Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" 9(213) 2007

Back to issue

Лечение гормоночувствительного рака предстательной железы с использованием Калумида (бикалутамид)

Authors: А.Д. КАПРИН, А.В. СЕМИН, А.А. КОСТИН, ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии РЗ, г. Москва

Categories: Oncology, Urology

Sections: Specialist manual

print version

Рак предстательной железы (РПЖ) относится к наиболее часто выявляемым опухолям среди онкологических заболеваний мужчин. В основном его диагностируют у пациентов пожилого возраста, реже — у мужчин в возрасте младше 40 лет. В структуре онкологической заболеваемости ряда стран РПЖ занимает 2–3-е место после рака легкого и желудка, а в США находится на 1-м [2].

В России доля РПЖ в структуре заболеваемости мужского населения неуклонно росла и в 1996 г. составила 4 %. За 1991–2002 гг. количество впервые диагностированных заболеваний увеличилось с 5,5 тыс. до 8,3 тыс., то есть на 58 % [3, 7]. В 2003 г. злокачественными новообразованиями органов мочевыделительной системы и мужских половых органов в России заболело 43 тыс. человек. В структуре онкологической заболеваемости на долю урологических локализаций приходится 9,4 %. При этом около 68 % составляет рак органов мочевыделительной системы и 32 % — РПЖ. Эта локализация находится на 4-м месте после рака легкого, желудка и кожи. Прирост абсолютного числа заболевших в 2003 г. составил 104 % по сравнению с 1993 г. Развитие ситуации в последнее десятилетие в России очень похоже на сложившееся в США во второй половине 80-х и начале 90-х гг. XX века. Связано это с широким распространением в клинической практике теста по определению уровня простатического специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови и мультифокальной трансректальной биопсии предстательной железы. Диагностика РПЖ на основе определения ПСА привела не только к повышению выявляемости больных, но и изменила структуру распределения пациентов по стадиям опухолевого процесса в сторону преобладания более ранних стадий заболевания.

Лечение больных с РПЖ, как и при всех онкологических заболеваниях, определяется стадией болезни. Гормонотерапия (ГТ) является основным методом лечения при генерализованном РПЖ с 1941 г., когда С. Huggins и C.V. Hodges показали зависимость опухоли предстательной железы от уровня тестостерона в сыворотке крови и предложили хирургическую кастрацию в качестве метода эндокринной терапии при РПЖ. За последующие шесть десятилетий в эксперименте и в клинике изучено множество различных методов ГТ, апробировано несколько групп препаратов, проведены рандомизированные многоцентровые исследования по сравнению различных вариантов терапии.

На стадии генерализованного (метастатического) опухолевого процесса ГТ — ведущий и наиболее эффективный вариант лечения, позволяющий добиваться ремиссии и стабилизации заболевания у большинства больных. При локализованном (II стадия) и местнораспространенном (III стадия) РПЖ ГТ также можно применять в качестве самостоятельного метода лечения, но более распространенным вариантом лечебной тактики является применение эндокринных воздействий в сочетании с хирургической операцией или лучевой терапией.

Стандартные методы ГТ при РПЖ хорошо известны специалистам. В настоящее время в клинической практике наиболее часто используется несколько различных режимов и схем комбинированного лечения. Основная цель проведения неоадъювантной и адъювантной ГТ — повышение общей и безрецидивной выживаемости пациентов с РПЖ, но в различных клинических ситуациях ГТ используют в разных целях.

Такие варианты эндокринного воздействия, как двусторонняя адреналэктомия, гипофизэктомия, лучевая терапия на область гипофиза или яичек, сегодня имеют лишь историческое значение и в клинике практически не применяются. Билатеральная орхидэктомия и эстрогенотерапия не нашли широкого применения в клинике в качестве вариантов неоадъювантной ГТ вследствие значительного количества побочных эффектов. В настоящее время эстрогены используются лишь как вторая линия ГТ при неэффективности других вариантов гормонального лечения.

Наиболее интенсивно метод предоперационной ГТ стал развиваться после того, как в клинической практике начали использовать агонисты ЛГРГ и нестероидные антиандрогены, в основном применяемые в режиме комбинированной (максимальной) андрогенной блокады. Одним из ключевых звеньев в ГТ при РПЖ являются нестероидные антиандрогены. Препараты этой группы применяют и как самостоятельный вид лечения, и в комбинациях с другими лекарственными средствами. Основная функция этих препаратов заключается в блокировании андрогенного импульса на уровне рецепторов предстательной железы. Получение антиандрогенов предоставило врачам дополнительный выбор в методах лечения.

Одним из нестероидных антиандрогенов, недавно появившимся на отечественном рынке, является Калумид (бикалутамид). Препарат не оказывает никакого иного эндокринного действия, связывается с андрогенными рецепторами и, не активируя при этом экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андрогенов. В результате этого происходит регрессия новообразований предстательной железы. Калумид не имеет существенных отличий от широко применяемых в клинической практике нестероидных антиандрогенов, этот препарат — рацемическая смесь, причем антиандрогенной активностью обладает преимущественно (R)-энантиомер. Калумид хорошо всасывается в ЖКТ после приема внутрь. Прием пищи не влияет на биодоступность. Бикалутамид обладает высокой способностью (96 %) связываться с белками и интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и образования глюкуронидных конъюгатов. При ежедневном приеме Калумида концентрация (R)-энантиомера в плазме крови повышается примерно в 10 раз вследствие длительного Т1/2, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки.

