Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" 3 (353) 2011

Back to issue

Рекомендации Британского торакального общества (BTS) по лечению внебольничной пневмонии у взрослых: обновление 2009 года

Authors: W.S. Lim, S.V. Baudouin, R.C. George, A.T. Hill, C. Jamieson, I. Le Jeune, J.T. Macfarlane, R.C. Read, H.J. Roberts, M.L. Levy, M. Wani, M.A. Woodhead, Pneumonia Guidelines Committee of the BTS Standards of Care Committee

print version

Раздел 5. Общее, рентгенологическое  и микробиологическое  обследование

В каких случаях во внегоспитальных условиях нужно проводить РГК пациентам с подозрением на ВБП?

В Великобритании большинство пациентов с ВБП получают лечение амбулаторно, то есть в условиях, в которых возможность проведения РКГ ограничена. В связи с этим среди пациентов с непневмоническими инфекциями нижних дыхательных путей и другими диагнозами врачи должны выявлять 5–12 % пациентов с ВБП. Это особенно трудно при наличии у пациента сопутствующей патологии, такой как левожелудочковая сердечная недостаточность, хроническая патология легких или ХОЗЛ, а также если пациент пожилого возраста (у таких пациентов часто отмечаются неспецифические признаки заболевания и часто отсутствуют симптомы со стороны органов грудной клетки).

Не существует какого-либо индивидуального клинического симптома или признака, который позволил бы достоверно отличить ВБП от других острых инфекций нижних дыхательных путей [Ia].

Woodhead и соавторы установили, что у 39 % взрослых лиц, которые получали антибиотики по поводу острого инфекционного процесса нижних дыхательных путей и у которых развивались новые симптомы со стороны органов грудной клетки, на РГК выявляли признаки ВБП, а если эти новые симптомы не развивались — то лишь у 2 %. Напротив, Melbye и соавторы [II], основываясь на анализе данных 71 пациента (включая рентгенограммы), которым врачи общей практики ставили клинический диагноз ВБП, показали, что респираторные симптомы и признаки имеют небольшое значение в дифференциальной диагностике. Клинические признаки, которые врачи общей практики расценивают как характерные для ВБП (типичный кашель в анамнезе, лихорадка, диспноэ, боль в грудной клетке и крепитация при физикальном осмотре), имеют низкую предиктивную ценность; лишь только короткая длительность симптомов (менее 24 часов) имела значительную прогностическую ценность.

Для диагностики ВБП были предложены различные предиктивные критерии [II], однако в целом стала очевидной необходимость в рентгенологическом подтверждении. Чтобы определить предиктивные критерии ВБП, Diehr и соавторы, основываясь на данных 1819 пациентов, поступивших в стационар с остро развившимся кашлем (среди них у 2,6 % были выявлены признаки пневмонии на РГК), применили методы статистического моделирования. Наличие лихорадки (> 37,8 °C), тахипноэ (> 25 дыхательных движений в минуту), выработка мокроты в течение дня, миалгия, ночное потение, а также отсутствие фарингита и ринореи оказались единственными предиктивными в отношении ВБП клиническими признаками; диагностический критерий, как правило, основанный на последних, имел 91% чувствительность и 40% специфичность.

С другой стороны, по данным целого ряда исследований, диагноз ВБП можно спокойно исключать при отсутствии изменения витальных признаков [Ia]. В одном исследовании сравнивали 350 взрослых пациентов, которые обращались в амбулаторные клиники или отделения неотложной помощи в Калифорнии с жалобами на остро возникшие респираторные симптомы, с таким же количеством лиц группы контроля (соответствовавших по возрасту). Возраст пациентов варьировал в пределах 21–91 года, составляя в среднем 65 лет. Наличие изменения витальных показателей (лихорадка > 38 °C, тахикардия > 100 в минуту и тахипноэ > 20 в минуту) или патологических симптомов при физикальном обследовании грудной клетки (крепитация, ослабление дыхания, притупление при перкуссии, хрипы) позволяло идентифицировать подтвержденную рентгенографией ВБП с 95% чувствительностью, 92% отрицательной прогностической ценностью и 56% специфичностью [II]. Эти данные не были подтверждены в Великобритании. Несмотря на то что в этом исследовании изучали пациентов разного возраста, при осмотре пожилых пациентов следует иметь в виду более редкую встречаемость классических симптомов пневмонии в этой группе пациентов.

Врачи общей практики лечат большинство пациентов прагматично. Важными моментами при лечении пациентов с инфекционным процессом нижних дыхательных путей или подозрением на ВБП являются решение вопроса о назначении антибиотика (если да, то какого) и оценка тяжести состояния больного. Обозначение заболевания как «пневмония» представляется менее важным.

Рекомендации

Проведение РГК у пациентов с подозрением на ВБП не показано, кроме следующих ситуаций:

— сомнения в правильности диагноза, когда результаты РГК помогут провести дифференциальную диагностику и повлияют на тактику лечения остро развившейся патологии [D];

— неудовлетворительное улучшение состояния после лечения ВБП [D];

— подозрение на другую легочную патологию, такую как рак легких [D].

Когда в условиях стационара следует  проводить РГК?

РГК является краеугольным камнем верификации диагноза ВБП. Для пациентов, которые ввиду тяжести состояния нуждаются в госпитализации, проведение РГК необходимо для установки диагноза ВБП или альтернативного и определения дальнейшей тактики лечения. Назначение антибиотиков пациентам с подозрением на ВБП до проведения РГК (или вообще без выполнения этого исследования) потенциально чревато неадекватным и чрезмерным назначением антибиотиков. Постановление департамента здоровья о «4-часовом промежутке от поступления до госпитализации, перевода или выписки» является стандартом, который должен применяться ко всем пациентам, поступающим в стационар в отделения неотложной помощи с подозрением на ВБП.

Рекомендации

Всем пациентам, госпитализированным в стационар с подозрением на ВБП, следует как можно быстрее проводить РГК, с тем чтобы подтвердить или опровергнуть диагноз [D]. Рентгенография должна быть проведена своевременно, а антибиотикотерапия — назначена в течение 4 часов после поступления в стационар.

Существуют ли какие-то особые признаки, которые позволяли бы клиницисту определить вероятного возбудителя пневмонии на основании данных рентгенографии?

Нет, признаков, позволяющих определить вероятный причинный патоген, не существует. Нижние отделы легких поражаются чаще всего, вне зависимости от этиологии заболевания.

