — введение более одного дополнительного слова при воспроизведении теста. Данный вид нарушений расценивался как выраженные мнестические дисфункции (МД). Нарушение механизма избирательности воспроизведения с введением побочных ассоциаций обусловлено изменением функционального состояния медиальных отделов лобных долей мозга.

В группе без клинических церебральных изменений пациенты с отсутствием мнестических дисфункций встречались в 2,3 раза чаще, чем среди больных с установленными диагнозами нарушений ЦНС (55,4 и 19,8 % соответственно, p = 0,0001). Мнестические дисфункции легкой степени среди больных без клинических церебральных проявлений отмечались почти с такой же частотой, как и в группе пациентов с их наличием (37 человек — 44,6 % и 33 человека — 36,3 %, р > 0,05). Выраженные МД определялись только в группе пациентов с установленными диагнозами нарушений ЦНС (43,9 %, p = 0,0001). Практически все пациенты с клиническими проявлениями нарушений памяти вошли в состав этой группы.

В результате проведенного исследования функции внимания было установлено, что у больных СД патологические и низкие значения точности внимания определялись в 44,3 % случаев, при этом у больных с клинико-неврологическими синдромами нарушений ЦНС они отмечались в 2 раза чаще, чем у пациентов без таковых (p = 0,0001). Наблюдалось повышение частоты патологических и низких значений точности внимания в 2,4 раза в группе пациентов без клинических ЦН с наличием МД по сравнению с пациентами без МД (р = 0,026). В то же время у 17,4 % пациентов без ЦН и МД определялись сниженные показатели точности внимания.

Таким образом, по данным клинико-неврологиче-ского и нейропсихологического обследования, у 78,2 % детей и подростков с СД выявлялись церебральные нарушения, характерные для поражения структур, относящихся к лимбико-ретикулярному комплексу (ЛРК), из них у 66,9 % пациентов они проявлялись в виде клинических синдромов, а у 33,1 % — в виде когнитивных дисфункций. Полученные данные позволили разделить обследуемых пациентов на 3 группы.

Первую группу составили 38 больных (21,8 %), не имевших клинико-неврологических нарушений, а также признаков мнестических дисфункций и нарушений показателей внимания.

Вторую группу составили 45 больных (25,9 %) с наличием мнестических дисфункций и нарушений внимания по данным тестирования.
Третью группу составил 91 пациент (52,3 %) с наличием клинических неврологических синдромов и выраженными мнестическими дисфункциями.

Последующий анализ психологических, нейрофизиологических и биохимических изменений проводился с учетом этих трех выделенных групп.
Нарушения сна по типу инсомний (расстройства инициации и поддержания сна) или парасомний (различных феноменов, возникающих в процессе сна) по результатам шкалы оценки качества сна диагностировались при сумме баллов более 12. Диссомнии выявлялись у 27 % детей и подростков с СД, при этом в 1-й группе их зафиксировано не было, во 2-й группе они определялись у 24,4 % больных (р1–2 = 0,0007), а в 3-й — у 39,6 % пациентов (р1–3 = 0,00001). Таким образом, частота нарушений сна по данным анкетирования превысила частоту диссомний, выявленную по результатам активных жалоб пациентов и/или их родственников, у больных с субклиническими церебральными дисфункциями в 2,5 раза, а с клиническими — в 4 раза.

Признаки легкой и маскированной депрессии, согласно результатам обследования по шкале депрессии НИИ им. Бехтерева, встречались у 33,3 % пациентов 2-й группы и у 45,8 % детей 3-й группы, в то время как среди пациентов 1-й группы подобных особенностей психо­эмоциональной сферы обнаружено не было (р2–1 = 0,0018 и р3–1 = 0,0001). Поскольку патогенетические механизмы депрессии связаны с дисбалансом функциональной активации полушарий головного мозга, функциональным дефицитом серотонинергической системы и нарушением регуляции норадренергической системы, то полученные данные свидетельствуют о нарастании дисфункции данных структур при формировании поражения мозга у больных сахарным диабетом.

По данным теста Спилбергера — Ханина, показатели высокой личностной тревожности определялись у 44,4 % подростков с субклиническими и у 50,0 % подростков с клиническими проявлениями ЦН, тогда как у больных 1-й группы — только у 20,0 % (р2–1 = 0,0799 и р3–1 = 0,0223). Достаточно высокий уровень личностной тревожности у большинства пациентов с СД свидетельствует об их конституциональной восприимчивости к стрессу и склонности переживать негативные эмоции в связи с различными трудностями гораздо острее, чем у детей с низким уровнем тревоги. Это может приводить к более лабильному течению СД и, следовательно, более выраженному поражению систем неспецифической регуляции мозга, в частности, структур мозга, входящих в лимбическую систему, являющуюся анатомическим субстратом эмоций. Кроме того, длительное перенапряжение нервной деятельности с постоянным раздражением структур ЛРК как в результате психоэмоционального стресса, вызванного фактом наличия неизлечимой болезни, так и вследствие постоянного воздействия метаболического стресса, приводит к усилению активности гиппокампа при ослаблении контроля со стороны передних областей коры головного мозга. Увеличение количества пациентов с высокой личностной тревогой во 2-й и 3-й группах по сравнению с пациентами 1-й группы свидетельствует о нарастании дисфункции вышеназванных структур мозга при формировании церебральных нарушений у больных диабетом.

У 16,5 % пациентов 3-й группы были зафиксированы поведенческие девиации, укладывающиеся в понятие синдрома лимбической системы. Для последнего характерными являются психопатоподобное поведение с чертами истероидности и ипохондричности, неадекватное поведение с элементами демонстративности, лживости, иногда расторможенность инстинктивных форм поведения: булимия, гиперсексуальность, агрессивность. Подтверждением повышенного риска психопатизации среди подростков с СД является выявленное в нашем исследовании стремление у 13,2 % пациентов испытать особое измененное состояние сознания при гипогликемиях, которое свидетельствует о тенденции к аддиктивному поведению у данной категории больных.