При ежедневном приеме Калумида в дозе 50 мг Сss (R)-энантиомера в плазме крови составляет около 9 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99 % всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)-энантиомер. Метаболиты выводятся с мочой и желчью примерно в равных пропорциях. (S)-энантиомер выводится из организма гораздо быстрее (R)-энантиомера, Т1/2 последнего — около 1 нед.

Фармакокинетика (R)-энантиомера не зависит от возраста, нарушения функции почек, а также от легкого или умеренного нарушения функции печени. Существуют данные о том, что у больных с тяжелыми нарушениями функции печени замедляется элиминация (R)-энантиомера из плазмы крови. В результате этого возможна кумуляция бикалутамида в организме. Калумид хорошо переносится большинством пациентов, и лишь в редких случаях применение препарата приходится отменять из-за побочных эффектов.

Фармакологическое действие Калумида может обусловливать ожидаемые эффекты, включая приливы, зуд, а также болезненность молочных желез и гинекомастию, выраженность которых уменьшается после одновременно проведенной кастрации. Иногда у больных, принимающих Калумид, возникает боль в животе, диарея, тошнота, рвота, астения, депрессия, алопеция, восстановление роста волос, гематурия, снижение либидо и сухость кожи.

В отдельных случаях на фоне лечения Калумидом возможно развитие печеночной недостаточности, при этом причинно-следственная связь между развитием данного побочного эффекта и лечением Калумидом не установлена.

Кроме того, в ходе клинических испытаний при одновременном применении Калумида и аналога ЛГРГ отмечали такие побочные эффекты (как возможные побочные эффекты медикаментозной терапии, по мнению клиницистов, с частотой больше или равной 1 %). С осторожностью применяют Калумид у пациентов с умеренно выраженными и тяжелыми нарушениями функции печени, так как у этой категории больных возможна кумуляция бикалутамида в организме. Большинство изменений функций печени отмечают в течение первых 6 мес. лечения Калумидом. Поэтому при терапии препаратом необходимо периодически контролировать функции печени. В случае развития тяжелых изменений необходимо прекратить прием Калумида. Результаты исследований, проведенных на лабораторных животных, показали, что Калумид является мощным антиандрогеном и индуцирует оксидазу со смешанными функциями. С этими свойствами Калумида связаны изменения в органах-мишенях, включая индукцию опухолей у животных. У человека индукцию ферментов не отмечали. Считается, что ни один из результатов исследования у животных не имеет непосредственного отношения к лечению при распространенном РПЖ у человека.

Маловероятно, что Калумид нарушает способность управлять автомобилем и другими движущимися механизмами. Случаи передозировки у человека не описаны. Специфического антидота не существует, поэтому при необходимости проводят симптоматическую терапию. Диализ неэффективен, поскольку бикалутамид прочно связывается с белками и не выводится с мочой в неизмененном виде. Показана общая поддерживающая терапия, мониторинг частоты сердечных сокращений, дыхания и артериального давления.

Из современных концепций лечения при РПЖ заслуживает внимания монотерапия антиандрогенами. В том случае если пациенты отказываются от кастрации и хотят сохранить половую активность, выбор можно остановить на данном варианте лечения. В каждом конкретном случае решение о назначении монотерапии антиандрогенами должно приниматься только после информированного согласия больного. Выяснилось, что 70 % пациентов, получавших бикалутамид в дозе 150 мг, имели субъективный эффект на лечение, тогда как в группе кастрации он равнялся 58 %.

Однако следует учитывать, что терапия бикалутамидом также имеет побочные эффекты — гинекомастия (до 50 % случаев), болезненность молочных желез. Также при лечении бикалутамидом в дозе 150 мг отмечались нарушения функции печени, но они в редких случаях носили тяжелый характер. Указанные нарушения часто преходящие и прекращаются после лечения. Монотерапия бикалутамидом 150 мг не вызывает побочных эффектов, характерных для лечения стероидными препаратами.