Мультилобарные поражения с плевральным выпотом более характерны для бактериемической пневмококковой пневмонии, чем для небактериемической пневмококковой и легионеллезной. По сравнению с другими видами для микоплазменной пневмонии менее характерны гомогенные затемнения. Сообщается, что лимфаденопатия встречается в некоторых случаях микоплазменной инфекции, но не при других вариантах. ВБП, вызванная S.aureus, чаще проявляется мультилобарными затемнениями, кавитацией, пневматоцеле или спонтанным пневмотораксом. Существуют данные, что при инфекции, вызванной K.рneumoniae, имеется склонность к поражению верхних долей (в особенности с правой стороны). Сообщалось также о расширении интерлобарной щели и формировании абсцессов с кавитацией, однако последнее скорее связано с интенсивной воспалительной реакцией, которая может иметь место при любой тяжелой инфекции, такой как пневмония, вызванная S.aureus.

Выводы

Не существует характерных признаков, которые на основании данных рентгенографии позволяли бы достоверно определить возбудителя ВБП [II].

Какова роль компьютерной томографии (КТ) при ВБП?

О роли КТ высокого разрешения в диагностике ВБП существует мало данных. В одном небольшом исследовании сообщалось, что применение КТ высокого разрешения позволяет повысить диагностическую точность по сравнению с использованием только рентгенографии. Подобным образом применение КТ позволило добиться большей чувствительности при диагностике микоплазменной пневмонии (по сравнению с рентгенографией легких). Компьютерные томограммы легких могут быть полезны в ситуациях, когда имеются сомнения в диагнозе, однако в целом роль КТ в рутинной диагностике ВБП невелика.

В одном исследовании сообщали об отличиях компьютерных томограмм у 18 пациентов с бактериальной ВБП и 14 пациентов с ВБП, вызванной атипичными патогенами.

Выводы

В настоящее время КТ не имеет значения в рутинной диагностике ВБП [II].

Как быстро регрессируют изменения  на рентгенограммах после ВБП?

После ВБП регресс рентгенологических изменений происходит довольно медленно и отстает от клинического выздоровления. По данным одного исследования, полный регресс рентгенологических изменений в 51 % случаев происходил через 2 недели после появления симптомов, в 64 % — через 4 недели и в 73 % — через 6 недель. Скорость обратного развития изменений была меньшей у пожилых людей, у лиц с мультилобарным процессом, курильщиков и у госпитализированных пациентов (по сравнению с амбулаторными). Мультивариантный анализ показал, что только возраст и мультилобарность процесса являются факторами, влияющими на скорость обратного развития. По данным мультицентрового исследования BTS, возраст также был важным фактором, влияющим на скорость регресса изменений [Ib]. В одном исследовании, в котором изучали лиц старше 70 лет, сообщается о 35, 60 и 84% улучшении радиографических показателей восстановления на 3, 6 и 12-й неделе соответственно. Концентрации СРБ более 200 мг/л также связывают с более медленным разрешением рентгенографических изменений. При проведении повторной РГК пациентам с бактериемической пневмококковой пневмонией было показано, что через 2 недели регресс изменений отмечался лишь в 13 % случаев, а через 4 недели — в 41 %. Пневмонии, вызванные атипичными патогенами, разрешаются быстрее. Сообщается, что скорость регресса патологических изменений при микоплазменной пневмонии меньше, чем при легионеллезной или пневмококковой (при последней этот срок может достигать 12 и более недель). В группе пациентов с пневмонией, вызванной C.burnetii, показатели 81 % рентгенограмм вернулись к норме за 4 недели.

Ухудшение рентгенографической картины после госпитализации более типично для легионеллезной (65 % случаев) и бактериемической пневмококковой пневмонии (52 %), чем для небактериемической пневмококковой (26 %) и микоплазменной (25 %). Остаточные легочные затемнения при бактериемической пневмококковой и легионеллезной инфекциях выявляли более чем в 25 % случаев. Ухудшение после госпитализации отмечали также более чем в половине случаев среди лиц с пневмонией, вызванной S.aureus. В целом ухудшение рентгенографической картины после госпитализации отмечается чаще среди пожилых пациентов (возраст > 65 лет).

Выводы

— При ВБП рентгенографическое улучшение часто отстает от клинического, в особенности при легионеллезной и бактериемической пневмококковой инфекциях [III].

— Пневмонии, вызванные атипичными патогенами, разрешаются быстрее, чем вызванные бактериальными патогенами [III].

— Регресс рентгенографических изменений происходит медленнее у пожилых лиц и при мультилобарных поражениях [Ib].

Когда следует проводить повторную РГК  в периоде восстановления и что нужно  делать если на рентгенограмме имеются  патологические изменения?

После перенесенной ВБП повторные РГК часто назначаются без необходимости. Несмотря на то что стало общепринятым проводить рентгенографию при выписке и примерно через 6 недель при повторном «рутинном» осмотре, нет доказательных оснований рекомендовать такой подход в отношении лиц, состояние которых стало удовлетворительным.

Основная задача — выяснить, не является ли пневмония осложнением какой-либо легочной патологии, например рака легких. Это зависит от таких факторов, как возраст, курение, сопутствующие заболевания, например ХОЗЛ, и общего состояния пациента. По данным одного исследования, из 236 взрослых пациентов с диагнозом ВБП, которые лечились у врачей общей практики, при обследовании у 10 был выявлен рак легких. Высока частота рака легких у лиц, которые давно курят (6 из 36 (17 %) пациентов старше 60 лет); этой категории больных с ВБП особо показано проведение РГК. В исследованиях ВБП пациенты с диагностированным раком легких обычно исключаются, ввиду чего трудно оценить, насколько часто рак легких остро манифестирует в виде ВБП. В одном исследовании 162 пациентов, госпитализированных с подозрением на ВБП, диагноз был верифицирован у 127 пациентов, а у 10 (6 %) из 162 был выявлен рак легких. По данным другого исследования, лишь у 13 (1,3 %) пациентов из 1011 госпитализированных с ВБП был диагностирован рак. Из них у 8 диагноз был поставлен при поступлении после проведения РГК, а у оставшихся — позже, по причине неудовлетворительного восстановления. Авторы этого исследования сделали вывод, что рентгенография может быть полезной в выявлении скрытой легочной патологии, и ее следует проводить выздоравливающим, если симптомы сохраняются более месяца или около того.