Выявленное нами повышение частоты церебральных нарушений у детей на начальных (до 3 лет) стадиях болезни по сравнению с болеющими 3–6 лет (р = 0,052), очевидно, связано с реакцией нейрональных структур в дебюте СД на метаболический аффект, вызванный манифестацией заболевания (прежде всего в определенных зонах ЛРК), а также последующим снижением интенсивности этой реакции вследствие адаптации к стрессу и проведения терапевтической коррекции.

Отмеченное возрастание частоты клинически выраженных церебральных дисфункций у пациентов с длительным (более 6 лет) стажем болезни (р = 0,0047) подтверждало существующую точку зрения о том, что неврологические нарушения у части больных при СД неуклонно прогрессируют, несмотря на полноценность гипогликемизирующей терапии СД. Очевидно, тканевые метаболические нарушения сохраняются постоянно независимо от уровня гликемии и, по-видимому, в определенной степени генетически детерминированы. Кроме того, при длительном течении болезни происходит развитие микроциркуляторных осложнений СД, в том числе в ЦНС, а также нарушение гемодинамики в магистральных сосудах мозга вследствие развития микроангиопатии vasa vasorum. Показанное в нашем исследовании увеличение частоты случаев с изменениями сосудов на глазном дне в 1,8 раза среди детей с клиническими церебральными проявлениями, а также в 1,4 раза среди детей с субклиническими ЦН по сравнению с пациентами без таковых (р2–1 = 0,0322 и р3–1 = 0,3583) подтвердило связь ретинальной микроангиопатии с формированием диабетической энцефалопатии.

Проведение анализа силы влияния основных характеристик углеводного обмена на формирование церебральных нарушений не выявило существенных различий в частоте клинических и нейропсихологических дисфункций при оптимальном (HbA1c до 7,5 %) и субоптимальном (HbA1c от 7,5 до 9,0 %) контроле заболевания. В то же время показатели максимальной амплитуды колебаний гликемии, будучи минимальными у пациентов 1-й группы [медиана 7,1 (5,7; 9,5) ммоль/л], возрастали у больных 2-й [8,5 (6,3; 10,4) ммоль/л] и особенно 3-й группы [10,9 (7,5; 12,2) ммоль/л] (р2–1 = 0,5612, р3–1 = 0,0324, р3–2 = 0,0681). По мнению многих диабетологов, HbA1c, отражая средние значения гликемии, существенным образом не соотносится с гликемической нестабильностью (R. Derr, E. Garrett, 2003), тогда как последняя может иметь для формирования микроциркуляторных осложнений гораздо более патогенное значение, чем сама по себе хроническая гипергликемия. Выявленная тенденция к повышению максимальной амплитуды колебаний гликемии у пациентов с субклинической и, особенно, с клинической формой поражения ЦНС по сравнению с пациентами без таковых свидетельствует о взаимосвязи церебральных нарушений с лабильным течением заболевания, которая может носить обоюдный характер. С одной стороны, нестабильность уровня гликемии может обладать более выраженным повреждающим действием на структуры лимбико-ретикулярного комплекса, чем хроническая, но стабильная гипергликемия. С другой стороны, при нарушении регуляторных процессов на уровне структур ЛРК течение СД у детей приобретает ряд клинических особенностей, характеризующихся повышенной избыточной контррегуляторной гипергликемией, значительными колебаниями уровня постстрессорной гликемии, приводящими в итоге к увеличению амплитуды среднесуточной гликемии и, значит, к более лабильному течению сахарного диабета. Кроме того, особенности эмоциональной сферы пациентов с СД в виде усиления тревожно-депрессивных тенденций могут оказывать влияние на долгосрочный метаболический контроль заболевания, воздействуя негативным образом на личностные характеристики ребенка, его обучаемость в школе сахарного диабета, соблюдение режима и комплайентность.

При длительности СД более 6 лет признаки клинически выраженных церебральных нарушений выявлялись у всех пациентов, заболевших до 7-летнего возраста, в то время как среди детей с той же длительностью болезни, но манифестировавших в более старшем возрасте, они отмечались в 67,7 % случаев (р = 0,0403). Средний возраст при выявлении СД у больных 3-й группы был достоверно ниже, чем у пациентов 1-й группы [8,5 (6,9; 10,2) года и 9,3 (7,9; 12,4) года соответственно, р = 0,035].

Анализ анамнестических данных обследуемых пациентов выявил повышение частоты неблагоприятных факторов анте- и перинатального периода у больных с церебральными дисфункциями. Так, во 2-й группе такие указания имелись у 31,1 % больных (р2–1 = 0,0681), а в 3-й группе — у 65,9 % детей (р3–1 = 0,0001), в то время как у пациентов 1-й группы указания на подобные особенности перинатального периода отсутствовали. Считается, что перенесенная перинатальная гипоксия, даже при отсутствии клинических проявлений со стороны ЦНС в неонатальном возрасте, может в последующем периоде онтогенеза под воздействием экзогенных или эндогенных стрессоров стать причиной срыва адаптации, задержки биологического созревания ЦНС, формирования высших функций головного мозга, а также развития пограничной нервно-психической патологии, что и происходит у таких детей при заболевании сахарным диабетом.

В настоящее время достигнуто понимание того, что формирование многих патологических процессов обусловлено или взаимосвязано с нарушениями нормальной физиологии сна. Изменения структуры сна у 66,7 % пациентов с СД, по данным полисомнографического исследования (ПСИ), характеризовались наличием феноменов атипичного распределения представленности глубокого сна с равномерным распределением или даже постепенным увеличением его представленности в течение ночи. У лиц без нарушений углеводного обмена наибольшая представленность глубокого (3-я и 4-я стадии медленноволновой фазы) сна наблюдается в первом цикле сна с постепенным убыванием его представленности в цикле сна к утру, что является характерным для нормального сна. Вероятно, эти проявления обусловлены нарушением функции нейронов орексиновой системы регуляции сна, имеющих также отношение к контролю метаболизма глюкозы.