Целесообразно изучить, почему монотерапия антиандрогенами не столь эффективна в отношении периода времени до прогрессирования заболевания и выживаемости, как кастрация. На это может влиять ряд факторов, первый из которых — соблюдение больным врачебных назначений. Все антиандрогены предназначены для приема внутрь от одного до трех раз в сутки. Результаты многочисленных исследований показали, что лишь небольшая доля больных строго следует назначенной схеме лечения, поэтому степень андрогенной блокады может несколько колебаться у разных пациентов, получающих препараты для приема внутрь. При этом Калумид в монотерапии применяется в дозе 150 мг 1 раз в сутки. Другим возможным объяснением недостаточно высокой эффективности может служить тот факт, что за счет механизма обратной связи в гипотапамо-гипофизарно-гонадной системе уровни тестостерона возрастают в 1,6 раза выше исходных. Это резко отличает монотерапию антиандрогенами от кастрации, когда уровни тестостерона падают до кастрационных. Такое повышение стимуляции андрогенных рецепторов может отчасти объяснять относительно низкую эффективность антиандрогенов, отмечаемую в некоторых исследованиях. И последний фактор, который может оказывать влияние на эффективность монотерапии антиандрогенами, — это объем опухолевых очагов. На основании результатов исследований с бикалутамидом в дозе 50 мг и возрастающими дозами этого препарата появились предположения, что у пациентов с меньшим объемом опухолевых очагов исход лучше (по сравнению с кастрацией), чем у больных с диссеминированным заболеванием. Это, в свою очередь, может объясняться количеством андрогенных рецепторов, которые необходимо блокировать у больных с большим объемом опухолевых очагов, тогда как у пациентов с меньшим объемом необходимо блокировать меньшее количество андрогенных рецепторов. Эта гипотеза в настоящее время проверяется.

Таким образом, применение антиандрогенов в монорежиме в качестве первой, а также второй линий ГТ при РПЖ позволяет добиться хороших результатов лечения, не снижающих качество жизни пациентов, в связи с сохранением полового влечения и половой функции в первом случае и уменьшением выраженности болевого синдрома во втором. Грамотный подбор лекарственных средств позволяет минимизировать побочные эффекты и не прекращать необходимого лечения.

Публикация подготовлена по материалам статьи А.Д. Каприна
с соавторами «Лечение гормоночувствительного рака предстательной
железы с использованием Калумида (бикалутамид)
«Русский медицинский журнал, том 14, № 14, 2006), предоставленной
представительством компании
«Рихтер Гедеон» в Украине.

 


Bibliography

1. Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России в 2003 г. // Онкоурология. — 2004. — 1. — 6-8.

2. Алексеев Б.Я. Гормональная терапия в комбинированном лечении рака предстательной железы // Вместе против рака. — 2004. — 3. — 35-8.

3. Бухаркин Б.В. Гормональное лечение местнораспространенного и диссеменированного рака предстательной железы // Клиническая онкоурология / Под ред проф. Б.П. Матвеева. — М., 2003. — 560-3.

4. Калинин С.А. Лекарственная терапия гормонорезистентного рака предстательной железы: Автореф. дис... канд. мед. наук. — М., 2005. — 10-1.

5. Чиссов В.И., Старинский В.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2000 году. — М., 2001. — 28.

6.  Злокачественные новообразования в России в 2000 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского. — М., 2002. — 12-23.

7. Abbas F., Scardino P.T. Why neoadjuvant androgen deprivation prior radical prostatectomy is unnecessary // Urol. Clin. North. Am. — 1996. — 23. — 587.

8. Amling C.L., Blute M.L., Bergstralh E.J. et al. Preoperative androgen-deprivation therapy for clinical stage Т 3 prostate cancer // Semin. Urol. Oncol. — 1997. — 15. — 222-9.

9. Furr B.A. et al. Sex Hormones and antihormones in Endocrine-Dependent pathology: Basic and Clinical Aspects. — Amsterdam: Elsever, 1994.

10. Gleave M., Goldenberg S.L., Chin J.L., et al. Randomized comparative study of 3 versus 8-month neoadjuvant hormonal therapy before radical prostatectomy: bioche­mic and patological effects // J. Urol. — 2001. — 166. — 500-7.

11. Inversen P. et al. // Urology. — 2000. — 164. — 1579-82.

12. Labrie F., Dupont F., Cusan L. et al. Downstaging of localized prostate cancer by neoadjuvant therapy with flutamide and Lupron: the first controlled and randomized trial // Clin. Invest. Med. — 1993. — 16. — 499-509.

13. Lerner S.E., Bute M.L., Zincke H. Extended experience with radical prostatectomy for clinical stage Т 3 prostate cancer: outcome and contemporary morbidity // J. Urol. — 1995. — 154. — 1447-552.

14. Ries L.A.G., Kosary C.L., Hankey B.F. et al. SEER cancer statistics review, 1973–1995. Bethesda, MD: Nat. Cancer Inst., 1998.

15. Tyrrell C.J., Kaisary A.V., Iversen P. et al. A randomized comparison of «Casodex» (Bicalutamide) 150 mg monotherapy versus castration in the treatment of metastatic and locally advanced prostate cancer // Eur. Urol. 1998. — 33 (5). — 447-56.

Similar articles

Authors: В.Н. ГУЗЕНКО, профессор, зав. кафедрой урологии и нефрологии, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"News of medicine and pharmacy" Урология и нефрология (258) 2008 (тематический номер)
Date: 2009.01.08
Categories: Oncology, Urology
Sections: Specialist manual
Authors: А.С. ПЕРЕВЕРЗЕВ, д.м.н., профессор, Харьковская медицинская академия последипломного образования
"News of medicine and pharmacy" 3-4(269-270) 2009
Date: 2009.03.31

Back to issue