Изучали также практику проведения бронхоскопии пациентам с ВБП перед выпиской. Среди пациентов старше 50 лет, которые курят или раньше курили, у 14 % при бронхоскопии были выявлены нарушения (в 11 % случаев была диагностирована бронхиальная карцинома).

Рекомендации

— Нет необходимости в проведении повторной РГК перед выпиской пациентам, у которых отмечено удовлетворительное клиническое выздоровление в результате лечения ВБП [D].

— Всем пациентам, у которых после 6 недель сохраняются симптомы, а также тем, у которых есть повышенный риск развития или признаки новообразования (особенно курильщики и лица старше 50 лет), нужно организовать проведение РГК вне зависимости от того, были ли они госпитализированы [D].

— Дальнейшее обследование, которое может включать бронхоскопию, показано пациентам, у которых примерно через 6 недель после проведенной терапии сохраняются симптомы либо выявлены какие-либо аномалии при рентгенологическом обследовании [D].

— Медицинский персонал является ответственным за организацию плана последующего наблюдения и его согласование с пациентом, который был госпитализирован, и с врачом общей практики [D].

Какие общие обследования следует  проводить пациенту с подозрением на ВБП  во внебольничных условиях?

Общие обследования проводят, с тем чтобы определить степень тяжести, оценить влияние или выявить наличие сопутствующей патологии, найти признаки какого-либо конкретного специфического возбудителя или группы патогенов, обнаружить осложнения и мониторировать прогресс.

Может быть уместным проведение исследований лишь отобранным пациентам, в особенности тем, у которых выздоровление задерживается. Однако в этом отношении нет четких рекомендаций. Решения следует принимать на основании клинической оценки.

Рекомендации

— Общие обследования не являются необходимыми для большинства пациентов с ВБП, которые получают лечение амбулаторно [C]. Пульсоксиметры позволяют простым способом определить оксигенацию. Их следует применять врачам общей практики, в особенности тем, которые работают сверхурочно, а также в центрах, в которых проводится оценка пациентов с неотложными состояниями [D].

— Пульсоксиметрия должна быть доступна везде, где в неотложном порядке применяется оксигенотерапия.

Какие общие обследования следует проводить госпитализированному пациенту?

Кроме РГК, необходимой для постановки диагноза, единственными простыми и необходимыми немикробиологическими тестами, влияющими на процесс лечения, являются определение мочевины для оценки степени тяжести и сатурация кислорода, обусловливающая объем вспомогательной терапии, а также необходимость в неотложной оксигенации (в соответствии с рекомендациями BTS).

Кроме того, забор крови для проведения ее общего анализа, определения мочевины и электролитов, печеночных показателей, СРБ является нормальной практикой. Это часто помогает выявить важные сопутствующие заболевания, в частности патологию почек, печени, системы крови или метаболические заболевания.

Лейкоцитоз более 15 ´ 109/л в значительной мере обусловливает бактериальную этиологию (в частности, пневмококковую), хотя меньший показатель не позволяет исключить бактериальную причину. Лейкоцитоз более 20 ´ 109/л и менее 4 ´ 109/л является индикатором степени тяжести.

В одном испанском исследовании изучалась роль СРБ в диагностике ВБП и был сделан вывод о 96% спе­цифичности при пороговом значении показателя > 100 мг/л. Предметом критики в этом исследовании стали небольшое количество пациентов в одной группе и тот факт, что исключались пациенты с инфекционными обострениями ХОЗЛ. В другом исследовании было показано, что повышенный уровень СРБ при поступлении — более чувствительный маркер пневмонии по сравнению с повышенной температурой тела или лейкоцитозом. У всех пациентов с ВБП отмечалась концентрация СРБ > 50 мг/л, а у 75 % она была выше 100 мг/л. В той же публикации сообщалось, что повышение СРБ более 100 мг/л позволяло отличать ВБП от остро развившихся обострений ХОЗЛ. Другие исследователи обнаружили, что лишь 5 % пациентов, госпитализированных с ВБП, имели концентрацию СРБ < 50 мг/л. В одном исследовании для диагностики ВБП 168 пациентам с остро развившимся кашлем СРБ определяли путем забора крови из пальца прямо у постели больного (однако этот метод все еще не является широкодоступным); при пороговом значении 40 мг/л тест имел 70% чувствительность и 90% специфичность вне зависимости от клинических особенностей. В целом концентрация СРБ выше среди пациентов, которые до госпитализации не получали антибиотики.

Высокие концентрации СРБ связывают с пневмококковой пневмонией (в особенности если она осложняется бактериемией), менее выраженное повышение концентрации отмечается при вирусных, микоплазменных и легионеллезных пневмониях.

Проведен ряд исследований, в которых изучали другие биомаркеры при ВБП, такие как прокальцитонин, однако диагностические тесты для выявления этих веществ на сегодня не являются широкодоступными.

Выводы

— Опубликованные на сегодняшний день доказательные данные позволяют сделать вывод о том, что определение СРБ при поступлении помогает дифференцировать ВБП и другие острые респираторные заболевания.

Рекомендации

При поступлении всем пациентам следует проводить следующие исследования:

— определение сатурации кислорода в крови, при необходимости — газов артериальной крови в соответствии с рекомендациями BTS по применению неотложной оксигенотерапии у взрослых [B+];

— для уточнения диагноза выполняют РГК [B+];

— для оценки тяжести состояния определяют концентрацию мочевины и электролиты крови [B+].

— определение уровня СРБ, способствующее установлению диагноза [B+];

— развернутый анализ крови [B–];

— печеночные пробы [D].

Зачем пациентам с ВБП проводят микробиологические исследования?

Выяснение микробиологической этиологии БВП полезно ввиду ряда причин:

— определение патогена и чувствительности культуры к антибиотикам позволяет подобрать адекватный режим терапии. На сегодняшний день сохраняется тенденция продолжать введение эмпирически назначенных антибиотиков широкого спектра действия даже в ситуациях, когда был выявлен специфический возбудитель. Однако в свете все более усугубляющейся проблемы антибиотикорезистентности и инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, таких как инфекция, вызванная C.difficile, баланс сместился в сторону фокусирования терапии на конкретном патогене всегда, когда это возможно;

— направленная антибиотикотерапия (узкого спектра действия) позволяет сэкономить средства, расходуемые на лечение инфекций, вызванных антибиотико-резистентными штаммами микроорганизмов, и состояний, связанных с нежелательными лекарственными реакциями, такими как диарея, вызванная C.difficile;

— специфические патогены, такие как Legionella spp.C.psittaci, C.burnetii, вирус гриппа типа А и мультирезистентные микроорганизмы, имеют значение для общественного здравоохранения и инфекционного контроля. Пациентов с этими инфекциями следует выявлять быстро, с тем чтобы вовремя назначить адекватное лечение и принять необходимые контролирующие меры;

— микробиологические исследования позволяют со временем отслеживать спектр патогенов, вызывающих ВБП. На основании этого для нужд общественного здравоохранения определяют тенденции изменения этиологии и чувствительности к антибиотикам.