Полисомнографическое исследование выявило также повышение частоты сегментации у пациентов с диабетом по сравнению со здоровыми лицами как медленноволновой (75,0 и 33,3 % соответственно, р = 0,0027), так и парадоксальной фазы сна (78,1 и 25,0 % соответственно, р = 0,0001), которая проявлялась многочисленными переключениями из одной стадии в другие и возвращением в исходную стадию сна. Это свидетельствовало о нестабильности в работе центральных механизмов поддержания стадий сна, что считается одним из ранних признаков цереброваскулярных нарушений.

Другой особенностью медленного сна пациентов с диабетом было увеличение времени микроактиваций и движений во время сна по сравнению со здоровыми лицами [29,5 (25,5; 35,5) мин и 14,5 (10,5; 22,5) мин, р = 0,0327]. У пациентов с диабетом также на 62,2 % была выше общая продолжительность времени бодрствования периода ночного сна [50,0 (38,0; 62,0) мин и 24,0 (20,0; 38,0) мин, р = 0,0051]. Увеличение числа микроактиваций, движений и общей продолжительности времени бодрствования внутри сна свидетельствует об уменьшении глубины сна. Подобные феномены регистрируются при тревожных расстройствах с той разницей, что при данных состояниях обычно имеет место сокращение периода дельта-сна. При этом основным патогенетическим фактором является дисбаланс ингибирующих и активирующих неспецифических систем мозга (избыточная активность системы пробуждения, недостаточность синхронизирующих механизмов), что сочетается с надсегментарной вегетативной активацией и гипофункцией парасимпатической иннервации в кардиоваскулярной системе.

Характерной особенностью сна пациентов с диабетом по данным ПСИ являлась частая регистрация случаев нарушений дыхания, большая часть из которых соответствовала синдрому апноэ/гипопноэ сна легкой степени тяжести. Так, количество апноэ/гипопноэ у больных СД по сравнению со здоровыми детьми было повышено в 4 раза [1467 (258; 2147) и 265 (145, 335) соответственно, р = 0,0114], средняя продолжительность апноэ/гипопноэ — в 2,5 раза [18,0 (12,0; 27,0) с и 9,5 (7,0; 14,0) с, р = 0,0355], а индекс апноэ/гипопноэ — в 3 раза [8,0 (1,0; 21,0) эпиз/час и 3,0 (2,5; 6,0) эпиз/час, р = 0,0418]. Установлено, что у большинства пациентов с диабетом дыхание часто сопровождается посапыванием и похрапыванием, вероятность регистрации которого увеличивается при развитии глубокого сна. Действительно, количество эпизодов храпа и средняя продолжительность храпа были в несколько раз выше, чем у здоровых лиц [784 (592; 1476) и 122 (43,5; 196,5) соответственно, р = 0,0017] и [91 (69; 162) мин и 27,0 (12,5; 45,0) мин соответственно, р = 0,0027], особенно при развитии глубокого сна как следствие избыточного ослабления центральных активирующих влияний на соответствующие группы мышц. Снижение амплитуды дыхательных движений — гипопноэ — в итоге уменьшает поступление кислорода в артериальную кровь и приводит к десатурациям, индекс которых у пациентов с СД был в несколько раз выше, чем у лиц без нарушений углеводного обмена [2,0 (1,0; 4,4) эпиз./час и 0,4 (0,1; 1,6) эпиз/час соответственно, р = 0,0194], особенно в фазу медленного сна [1,20 (0,70; 5,90) эпиз/час и 0,6 (0,25; 1,95) эпиз/час соответственно, р = 0,0072]. В итоге минимальный уровень кислородного насыщения у пациентов с СД был достоверно ниже, чем у здоровых лиц [89,0 (82,0; 87,0) % и 93,0 (91,0; 94,0) % соответственно, р = 0,0026]. Вероятной причиной нарушения дыхания во сне являются нарушения центральной регуляции акта дыхания, считающиеся одним из ранних признаков цереброваскулярных нарушений. Гипоксия, возникающая вследствие обструктивного апноэ и гипопноэ, приводит к тахикардии и вазоконстрикции церебральных сосудов, включая область гипоталамуса, усугубляя патогенное влияние дисметаболических и дисциркуляторных влияний сахарного диабета на мозг.

Выявленные особенности структуры и событий сна были представлены в наибольшей степени у лиц с наличием клинических проявлений церебральных нарушений. Так, среди больных, отнесенных к 3-й группе, достоверно чаще по сравнению с 1-й и 2-й группами отмечалось удлинение 2-го и 3-го циклов сна (р = 0,0063, р = 0,0335 соответственно), атипичная представленность 2-й стадии сна (р = 0,0237, р = 0,0472 соответственно), увеличенная сегментация фазы быстрого сна (р = 0,0063, р = 0,0335 соответственно), а также по сравнению с пациентами 1-й группы достоверно чаще отмечались атипичная представленность глубокого сна (р = 0,0237), фазы быстрого сна (р = 0,0063) и увеличенная сегментация фазы медленного сна (р = 0,0237). Кроме того, определялось статистически значимое по сравнению c 1-й и 2-й группами увеличение продолжительности бодрствования внутри сна (р = 0,0121, р = 0,0442 соответственно), движений во сне (р = 0,0381, р = 0,0438 соответственно), количества эпизодов храпа (р = 0,0095, р = 0,0002 соответственно), количества апноэ/гипопноэ (р = 0,0116, р = 0,0228 соответственно) и индекса десатурации (р = 0,0054, р = 0,0252 соответственно).

Однако у пациентов с субклиническими церебральными нарушениями (2-я группа) также определялось статистически значимое по сравнению c 1-й группой увеличение количества эпизодов храпа (р = 0,0341), количества апноэ/гипопноэ (р = 0,0397) и индекса десатурации (р = 0,0443).

Таким образом, СД влияет на структуру сна через ряд сложных механизмов, затрагивая деятельность различных нейрофизиологических и нейрохимических процессов, связанных с функциональным назначением отдельных стадий сна, а возрастание структурных нарушений и гипоксических событий в период ночного сна у пациентов по мере увеличения выраженности церебральных нарушений подтверждает наличие патогенетической взаимосвязи между дисфункцией систем ЦНС, регулирующих «сон — бодрствование», и формированием диабетической энцефалопатии.