К сожалению, микробиологические исследования часто недостаточно чувствительны и обычно не влияют на первичное лечение пациентов. В подробных проспективных исследованиях этиологии микробиологические причины не выявляют в 25–60 % случаев, а в условиях стационара эффективность микробиологических методов еще ниже. Более новые методы исследования, такие как ПЦР и выявление антигенов, в целом существенно не повысили количество пациентов с установленным этиологическим диагнозом. Напротив, по данным одного проспективного исследования 105 пациентов с ВБП, в котором сравнивались результаты мультиплексной ПЦР и традиционных методов на предмет «атипичных патогенов» и респираторных вирусов, микробиологический диагноз при использовании первой группы методов был установлен у 80 пациентов (76 %), второй — у 52 (49,5 %). Однако в исследовании не применяли тесты для выявления легионеллезного и пневмококкового антигенов в моче, а более высокая результативность диагностики в значительной мере была обусловлена улучшенным выявлением рино- и коронавирусов. Тем не менее исследования подобного рода указывают на пути дальнейшего развития диагностики, с тем чтобы улучшить этиологическую диагностику ВБП.

В ряде исследований изучали частоту позитивных ответов при проведении рутинных микробиологических анализов (культуры крови и мокроты) пациентам с ВБП. Полученные данные опять же подтверждают в целом низкую чувствительность этих тестов, в особенности среди пациентов без сопутствующей патологии и тех, которые получали антибиотики до госпитализации. В одном исследовании, в котором показана прямая корреляционная связь между степенью тяжести пневмонии (в соответствии с индексом PSI) и положительной культурой крови, был поставлен вопрос о диагностической ценности посевов крови при нетяжелой пневмонии (I–III класс риска PSI). Напротив, по результатам другого исследования, такая корреляция оказалась слабой.

Рекомендации

— Микробиологические тесты проводят всем пациентам со средней тяжести и тяжелой ВБП, а их объем определяется степенью тяжести [D].

— В отношении пациентов с легко протекающей ВБП объем проводимых микробиологических исследований определяется на основании клинических (таких как сопутствующие заболевания, индикаторы тяжести и др.), эпидемиологических факторов и ранее проводимой антибактериальной терапии [A–].

— При выявлении четких микробиологических признаков специфического возбудителя эмпирическая антибиотикотерапия должна быть заменена на соответствующий направленный против этого конкретного патогена антибиотик, кроме случаев с обоснованными подозрениями на предмет наличия микст-инфекции [D].

Какие микробиологические исследования  проводятся пациентам с ВБП во внебольничных условиях?

Многие из этих исследований неприемлемы в амбулаторных условиях. Степень тяжести заболевания среди амбулаторных пациентов обычно легкая, риск летального исхода низкий, а задержки в транспортировке образцов мокроты в лабораторию снижают частоту выявления бактериальных патогенов (особенно это касается S.pneumoniae). В связи с этим врачи общей практики зачастую получают результаты слишком поздно, и они уже не имеют практического влияния на инициальное лечение.

Рекомендации

— Пациентам, которые получают терапию амбулаторно, не рекомендуется рутинное проведение микробиологических тестов [D].

— Следует назначить исследование мокроты пациентам, которые не отвечают на эмпирическую антибактериальную терапию [D].

— Пациентам с персистирующим продуктивным кашлем, в особенности при сочетании с общим недомоганием, потерей массы тела или ночными потами, или факторами риска туберкулеза (этнические, социальные, возрастные и пр.), следует проводить анализ мокроты на предмет наличия Mycobacterium tuberculosis [D].

— При вспышках инфекций (например, легионеллеза), периодических эпидемических подъемах, по другим клиническим и эпидемиологическим причинам могут проводиться исследования мочи, ПЦР образцов, взятых из верхних (мазки из носа, глотки) и нижних (мокрота) дыхательных путей, и серологические тесты [D].

Какие микробиологические исследования должны выполняться пациентам, госпитализированным в стационар?

Исследования, которые следует проводить стационарным пациентам, приведены в табл. 1 (см. № 22(350), 2010). Проведение более широкого спектра обследований рекомендуется пациентам со средней тяжести и тяжелой ВБП, кроме ситуаций, в которых особые клинические или эпидемиологические причины диктуют необходимость их проведения. Комментарии и рекомендации в отношении специфических исследований приведены ниже.

Посев крови

Патогены, которые вызывают ВБП с бактериемией, — S.pneumoniae, H.influenzae, S.aureus и K.pneumoniae. Выявление этих микроорганизмов в крови — высокоспецифичный признак микробной этиологии. Бактериемия является маркером тяжести заболевания. Однако у многих пациентов с ВБП не выявляют бактериемию. Даже при пневмококковой пневмонии чувствительность метода посева крови достигает лишь 25 %, и этот показатель еще меньше среди пациентов, которые получали антибиотики до госпитализации. В некоторых, в основном ретроспективных, исследованиях и обзорах, проведенных в Северной Америке, ставился вопрос о диагностической ценности рутинных посевов крови ввиду низкой чувствительности метода, его стоимости и несущественного влияния на антибактериальную терапию. Однако, несмотря на эти ограничения, большинство врачей назначают посев крови при тяжело протекающей ВБП.

Рекомендации

— Посев крови следует проводить всем пациентам со средней тяжести и тяжелой ВБП, желательно до назначения антибактериальной терапии [D].

— Если диагноз ВБП был однозначно подтвержден, заболевание у пациента протекает в легкой форме и он не страдает сопутствующей патологией, то посев крови можно не проводить [A–].

Посев мокроты

Этот метод позволяет выявить возбудителя ВБП, в частности нетипичного или антибиотикорезистентного патогена, такого как S.aureus или резистентные пневмококки. Метод рутинного посева мокроты не является, однако, особо чувствительным, равно как и особо спе­цифичным и часто не влияет на начальную терапию.

Проблемные моменты следующие:

— у пациентов невозможно получить качественные образцы для исследования;

— прием антибиотиков до проведения посева;

— задержка транспортировки и проведения анализа;

— трудности интерпретации, связанные с контаминацией образца флорой верхних дыхательных путей, в которой могут встречаться потенциальные патогены, такие как S.pneumoniae и колиформные микроорганизмы (особенно это касается пациентов, получавших антибиотики).

Рекомендации

— Образцы мокроты пациентов со среднетяжелой ВБП, которые способны откашливать гнойную мокроту и ранее не получали антибиотиков, отправляют на микробиологическое исследование с целью выращивания культуры патогенов и определения чувствительности к антибиотикам. Образцы должны быть быстро переданы в лабораторию [A–].

— Пациентам с тяжело протекающей ВБП, а также тем, у которых не отмечается улучшение состояния, проводят забор мокроты и других образцов (взятых из нижних дыхательных путей) [A–].

— При выявлении антигенов легионеллы в моче пациента следует проводить забор мокроты с последующим его культивированием для получения изолятов для эпидемиологического типирования и сравнения с другими изолятами из предполагаемых источников окружающей среды [D].

Окраска мокроты по Граму

Диагностическая ценность окраски откашливаемой мокроты по Граму широко обсуждалась. По данным метаанализа, чувствительность и специфичность метода окраски по Граму при различных обстоятельствах существенно варьируют. Наличие большого количества грамположительных диплококков в гнойных образцах, взятых от пациентов с ВБП, может свидетельствовать о пневмококковой пневмонии. По данным исследования 1669 взрослых пациентов с ВБП, лишь в 14,4 % случаев были получены качественные образцы мокроты с преимущественно бактериальным морфотипом при окраске по Граму (т.е. информативные); морфотип с преобладанием грамположительных диплококков был высоко специфичен для S.pneumoniae, кроме того, не было выявлено какой-либо подгруппы пациентов (оценка проводилась по шкале PSI), среди которых тест имел большую клиническую ценность. В соответствии с другим исследованием окраска образцов мокроты по Граму позволяла установить этиологический диагноз в 23 % случаев (n = 347), кроме того, метод был признан ненадежным при использовании среди пациентов, получавших антибиотики до забора мокроты на анализ. Существует много факторов, о которых следует помнить при оценке надежности и пользы метода окраски по Граму. Они приведены ниже.

Преимущества:

— быстрота выполнения и относительная дешевизна;

— позволяет оценить качество образцов (цитология), причем образцы низкого качества не принимаются;

— помогает в интерпретации результатов посева; иногда дает ранние указания на вероятную этиологию заболевания.

Недостатки:

— четкие критерии интерпретации диктуют необходимость адекватного обучения лаборанта;

— достоверность полученных данных напрямую связана с опытом лаборанта;

— данные микроскопии с окраской по Граму слабо коррелируют с результатами посева при состояниях, отличных от ВБП. Этот факт объясняет трудности, возникающие у сотрудников лаборатории, которые часто вынуждены интерпретировать информацию в отсутствие или при недостатке клинических данных;

— ограниченная доступность: недавнее инспектирование диагностических микробиологических лабораторий в Англии и Уэльсе выявило, что 53 лаборатории (38 %) из 138 вообще не предоставляют услугу микроскопии образцов мокроты с окраской по Граму, а еще 52 (38 %) проводят анализ лишь по специальному запросу. Таким образом, реальную доступность метода трудно оценить. Ограниченная доступность метода отражает мнение многих микробиологов о том, что окраска мокроты по Граму редко бывает полезной в диагностике ВБП.

Рекомендации

— Клиницисты должны договариваться с местными лабораториями о возможности проведения окраски мокроты по Граму. Лаборатории должны обеспечивать надежный тест для пациентов с тяжелой ВБП или осложнениями, так как иногда удается очень быстро выявить предполагаемого возбудителя. Рутинное проведение окраски по Граму не является необходимым, но иногда метод помогает в интерпретации результатов посева [B–].

— Образцы, взятые у пациентов, которые уже получали антибиотики, редко бывают полезны в процессе постановки диагноза [B–].

— Лаборатории, проводящие окраску образцов по Граму, должны придерживаться строгих и четко согласованных в данном регионе критериев по интерпретации и сообщению результатов [B+].

Прочие тесты для обнаружения S.pneumoniae

Выявление антигенов пневмококка

При активной пневмококковой инфекции бактериальные антигены могут быть выявлены в различных жидкостях организма — в мокроте, плевральной жидкости, сыворотке крови и моче. Выявление антигенов в меньшей степени зависит от ранее проведенной антибиотикотерапии, а антигенемия сама по себе коррелирует со степенью тяжести.

Несколько лет назад был представлен коммерческий иммунохроматографический тест (BINAX NOW) для выявления пневмококковых антигенов в моче, который приобрел широкое распространение. В многочисленных публикациях сообщается о диагностической и клинической ценности теста, о его в целом хорошей чувствительности и специфичности при диагностике пневмококковой пневмонии у взрослых. Исследования показали полезность этого анализа и значительно большую чувствительность по сравнению с рутинными посевами крови и мокроты в определении этиологии ВБП. Кроме того, в 80–90 % случаев тест остается положительным после 7-дневной антибиотикотерапии, он также применим к другим биологическим образцам, например плевральной жидкости.

 ПЦР к ДНК пневмококка

В литературе сообщается о множестве основанных на полимеразной цепной реакции методов выявления ДНК пневмококка, которые отличаются особенностями методологии и поиском специфической ДНК-мишени. Однако лишь в немногих исследованиях сообщается о позитивной клинической чувствительности (что противопоставляется аналитической чувствительности) метода ПЦР в диагностике пневмококковой ВБП. В одном ретроспективном исследовании сравнивали три различные методологии проведения ПЦР с их использованием на законсервированных EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислотой) образцах крови, взятых у 175 пациентов с бактериемией, которые были госпитализированы в стационар (95 — с пневмококковой бактериемией и 80 — с бактериемией другой этиологии). Наилучший показатель чувствительности составил 45 % по сравнению с золотым стандартом диагностики — позитивными результатами посева на предмет S.pneumoniae. Специфичность всех трех методов была хорошей и достигала 97–100 %. Авторы сделали вывод о том, что ПЦР образцов крови не имеет преимуществ перед обычными посевами крови в диагностике пневмококковой инфекции у пациентов с бактериемией, и о маловероятности достаточной чувствительности метода для диагностики небактериемических случаев пневмококковой пневмонии. В качестве образцов для ПЦР применяли образцы мокроты и другие биологические материалы, взятые из дыхательных путей. Однако получить качественный образец мокроты проблематично, и, что еще более важно, ПЦР не позволяет отличить колонизацию от активной инфекции дыхательных путей. На сегодняшний день метод ПЦР мало что дает в диагностике ВБП ввиду его недостаточной специфичности и чувствительности при рутинном применении.