Исследование особенностей мозговой гемодинамики и паттерна коротколатентных слуховых вызванных потенциалов мозга (КСВП) было проведено у 88 детей и подростков с сахарным диабетом, из них 27 пациентов были с отсутствием клинико-неврологических проявлений и мнестических дисфункций (1-я группа), 33 человека — с наличием легких МД и/или нарушений внимания при отсутствии клинических ЦН (2-я группа) и 28 человек — с клиническими синдромами проявлений ЦН (3-я группа).

При проведении допплерографического исследования церебрального кровотока было установлено, что в общей группе пациентов с СД показатели средней скорости кровотока были снижены по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена в средней мозговой артерии (СМА) [72,0 (68,0; 81,5) см/с и 76,0 (70,3; 89,9) см/с, р = 0,0815] и задней мозговой артерии (ЗМА) [41,5 (39,3; 44,0) см/с и 50,0 (45,0; 54,8) см/с, р = 0,0454]. Индексы резистентности в общей группе больных СД по сравнению с контролем были значимо повышены в СМА [0,58 (0,54; 0,61 и 0,52 (0,48; 0,55), р = 0,0221] и ЗМА [0,56 (0,54; 0,59) и 0,54 (0,52; 0,57), р = 0,0736], тогда как в передней мозговой (ПМА) и базилярной артерии (БА) они достоверно не отличались от контрольных значений. Таким образом, мозговая гемодинамика у пациентов с СД характеризовалась различной степенью снижения кровенаполнения и повышением индекса резистентности артериального русла.

С учетом наличия изменений венозного оттока было выявлено преимущественно 3 типа ангиодистонических изменений:

— 1-й тип изменений церебрального кровотока по данным транскраниальной допплерографии, отмечавшийся у 22,7 % пациентов, характеризовался начальными проявлениями венозной дисгемии, определявшейся ретроградным кровотоком по глазничным венам, иногда несколько ускоренным (до 6–8 см/с), усилением оттока по внутренним яремным и позвоночным венам, то есть экстракраниальным компенсированным типом церебральной венозной дисгемии;

— 2-й тип изменений церебрального кровотока, выявлявшийся у 32,9 % больных, расценивался как церебральная венозная дисгемия по интракраниальному типу 2-й степени, определявшаяся гиперкинетическим кровотоком в базальных венах, прямом синусе, в ряде случаев сочетающаяся с ретроградным кровотоком по глазничным венам;

— 3-й тип изменений церебрального кровотока (ТДГ-3), отмечавшийся у 32,9 % пациентов с СД, был представлен гипертонически-гипокинетическим вариантом кровотока в артериях основания головного мозга, характеризовавшимся снижением конечной диастолической и средней линейной скорости кровотока при повышении индекса резистентности в сочетании с признаками церебральной венозной дисгемии 1–2-й степени (ускоренный кровоток по прямому синусу, ретроградный кровоток по верхнеглазничным венам).

Было установлено, что варианты 3-го типа церебрального кровотока встречались только среди больных 2-й (р1–2 = 0,0029) и 3-й группы (р1–3 = 0,00001), отмеча-лись среди последних в 2,6 раза чаще, чем во второй группе (р2–3 = 0,0368). У пациентов 1-й группы нормальные варианты церебрального кровотока встречались в 2 раза чаще, чем у пациентов 2-й группы (р = 0,0361), и в 9 раз чаще, чем у пациентов 3-й группы (р = 0,00001). При этом у последних норма ТДГ определялась в 4,7 раза реже, чем у больных СД с субклиническими церебральными изменениями (р = 0,0095).

В нашем исследовании выявлены существенные различия в частоте распределения различных вариантов допплерографических изменений церебрального кровотока в зависимости от степени нарушений микроциркуляции на глазном дне: наиболее неблагоприятные варианты церебрального кровотока определялись чаще у лиц с наличием микроциркуляторных нарушений на глазном дне (58,3 и 17,5 % соответственно, р = 0,0002).

При анализе допплерометрических характеристик церебрального кровотока с учетом наличия мозговых дисфункций выявлено статистически значимое снижение средней скорости кровотока у пациентов 3-й группы в ПМА и ЗМА по сравнению с 1-й группой (р = 0,0382 и р = 0,0445 соответственно), а также достоверное повышение индекса резистентности по сравнению с 1-й группой передней мозговой (р = 0,0232) и основной артерии (р = 0,0326).

Установлено статистически значимое снижение средней скорости кровотока у пациентов 2-й группы по сравнению с 1-й группой в ПМА (р = 0,0453) и БА (р = 0,0431). Тенденции к снижению скорости кровотока и повышению индекса резистентности у пациентов 1-й группы по сравнению со здоровыми лицами были наиболее выражены в ПМА и ЗМА, не достигая, однако, статистически значимых различий (р > 0,05).

Таким образом, выявленные в нашем исследовании наиболее значимые изменения церебральной гемодинамики у больных диабетом были представлены в ПМА и ЗМА. Сосудистый бассейн ПМА обеспечивает кровоснабжение медиальных отделов лобных и части теменных долей мозга, передних и средних отделов мозолистого тела, передних отделов подкорковых образований и гипоталамуса. Глубокие ветви ЗМА питают крышу среднего мозга, гиппокамп, таламус, большую часть гипоталамуса. Поэтому при стенозе в бассейне ПМА и ЗМА формируется комплекс нейропсихологических симптомов, включающий в себя патологические феномены, происхождение которых обусловлено дефицитом кровоснабжения мозговых зон, объединенных данными сосудистыми бассейнами. Центральное место в клинической нейропсихологической картине такой недостаточности занимают нарушения памяти, которые по своей структуре соответствуют описанным выше мнестическим расстройствам, связанным с поражением диэнцефально-гипоталамической области.

При изучении паттерна коротколатентных слуховых вызванных потенциалов мозга было установлено, что у пациентов с СД определялось удлинение времени латентных периодов пиков КСВП по сравнению с нормой, достоверное по времени ответа при контрлатеральной стимуляции для IV [5,01 (4,77; 5,12) мс и 4,79 (4,68; 5,02) мс, р = 0,0071], V [5,73 (5,51; 5,92) мс и 5,55 (5,41; 5,66) мс, р = 0,0422] и VI пика [6,83 (6,47; 7,13) мс и 6,43 (6,21; 7,01) мс, р = 0,0015].