Рекомендации

— Выявление пневмококкового антигена в моче следует проводить всем пациентам со средней тяжести и тяжелой ВБП [A–].

— Во всех клиниках, принимающих пациентов с ВБП, должна быть доступна служба, способная обеспечить быстрое определение пневмококкового антигена в моче [B+].

Тесты на предмет болезни легионеров

Легионеллезная пневмония может протекать тяжело и обусловливать высокую смертность. Быстрая постановка диагноза является очень важной как для лечения пациента, так и для общественного здравоохранения. Факторы риска легионеллезной инфекции включают недавние путешествия (в течение 10 дней до дебюта заболевания), некоторые виды работ, недавний ремонт домашней системы водоснабжения и иммуносупрессию.

 Выявление антигенов в моче

Выявление антигена L.pneumophila методом иммуноферментного анализа (ИФА) является высокоспецифичным (> 95 %) и чувствительным (≈ 80 %) способом выявления инфекций, вызванных L.pneumophila (серогруппа 1) — самой частой в Объединенном Королевстве причиной ВБП, как спорадической, так и связанной с путешествиями. Это ценный метод в ранней диагностике легионеллезной инфекции, так как результаты могут быть быстро получены уже на ранних стадиях заболевания. В настоящее время тест очень широко применяется при тяжело протекающих пневмониях. 136 из 138 лабораторий Великобритании и Уэльса (99 %) предлагают проведение этого теста пациентам с ВБП.

В одном исследовании оценивали диагностическую ценность метода быстрого определения легионеллезного антигена в моче в условиях вспышки легионеллеза, обусловленного L.pneumophila (серогруппа 1) в Голландии. Выяснилось, что частота положительных результатов теста была высокой среди пациентов с тяжелой легионеллезной инфекцией. Авторы показали, что ранние результаты диагностики позволяют назначить адекватную антибиотикотерапию и, соответственно, улучшить исходы, что выражалось в снижении смертности и необходимости перевода в отделения интенсивной терапии. По данным другого исследования спорадической ВБП у взрослых, раннее выявление легионеллезного антигена в моче благоприятно влияло на лечение 7 из 9 пациентов, у которых тест оказался положительным.

Доступно несколько коммерческих наборов, включая быстрый иммунохроматографический тест. Эти наборы позволяют диагностировать инфекции, вызванные L.pneumophila (серогруппа 1). Они не позволяют достоверно выявлять антигены возбудителей других серогрупп или виды легионелл, которые могут вызывать инфекции у иммунокомпрометированных (проявляются в форме ВБП) и недавно госпитализированных лиц. Это имеет особое значение при нозокомиальных инфекциях. Так, в одном исследовании, в котором легионеллезная инфекция была подтверждена положительными результатами посева, чувствительность коммерческого теста достигала 93,7 % в случаях, связанных с путешествиями, 86,5 % — при внегоспитальных инфекциях и лишь 45 % — при нозокомиальных.

 Реакция прямой иммунофлюоресценции (РПИФ) в диагностике легионеллеза

L.pneumophila можно выявить методом РПИФ в образцах, взятых из дыхательных путей инвазивным способом (например, бронхиальных аспиратах). При этом должны использоваться специфические для L.pneumophila реагенты; не стоит применять гипериммунную кроличью сыворотку ввиду ее низкой специфичности. Менее доказана ценность РПИФ образцов откашлянной мокроты. Для проведения и интерпретации результатов РПИФ требуются высокотехнологичные лаборатории, поэтому в последние годы в Великобритании, в свете широкой доступности тестов для выявления антигенов легионеллы в моче, РПИФ применяется все реже.

 Метод культивирования

Получение культуры легионелл путем посева клинических образцов (в основном респираторных, включая мокроту) является очень важным, и посев следует проводить при любой возможности. Метод культивирования является абсолютно специфичным (100 %), и это единственный надежный способ выявления инфекции, вызванной непневмофильными видами легионеллы. Культивирование имеет большое значение в эпидемиологических исследованиях, метод позволяет провести фенотипическое и генотипическое сравнение клинических и средовых штаммов легионеллы.

Проблемы, связанные с культивированием: неспособность многих пациентов откашливать мокроту; проведенная ранее антибиотикотерапия; время и средства, потраченные лабораторией на проведение анализа; невозможность получения быстрых результатов (культуры легионеллы инкубируют до 10 дней). Лишь небольшое количество лабораторий выполняет посев образцов с целью выращивания культуры легионелл без специального запроса. Следует всегда проводить посевы с целью получения культуры у пациентов с положительным тестом мочи на легионеллез и при подозрении на нозокомиальную легионеллезную инфекцию.

 Серология

В прошлом ключевым методом диагностики легионеллеза являлось определение уровня антител. Серологические анализы, которые раньше применялись в Великобритании, были высокоспецифичными, однако отмечались перекрестные взаимодействия с антигенами Campylobacter среди пациентов, недавно перенесших инфекцию, вызванную этим микроорганизмом. Необходимые реагенты для серологической диагностики больше не доступны в Агентстве по охране здоровья. Их место заняли коммерческие серологические тесты с различной чувствительностью и специфичностью. На сегодняшний день рекомендуется отправлять на верификацию в референтную лабораторию образцы, взятые от пациентов, у которых легионеллез диагностирован исключительно на основании серологических тестов.

 ПЦР

Определение ДНК легионеллы методом ПЦР в образцах, взятых из дыхательных путей, применяется в референтных лабораториях или в исследовательских целях, однако метод становится все более доступным.

 Рекомендации

— Обследование на предмет легионеллезной пневмонии рекомендуется проводить всем пациентам с тяжело протекающей ВБП, со специфическими факторами риска и всем пациентам во время вспышек заболевания [D].

— Тест по определению легионеллезного антигена в моче следует проводить всем пациентам с тяжело протекающей ВБП [B+].

— Во всех клиниках, принимающих пациентов с ВБП, должна быть доступна служба, способная обеспечить быстрое определение легионеллезного антигена в моче [B+].

— Ввиду того что получение культуры легионелл очень важно в клиническом отношении, а также для идентификации источника инфекции образцы секретов респираторного тракта (включая мокроту) пациентов с тяжело протекающей ВБП или при подозрении на легионеллез на основании клинических или эпидемиологических причин должны отправляться на исследования [D]. В заявках на исследование клиницисту следует указывать на необходимость идентификации именно легионелл.

— При инвазивных обследованиях (например, при бронхоскопии) следует рутинно проводить забор образцов для получения культуры легионелл [D].

— Клиницисты должны отправлять на исследования на предмет легионеллеза образцы, взятые из дыхательных путей всех пациентов, у которых выявлен легионеллезный антиген в моче [D]. Это делается с целью изучения источника инфекции и профилактики дальнейших случаев заражения.

Тесты для диагностики микоплазменной  пневмонии

На сегодняшний день основными конвенциональными методами диагностики микоплазмоза являются серологические тесты, хотя диагностика посредством проведения ПЦР становится все более доступной. В большинстве лабораторий культивирование M.pneumoniae обычно недоступно.

Наиболее часто используемым серологическим методом является реакция связывания комплемента, хотя существуют и другие методы, такие как реакция микроагглютинации и ИФА. РСК, несмотря на недостаточную чувствительность и специфичность, до сих пор рассматривается как золотой стандарт, с которым сравнивают все остальные реакции. Сравнение различных серологических методов диагностики микоплазмоза (включая тесты для выявления IgM и РСК) не выявило значительных отличий показателей чувствительности и специфичности между различными реакциями. Повышение титров при РСК отмечается на 10–14-й день заболевания, однако ввиду подострого начала и медленного прогрессирования симптомов повышенные титры антител выявляются уже при госпитализации или вскоре после нее.

В одном исследовании сравнивали 12 различных коммерческих серологических тестов для выявления M.pneumoniae, используя образцы сыворотки, взятые от пациентов с подтвержденной ПЦР микоплазменной инфекцией и известной датой начала заболевания. Была отмечена вариабельность показателей чувствительности и специфичности для различных тестов, причем РСК оказался наиболее специфичным (97 %), но весьма малочувствительным тестом (65 %). Авторы сделали вывод о том, что на сегодняшний день имеется лишь несколько коммерческих серологических тестов, которые являются адекватными в отношении их специфичности и чувствительности, и что значимость ПЦР в специфической диагностике возрастет. По данным исследования одной группы пациентов, ПЦР респираторных образцов в два раза чаще, чем серологические тесты, позволяет выявить инфекцию, вызванную M.pneumoniae (5 из 10 пациентов, общее число пациентов n = 105). В другом исследовании изучалась диагностическая ценность метода ПЦР сыворотки, взятой в острой фазе заболевания от пациентов с микоплазменной пневмонией, диагностированной серологическим методом. ПЦР сыворотки к ДНК M.pneumoniae оказалась положительной у 15 из 29 пациентов (52 %), что указывает на необходимость дальнейшего изучения метода. ПЦР-диагностика микоплазменной пневмонии на сегодня доступна в некоторых центрах Великобритании; в будущем метод будет применяться все чаще и со временем заменит методы серологической диагностики.

Рекомендации

— Если возможно, проведение ПЦР образцов, взятых из дыхательных путей (например, мокроты), должно рассматриваться как метод выбора для диагностики микоплазменной пневмонии [D].

— При отсутствии образцов мокроты или образцов из нижних дыхательных путей и при подозрении на микоплазменную пневмонию на клинических или эпидемиологических основаниях рекомендованным методом диагностики микоплазменной пневмонии является ПЦР образцов, взятых из глотки (соскоб) [D].

— Широко доступны серологические исследования, в частности реакция связывания комплемента и целый ряд других диагностических реакций, однако их результаты следует оценивать с большой осторожностью [C].

Тесты для выявления Chlamydophila spp.

Получение культуры

Посев биологических образцов, взятых от пациентов с ВБП с целью культивирования Chlamydophila, не является рутинным методом диагностики, так как в подобных ситуациях требуются специальные лабораторные предосторожности (C.psittaci является патогеном «III категории»,  а это означает, что он относится к возбудителям высокого риска и создает реальную угрозу профессионального инфицирования сотрудников лаборатории). C.pneumoniae очень трудно вырастить в лабораторных условиях — культура растет медленно, затраты времени и денег велики, а сам метод обладает низкой чувствительностью.

 Определение антигенов

Антигены Chlamydophila могут быть выявлены в респираторных образцах при помощи РПИФ и специфических моноклональных антител. Недоступны видоспецифичные реагенты для C.psittaci, для которого характерно большое разнообразие антигенов. Проведение РПИФ требует опыта в приготовлении микропрепаратов и интерпретации результатов, кроме того, этот метод не является широкодоступным в диагностических лабораториях. C.pneumoniae может быть также выявлена посредством проведения РПИФ материала глоточных соскобов, а чувствительность такого способа сравнима с анализом мокроты. Тем не менее антиген может быть выявлен через несколько месяцев после острой инфекции, что затрудняет интерпретацию.

Антигены Chlamydophila могут также быть выявлены в респираторных образцах при помощи ИФА со сравнимой с ПЦР чувствительностью, однако этот метод требует дальнейшего изучения.

 Серологические тесты

Для диагностики респираторных инфекций, вызванных Chlamydophila, применяется целый ряд серологических тестов. В некоторых лабораториях доступно проведение РСК. Специальными референтными тестами являются реакция микроиммунофлюоресценции и иммунофлюоресценция всей клетки. Описано несколько вариантов реакции ИФА, в Великобритании доступен по крайней мере один коммерческий набор для проведения ИФА. Каждая из этих реакций имеет свои преимущества и недостатки; в диагностике инфекций, вызванных C.pneumoniae, существуют специфические проблемы.

При РСК применяется видоспецифический антиген, и этот метод относительно специфичен и чувствителен в диагностике пситтакоза. Однако у взрослых большинство инфекций, вызванных C.pneumoniae, являются реинфекциями и по этой причине РСК мало- или нерезультативна.