Изучение характеристик КСВП с учетом наличия и выраженности проявлений церебральных дисфункций позволило выявить достоверное по сравнению с пациентами без ЦН удлинение латентного периода ответа V пика у пациентов 3-й группы (р = 0,0341) и длительностей интервалов III–V (р = 0,0482) и I–V (р = 0,0311), а также снижение соотношений амплитуд V/I (р = 0,0318). В группе больных с субклиническими ЦН отмечалось статистически значимое по сравнению с пациентами без ЦН удлинение латентного периода ответа V пика (р = 0,0455) и снижение соотношений амплитуд V/I (р = 0,0478). Показатели КСВП у пациентов 1-й группы достоверно не отличались от контрольных значений за исключением длительности латентного периода ответа IV и VI пика (р = 0,0423 и р = 0,0432). Таким образом, установлено замедление проведения слухового импульса у больных с СД, имеющих субклинические признаки церебральных нарушений в виде мнестических дисфункций и/или нарушений функции внимания, что позволяет применять данный метод для объективизации доклинических изменений в ЦНС.

С целью изучения патогенетической роли нейропептидов в формировании поражения ЦНС при сахарном диабете 1-го типа у 88 детей и подростков с СД, прошедших клинико-неврологическое, нейропсихологическое, допплерографическое и электрофизиологическое обследования, было изучено содержание следующих мозгоспецифических пептидов в сыворотке крови: белка S-100В, нейроспецифической энолазы, мозгового нейротрофического фактора (МНТФ), орексина А. Контрольную группу составили 20 здоровых детей и подростков.

Был проведен анализ уровней изучаемых нейропептидов при различной длительности болезни с учетом наличия церебральных изменений. У пациентов 3-й группы (с клинически выраженными церебральными нарушениями) содержание S-100В в крови было достоверно выше на всех стадиях болезни (длительность СД менее 3 лет, от 3 до 6 лет и более 6 лет) как по сравнению с контролем (р = 0,0002, р = 0,0311, р = 0,0005 соответственно), так и по сравнению с группой больных без церебральных нарушений (р = 0,0252, р = 0,0429, р = 0,0106). У пациентов 2-й группы (с субклиническими церебральными дисфункциями) уровень S-100В в крови был также выше по сравнению с 1-й группой на всех этапах СД, достигая достоверности различий при длительности СД более 6 лет (р = 0,0327). Медиана концентрации белка S-100В в крови в 1-й группе была выше в 1,7 раза по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена и референтными его значениями при длительности СД до 3 лет и более 6 лет (р = 0,0351 и р = 0,0124 соответственно).

Астроциты и микроглия могут играть двоякую роль в отношении нейронов как защищая их от повреждения через активацию нейротрофических факторов, так и индуцируя их дегенерацию через образование токсичных молекул. S-100В может оказывать токсический (дозозависимый) эффект на культуру астроцитов, опосредуемый через активацию индуцибельной NO-синтазы посредством активизации транскрипции фактора NFkappaB и стресс-активированных киназ p38 и JNK, вызывая увеличение интенсивности и числа клеток, подвергающихся апоптозу. Повышение уровня S-100B в крови у больных СД можно рассматривать как результат развития реактивного глиоза и повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера, вызванных гипергликемией и церебральной гипоксией.

Определялась достоверная отрицательная корреляция уровня S-100В со средней скоростью кровотока в задней мозговой артерии (R = –0,4279, р = 0,0395). Проведение корреляционного анализа концентрации данного нейропептида в крови с основными характеристиками КСВП позволило выявить наличие достоверной прямой корреляционной зависимости между уровнем белка S-100В в крови и длительностью латентного периода ответа V и VI пика при контралатеральной стимуляции, а также длительностью интервала I–V КСВП (R = 0,3310, р = 0,0498; R = 0,4262, р = 0,0133; R = 0,4959, р = 0,0033 соответственно). Это свидетельствовало о роли процессов реактивного астроцитоза в формировании нейрофизиологических нарушений в срединных структурах мозга.

Таким образом, повышение уровня белка S-100В связано преимущественно с дисциркуляторными нарушениями в зоне структур ЛРК, что с высокой степенью вероятности подтверждает преимущественную активацию реактивного глиоза при сахарном диабете именно в этой области мозга.

Выявленная достоверная отрицательная корреляция уровня S-100В в сыворотке крови с показателями средних уровней сатурации в фазах медленного и быстрого сна, а также с минимальным уровнем сатурации (R = –0,6767, р = 0,0398, R = –0,6377, р = 0,0430, R = –0,8986, р = 0,0143) указывала на взаимосвязь между нарастанием гипоксии в период сна и увеличением содержания данного нейропептида в крови. Объяснений этому факту может быть предложено несколько: во-первых, оба данных процесса являются следствием хронической тканевой гипоксии, присущей сахарному диабету, приводящей как к реактивному глиозу и повышению уровня S-100В в крови, так и к замедлению снижения уровня кислорода в крови при оксиметрии; во-вторых, повышение гипоксических событий периода сна вследствие нарушения центральной регуляции акта дыхания является одним из симптомов дисциркуляторной энцефалопатии, поэтому их выраженность и частота, так же как и уровень S-100В в крови, увеличивается по мере нарастания ее тяжести; в-третьих, возрастание экспрессии S-100В может быть не только следствием, но и причиной патогенного воздействия на структуры мозга, что, не исключено, оказывает нейротоксическое воздействие, в том числе на центры регуляции дыхания.

Повышение уровня НСЕ у пациентов 3-й группы, как и белка S-100В, было достоверно выше по сравнению с контролем на всех этапах (длительность СД менее 3 лет, от 3 до 6 лет и более 6 лет) заболевания (р = 0,0002, р = 0,0004, р = 0,0001 соответственно) и по сравнению с пациентами без церебральных нарушений при длительности СД до 3 лет (р = 0,0323). У больных 2-й группы повышение уровня НСЕ также носило достоверный характер по сравнению с контролем при всех сроках длительности диабета (р = 0,0058, р = 0,0063, р = 0,0036 соответственно) и по сравнению с пациентами с СД 1-й группы при небольшом стаже болезни (р = 0,0452). У пациентов 1-й группы уровень НСЕ был также повышен по сравнению с контролем на всех этапах СД (р = 0,0321, р = 0,0058, р = 0,0033).

Выявленные положительные корреляции уровня НСЕ в сыворотке с длительностью латенции VI пика (R = 0,6500, р = 0,0420), интервала III–V (R = 0,6142, р = 0,0468) и I–V КСВП (R = 0,6857, р = 0,0284) позволили констатировать, что изменения параметров КСВП крови у пациентов с СД, свидетельствующие о нарушениях в мезэнцефальной области, пропорциональны степени нейрональной гипоксии, оцениваемой по концентрации НСЕ.

В общей группе больных СД наблюдалось реактивное повышение экспрессии мозгового нейротрофического фактора по сравнению со здоровыми лицами, вызванное, очевидно, активизацией процессов нейротрофической защиты в условиях нарушения энергетического обеспечения вследствие хронической гипергликемии и колебания уровня глюкозы в крови. Данный процесс можно рассматривать как защитно-приспособительный, так как повышение МНТФ улучшает ГАМКергическую и глицинергическую передачу в нейронах, приводит к активизации перестройки цитоскелета и длительной потенциации, лежащей в основе формирования памяти.

В то же время у больных 3-й группы определялось снижение уровня данного нейропептида по сравнению с детьми без церебральных нарушений как при длительности СД менее 3 лет (р = 0,0323), так и болеющих от 3 до 6 лет (р = 0,0434), а также более 6 лет (р = 0,0443). У длительно болеющих пациентов с клиническими проявлениями ЦН определялось достоверное снижение уровня МНТФ по сравнению с детьми с субклиническими церебральными нарушениями (р = 0,0445). У детей 2-й группы реактивное повышение уровня МНТФ по сравнению с контролем было значимым на всех стадиях болезни (р = 0,0337, р = 0,0175 и р = 0,0036 соответственно), но при этом ниже, чем у пациентов 1-й группы на ранних стадиях СД (р = 0,0490). Наиболее значительным было реактивное усиление продукции МНТФ на всех стадиях болезни у пациентов с СД, не имеющих церебральных нарушений (р = 0,0145, р = 0,0074, р = 0,0002 соответственно).

Полученные данные, вероятно, отражают декомпенсацию процессов нейротрофического обеспечения у лиц с формирующейся энцефалопатией. Действительно, в литературе приводится множество подтверждений о неблагоприятном значении сниженной продукции МНТФ в отношении церебральных структур при различных патологических процессах. Установленная в нашем исследовании достоверная отрицательная корреляция уровня МНТФ с длительностью интервалов III–V КСВП (R =  –0,4273, р = 0,0175) позволяет предположить определенное нейрофизиологическое значение сниженной экспрессии данного фактора в проведении импульса между нижним мостом и средним мозгом.

В исследовании установлена отрицательная корреляция уровня МНТФ с латентным периодом 2-й стадии фазы медленного сна (R = –0,7500, р = 0,0321) и фазы быстрого сна (R = –0,6785, р = 0,0437), общим количеством и продолжительностью апноэ/гипопноэ в период сна (R = –0,7785, р = 0,0437, R = –0,7071, р = 0,0482), а также индексом апноэ/гипопноэ (R = –0,8857, р = 0,0188). Последний факт может объясняться несколькими причинами: во-первых, повышение гипоксических событий периода сна вследствие нарушения центральной регуляции акта дыхания является одним из симптомов дисциркуляторной энцефалопатии, прогрессирующих по мере нарастания ее тяжести, также как и снижение реактивной активации нейротрофической защиты коррелирует со степенью выраженности церебральной патологии, обусловленной СД; во-вторых, снижение экспрессии МНТФ может усиливать нейротоксичное действие доноров NO и астроцитарную активацию, в том числе на центры регуляции дыхания; в-третьих, ухудшение центральной регуляции акта дыхания при прогрессировании поражения ЦНС усугубляет гипо­ксическое повреждение глиальных структур, что может нарушать протективную роль последних в отношении нейронов, снижая уровень активации нейротрофических факторов.

Выявленная достоверная отрицательная корреляция между уровнем белка S-100В и уровнем МНТФ (R = –0,2672, р = 0,0245) может, с одной стороны, указывать на возможную патогенетическую роль сниженного уровня нейропротекции, обеспечиваемую нейротрофическим фактором, в отношении повреждений астроцитарных структур, а с другой стороны — на возможное патогенное значение гипоксического повреждения глиальных структур в отношении снижения нейротрофического обеспечения нейронов.

У пациентов с неблагоприятным анте- и перинатальным анамнезом было отмечено достоверное повышение уровня белка S-100В и нейроспецифической энолазы в крови по сравнению с детьми без перинатального неблагополучия при длительности СД до 3 лет [S-100 — 221,2 (154,2; 278,5) нг/л и 173,4 (132,5; 247,3) нг/л соответственно]; [НСЕ — 20,3 (16,7; 27,0) мкг/мл и 11,5 (10,2; 12,9) мкг/мл соответственно], а также более выраженное снижение уровня МНТФ при длительности СД ­более 6 лет [5362 (5149; 5717) пг/мл и 5707 (5543; 6180) пг/мл соответственно], что подтверждало повышенную ­уязвимость нейрональных и глиальных структур ЦНС в дебюте сахарного диабета и более выраженную декомпенсацию нейротрофического обеспечения мозга при длительном стаже болезни у данного контингента детей. Следовательно, тяжесть поражения ЦНС при данном заболевании в определенной мере обусловлена особенностями реакции структур мозга на гипоксию и метаболический стресс, делающих определенные участки ЦНС (прежде всего мезэнцефальные) наиболее уязвимыми при прочих равных условиях.