Реакция микроиммунофлюоресценции и иммуно­флюоресценция всей клетки — методы, которые требуют значительного опыта для адекватного их чтения и интерпретации. Они позволяют получать видоспецифичный ответ, однако он может задерживаться до 4–6 недель, в особенности при реинфекциях C.pneumoniae. Применяя подобные тесты, можно пропустить инфекции, вызванные C.psittaci, однако это зависит от включенных в тест сероваров; сообщаются противоречивые данные о точности этих тестов в достоверной дифференциальной диагностике подвидов хламидий.

С успехом применялся коммерческий ИФА-тест, однако его существенное превосходство перед РСК не было показано.

 Молекулярные методы

Сообщалось об амплификации ДНК Chlamydophila при помощи ПЦР с использованием родо- или видоспецифических праймеров, причем в качестве изучаемого материала применяли различные респираторные образцы. На сегодняшний день эти молекулярные методы диагностики респираторных инфекций, вызванных Chlamydophila, в основном ограниченно применяются в исследовательских, референтных и специализированных лабораториях, однако подобные тесты будут приобретать все большее распространение, часто в формате коммерческих диагностических наборов.

 Рекомендации

— При заборе инвазивных образцов из дыхательных путей пациентов с тяжело протекающей ВБП или при подозрении на пситтакоз должно быть доступно выявление антигенов хламидии и/или ПЦР [D].

— Реакция связывания комплемента остается наиболее подходящим и практичным методом для рутинной диагностики хламидийных инфекций [B–]. На сегодняшний день не существует серологического теста, который позволял бы надежно диагностировать инфекции, вызванные C.pneumoniae.

ПЦР и серологические реакции в диагностике  прочих респираторных патогенов

ПЦР для выявления целого ряда респираторных вирусов и некоторых атипичных патогенов становится все более доступным методом диагностики в вирусологических отделениях по всей Великобритании. В различных лабораториях доступность и спектр этих исследований отличаются, но ожидается, что в обозримом будущем они увеличатся. При доступности ПЦР-тесты являются очень полезным дополнением к диагностическому арсеналу: они быстро выполняются (что важно как в клиническом, так и в эпидемиологическом отношении),  имеют хорошую чувствительность и поэтому они предпочтительнее серологических тестов. Признаки гриппозной и/или прочих респираторных вирусных инфекций как причины первичной вирусной пневмонии или коинфекции при бактериальной ВБП лучше всего определяются посредством ПЦР образцов, взятых из носа и глотки (носоглоточные мазки, которые передаются в специальных транспортных контейнерах для  вирусов).

На сегодняшний день для диагностики некоторых атипичных патогенов нет альтернативы серологическим реакциям, поэтому они могут использоваться в зависимости от клинических и эпидемиологических показателей.

Обсуждаемые серологические реакции обычно представляют собой тесты по выявлению антител против антигенов атипичных патогенов (M.pneumoniae, Chlamydophila spp., C.burnetii), вирусов гриппа А и В, аденовирусов, респираторно-синцитиального вируса и L.pneumophila.

Польза от серологических тестов, проведенных с использованием сывороток, однократно взятых в течение первых 7 дней от начала заболевания, невелика. Некоторые образцы можно сохранять до момента второго взятия сыворотки (через 7–10 дней) в период реконвалесценции и проводить анализ с использованием парных сывороток.

Однако повышение титра антител, в особенности к антигенам L.pneumophila или M.pneumoniae, может быть выявлено у некоторых пациентов до или во время госпитализации, в частности в ситуациях, когда симптомы развились более чем за 7 дней до госпитализации. По этой причине при написании заявок на серологические тесты очень важно четко указывать дату появления симптомов, с тем чтобы сыворотки, взятые у пациентов, которые болеют более 1 недели, исследовались немедленно.

Предлагаемый алгоритм проведения серологических исследований изображен на рис. 7.

Рекомендации

— Если на месте доступно проведение ПЦР к респираторным вирусам и атипичным патогенам, то этот метод предпочтительнее серологических тестов [D].

— Если возможно, то пациентам с тяжело протекающей ВБП, которым при помощи других методов (посев, антигены мочи, ПЦР) не был установлен четкий микробиологический диагноз или у которых не отмечается улучшения и/или есть определенные эпидемиологические факторы риска, определяют антитела в парных сыворотках [D]. В заявках в лабораторию должна быть четко указана дата появления симптомов [D].

— Во время вспышек инфекции серологические тесты могут проводиться всем госпитализированным пациентам, а также в исследовательских целях. Критерии проведения серологических тестов должны быть согласованы клиницистами, лабораториями и службами общественного здравоохранения [D].


Similar articles

Authors: W.S. Lim, S.V. Baudouin, R.C. George, A.T. Hill, C. Jamieson, I. Le Jeune, J.T. Macfarlane, R.C. Read, H.J. Roberts, M.L. Levy, M. Wani, M.A. Woodhead, Pneumonia Guidelines Committee of the BTS Standards of Care Committee
"News of medicine and pharmacy" 22 (350) 2010
Date: 2011.01.21
Authors: W.S. Lim, S.V. Baudouin, R.C. George, A.T. Hill, C. Jamieson, I. Le Jeune, J.T. Macfarlane, R.C. Read, H.J. Roberts, M.L. Levy, M. Wani, M.A. Woodhead, Pneumonia Guidelines Committee of the BTS Standards of Care Committee
"News of medicine and pharmacy" 5 (356) 2011
Date: 2011.04.12
Authors: W.S. Lim, S.V. Baudouin, R.C. George, A.T. Hill, C. Jamieson, I. Le Jeune, J.T. Macfarlane, R.C. Read, H.J. Roberts, M.L. Levy, M. Wani, M.A. Woodhead, Pneumonia Guidelines Committee of the BTS Standards of Care Committee
"News of medicine and pharmacy" 4 (354) 2011
Date: 2011.03.30
Authors: W.S. Lim, S.V. Baudouin, R.C. George, A.T. Hill, C. Jamieson, I. Le Jeune, J.T. Macfarlane, R.C. Read, H.J. Roberts, M.L. Levy, M. Wani, M.A. Woodhead, Pneumonia Guidelines Committee of the BTS Standards of Care Committee
"News of medicine and pharmacy" 1-2 (351-352) 2011
Date: 2011.02.24

Back to issue