Новым и относительно малоизученным нейропептидом, принимающим значимое участие в регуляции пищевого поведения, цикла «сон — бодрствование», нейроэндокринной и автономной нервной системы, является орексин. У пациентов 3-й группы повышение орексина А в крови по сравнению с контролем носило статистически достоверный характер на всех стадиях заболевания (р = 0,0042, р = 0,0005, р = 0,0002 соответственно), а по сравнению с детьми без церебральных нарушений — при длительном течении болезни (р = 0,0403). У детей, имеющих субклинические проявления ЦН, повышение содержания орексина А по сравнению с контролем также отмечалось на всех стадиях болезни (р = 0,0052, р = 0,0031, р = 0,0022), а у пациентов без церебральных изменений повышение содержания орексина А по сравнению с контролем достигало достоверности различий при длительном течении болезни (р = 0,0051).

У пациентов с оптимальным метаболическим контролем СД часто определяется тенденция к нестабильному уровню гликемии в течение дня, поскольку у таких больных повышена вероятность легких гипогликемий и, соответственно, контррегуляторных эффектов. В то же время орексин является частью глюкосенсорной сети и играет определенную роль в поддержании стабильного уровня глюкозы, повышаясь при гипогликемии, стимулируя синтез глюкокортикостероидов и катехоламинов, что может объяснять выявленное в работе повышение его уровня у больных диабетом.

Выявленная достоверная отрицательная корреляция уровня орексина А со средней скоростью кровотока в ПМА (R = –0,4354, р = 0,0308), ЗМА (R = –0,4810, р = 0,0432) и БА (R = –0,4767, р = 0,0223) подтверждала связь ухудшения гемодинамического обеспечения определенных структур мозга с активацией орексиновой системы. Отмечено также повышение уровня орексина А у пациентов с пролонгированной длительностью интервала I–V КСВП (более 4,2 мс) по сравнению с больными, имеющими нормальную длительность данного интервала [889 (693; 1869) и 1019 (902,5; 2088,5) соответственно, р = 0,0967], что указывало на связь изменения активности орексиновой системы с замедлением проведения импульса по проводящим путям среднего и промежуточного мозга.

Усиление выработки орексина может служить причиной нарушения структуры сна, его повышенной фрагментации. Выявленная у больных СД достоверная отрицательная корреляция уровня орексина А с латентным периодом 4-й стадии медленного сна (R = –0,8571, р = 0,0136), продолжительностью фазы быстрого сна (R = –0,7207, р = 0,0376) подтверждает участие орексиновой системы в регуляции длительности и чередования стадий и фаз сна. Тесной взаимосвязью орексиновых нейронов с допаминергической системой в мезолимбической зоне (M. Narita et al., 2007) можно объяснить наблюдавшуюся в нашем исследовании редукцию стадии «сонных веретен», характерную для больных с недостаточностью дофамина (R. Manni et al., 2007).

Установленная отрицательная корреляция уровня орексина А с уровнем сатурации как в фазе медленного (R = –0,6296, р = 0,0498), так и в фазе быстрого сна (R = –0,7377, р = 0,0343) предполагает наличие связи между усугублением гипоксии и активацией орексиновой системы у больных диабетом. Возможно, лабильность уровня гликемии, а также скрытые ночные гипогликемические состояния, столь часто отмечающиеся у детей и подростков с СД при оптимальном контроле заболевания, стимулируя выработку орексина, вызывают также дисфункцию нейронов ЦНС, регулирующих процессы дыхания. Также нельзя исключить, что нейроны орексиновой системы при их избыточной активации могут воздействовать на близлежащие нейроны других структур регуляции (G.J. Kirouac et al., 2005), в том числе акта дыхания.

У пациентов 2-й и особенно 3-й группы отмечалась тенденция к возрастанию уровня эндотелина в сыворотке крови на всех стадиях диабета, хотя статистическая достоверность его повышения по сравнению с группой пациентов без церебральных изменений была зафиксирована только у пациентов 3-й группы с длительностью диабета более 6 лет (р = 0,0408). Это свидетельствовало об усилении вазоконстрикторных влияний при более выраженных проявлениях поражения мозга.

У больных 3-й группы повышение уровня общих нитритов по сравнению с 1-й группой было достоверным на всех стадиях СД (до 3 лет, от 3 до 6 лет и более 6 лет) (р = 0,0354, р = 0,0008, р = 0,0204 соответственно), а также по сравнению со 2-й группой у пациентов со стажем болезни от 3 до 6 лет (р = 0,0451). Повышение уровня общих нитритов у больных с церебральными изменениями отражало компенсаторный характер усиления продукции оксида азота в стремлении поддержать равновесие между вазоконстрикторными и вазодилататорными влияниями с постепенной декомпенсацией последних на более поздних стадиях диабета.

Установленная в работе прямая связь концентрации сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) с уровнем МНТФ (R = 0,3123, p = 0,0031) и обратная связь с уровнем НСЕ (R = –0,3454, p = 0,0412) подтверждала определенное протективное значение повышения продукции СЭФР при церебральных нарушениях вследствие его потенцирующего воздействия на нейротрофическое обеспечение мозга.

Наличие положительной корреляции уровня орексина с концентрацией эндотелина (R = 0,2752, p = 0,0081), а также отрицательной связи уровня орексина с концентрацией оксидов азота (R = –0,2558, p = 0,0174) позволило связать изменения уровня данного нейропептида со степенью выраженности эндотелиальной дисфункции, хотя скорее всего эта связь носит опосредованный характер. В частности, повышение уровня орексина в ответ на метаболический стресс запускает механизм активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, который может являться одним из ключевых патогенетических звеньев формирования микроангиопатии при диабете, индуцируя соответствующие изменения уровней эндотелиальных регуляторов.

Таким образом, сформированная по результатам проведенного исследования концепция патогенеза формирования диабетической энцефалопатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа (рис. 1) описывает роль ранее мало изученных в клинических работах патофизиологических последствий нарушений углеводного обмена в центральной нервной системе, таких как развитие реактивного глиоза, усиление анаэробного гликолиза, нейрональное повреждение, активация орексиновой системы, недостаточность нейротрофического обеспечения, дисбаланс эндотелиальных регуляторов и активация ангиогенеза, ведущие к преимущественному повреждению неспецифических структур мозга, входящих в состав лимбико-ретикулярного комплекса. Нарушение функционирования этой системы проявляется на нейрофизиологическом уровне замедлением проведения импульса в срединных структурах мозга, изменением структуры ночного сна, нарастанием гипоксических процессов во сне, дисфункцией надсегментарных вегетативных структур, что ведет к формированию вторичных патогенных влияний на мозг. На уровне высшей нервной деятельности дисфункция систем неспецифической регуляции приводит к развитию вышеописанных неврологических синдромов и нейропсихологических нарушений. Полученные данные позволили выделить как клинически выраженную, так и субклиническую форму диабетической энцефалопатии у детей и подростков, оптимизировать существующие подходы к диагностике и лечению (рис. 2, 3).

Выводы

1. У детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа при оптимальном и субоптимальном контроле заболевания церебральные нарушения, характерные для дисфункции неспецифических систем мозга, выявляются в 78,2 % случаев: из них у 66,9 % пациентов проявляются клинически в форме астенического, вегетативного, диссомнического, цефалгического, неврозоподобного, нейроэндокринного синдромов и сочетаются с выраженными мнестическими дисфункциями, а у 33,1 % пациентов имеют место субклинические нарушения в виде мнестических дисфункций легкой степени, которые сопровождаются нарушением функции внимания, цикла «сон — бодрствование», эмоциональной сферы. Факторами, способствующими формированию нарушений ЦНС у детей и подростков, являются начальный период заболевания и длительное течение СД, нестабильный уровень гликемии, наличие микроциркуляторных осложнений на глазном дне, возраст при манифестации диабета до 7 лет, а также перенесенные неблагоприятные события анте- и перинатального периода.

2. Структура ночного сна у пациентов с СД, по данным полисомнографического исследования, характеризуется изменением нормальной представленности циклов сна, правильного чередования и продолжительности фаз и стадий сна, повышением количества эпизодов десатурации, храпа, микроактиваций и движений внутри сна, что свидетельствует о дисфункции механизмов регуляции ночного сна и дизрегуляции акта дыхания во сне при сахарном диабете. Эти изменения выражены у большинства пациентов с клиническими проявлениями нарушений ЦНС, но определяются также у половины больных с субклиническими проявлениями мозговых дисфункций.

3. Изменения церебральной гемодинамики у детей и подростков с СД характеризуются снижением скорости кровотока и повышением индекса резистентности преимущественно в передней мозговой, задней мозговой и основной артериях, а также различной степенью венозной дисциркуляции и наиболее выражены у пациентов с клинико-неврологическими синдромами поражения ЦНС. Замедление проведения слухового импульса в срединных структурах мозга коррелирует со снижением скорости кровотока и повышением индекса резистентности в передней мозговой, задней мозговой и основной артериях мозга.

4. Выявленное высокое содержание белка S-100В в сыворотке крови у детей и подростков с СД находится в прямой зависимости от степени выраженности церебральных нарушений и уровня десатурации в период ночного сна, а также временем проведения слухового импульса в срединных структурах мозга и в обратной зависимости от скорости кровотока в передней и задней мозговых артериях, что свидетельствует о патогенетической связи усиленного реактивного астроцитоза при сахарном диабете с гипоксическими, дисциркуляторными процессами и ухудшением нейрофизиологических параметров в ЦНС.

5. Установленное повышение уровня нейроспецифической энолазы в сыворотке крови у детей и подростков с СД, прямо коррелирующее с выраженностью мозговых дисфункций, а также наличие достоверной обратной связи между повышением уровня данного нейропептида в крови и скоростью проведения слухового импульса в срединных структурах мозга свидетельствуют о патогенетическом значении активизации анаэробного гликолиза в ЦНС и нарушении проницаемости нейрональных мембран в формировании церебральной патологии при сахарном диабете.

6. Повышение содержания уровня орексина А в сыворотке крови у пациентов с субклиническими и особенно клиническими церебральными дисфункциями, наличие обратной корреляционной связи уровня данного нейропептида с уровнем сатурации в периоде ночного сна и изменением нормальной структуры последнего, а также со скоростью кровотока в ПМА, свидетельствуют о патогенетической связи активации орексиновой системы с ухудшением регуляции акта дыхания во сне и дисциркуляторными процессами при формировании церебральных осложнений сахарного диабета.

7. Установленные тесные корреляционные связи между содержанием нейропептидов в крови и концентрацией эндотелиальных факторов при формировании церебральных нарушений — отрицательной между НСЕ и СЭФР, орексином и общими нитритами и положительной между S-100 и СЭФР, МНТФ и СЭФР, орексином А и содержанием эндотелина — подтверждают комбинированный генез поражения мозга при СД. Показатель соотношения К = (S-100В + СЭФР) / МНТФ, отражая сложный дисциркуляторно-дисметаболический генез поражения ЦНС при сахарном диабете, может служить критерием тяжести церебральных нарушений у детей и подростков с СД, позволяя классифицировать их легкие (К = 0,06 – 0,11) и среднетяжелые клинические формы (К > 0,11) и формировать на этой основе дифференцированные терапевтические подходы.


Bibliography

1. Пузикова О.З., Афонин А.А., Ткач О.А., Голота А.Н. Кратковременная слухоречевая память у детей с СД и отягощенным перинатальным анамнезом // Актуальные проблемы педиатрии: сб. материалов X Конгресса педиатров России. — М., 2005. — С. 431.
2. Галкина Г.А., Елисеева Т.А., Пузикова О.З. и др. Патохарактерологические особенности детей и подростков с сахарным диабетом I типа, намеренно индуцирующих гипогликемические состояния // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естеств. науки. Спец. вып.: Актуальные проблемы акушерства и педиатрии. — Ростов н/Д, 2005. — С. 96-100.
3. Пузикова О.З., Афонин А.А., Вербицкий Е.В. Особенности психоэмоциональной сферы детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2006. — № 4. — С. 18-22.
4. Пузикова О.З., Афонин А.А. Клинико-диагностическое значение исследования функции внимания при сахарном диабете у детей и подростков // Сахарный диабет. — 2005. — № 4. — С. 46-50.


Back to issue