Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" 4 (354) 2011

Back to issue

4-я Парижская конференция по вирусным гепатитам (17–18 января 2011). Гепатит С. Впечатления участника

Authors: И.А. Зайцев, д.м.н., профессор, зав. кафедрой инфекционных заболеваний Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

print version


Summary

Как и все предшествующие конференции (2004, 2007 и 2009 гг.), последняя носила практически-ориентированный характер и была посвящена в основном тактике ведения больных хроническим гепатитом В и С. В выступлениях докладчиков был обобщен практический опыт, накопленный за два последних года, и представлены результаты последних рандомизированных клинических исследований (РКИ), которые, по всей видимости, лягут в основу алгоритма лечения больных хроническим гепатитом С (ХГС) в ближайшие годы.

Одним из наиболее ярких был доклад S. Zeuzem, посвященный использованию лабораторных тестов в диагностике и лечении гепатита С.

Дискутировался вопрос об использовании различных тест-систем для количественного ПЦР-анализа РНК ВГС. Показана хорошая корреляция показателей в среднем диапазоне вирусной нагрузки для наиболее часто использующихся тест-систем Abbot© и Roche©. В то же время в нижней части шкалы разница может быть значительной и достигать 0,5 логарифма, что не очень хорошо для оценки вирусной нагрузки у пациентов с низкой (близкой к порогу определения) концентрацией вируса. Эта разница может быть очень важной для правильной оценки эффективности лечения (ранний вирусологический ответ (РВО), быстрый вирусологический ответ (БВО)).

Хотя если используются тест-системы с порогом чувствительности менее 50 МЕ/мл (а не 15 МЕ/мл, как в РКИ, где были установлены правила отмены/модификации терапии) и результаты тестирования отрицательные, то возможная ошибка в интерпретации этих результатов (меньше 50, но не исключено, что больше 15 МЕ/мл) достоверно не сказывается на показателях положительной и отрицательной предсказательной значимости теста.

Важно, что чувствительность тест-систем зависит и от генотипа, и даже от субтипа вируса (например, 1а или 1b). Так, у больных, инфицированных 1-м генотипом вируса, его количественное содержание при использовании тест-систем для ПЦР в реальном времени производства Abbot© оказывается на 0,5 log10 меньше, чем при использовании тест-систем Roche©. С учетом того что мы вступаем в эру тройной терапии, где точность и сопоставимость результатов количественной ПЦР будет иметь определяющее значение, столь существенная разница вызывает обеспокоенность экспертов.

Если обратиться к реалиям нашей жизни, все сказанное выше значит, что значительная часть лабораторий, использующихся сейчас украинскими врачами для мониторинга терапии гепатитов, просто не в состоянии будет обеспечить требуемый уровень лабораторных исследований. И печально, что речь идет не столько об отсутствии необходимых реактивов, сколько о дефиците дорогостоящего оборудования.

Судите сами: в следующем, а по оптимистичным прогнозам — уже в этом году будет доступна тройная терапия гепатита С. Не исключено, что это потребует определения на этапе скрининга полиморфизма гена интерлейкина IL28B, поскольку только пациенты, имеющие ТС- или ТТ-варианты аллеля этого гена, получат выгоды от тройной терапии. Остальные же больные (пропорция этих пациентов в Украине не известна, в Европе она колеблется от 15 до 40 %) должны будут лечиться согласно принятым в настоящее время схемам, при этом ответ на терапию ожидается на уровне 70– 80 % у инфицированных генотипом 1.

Хотя алгоритм отбора больных на тройную терапию находится в стадии разработки, нельзя исключить, что он будет зависеть и от используемого ингибитора протеаз, что увеличивает число составляющих, которые необходимо учесть при определении показаний к лечению. Так, к настоящему моменту практически завершены испытания двух препаратов — телапревира и боцепревира, и они, скорее всего, будут зарегистрированы уже в этом году. Дело в том, что дизайн их клинических исследований был различным. Так, при исследовании эффективности боцепревира лечение препаратом в одной из изучаемых подгрупп назначалось больным, не имевшим быстрого вирусологического ответа на лечение; при испытаниях телапревира такой группы не было. Таким образом, не исключено, что определение полиморфизма гена IL28B будет иметь большее значение при лечении больных телапревиром, в то же время назначение боцепревира потребует использования очень чувствительных тест-систем для ПЦР-анализа для выявления больных без БВО. Однако последние необходимы в любом случае.

Предстоящая тройная терапия не будет так «безоблачна», как доступная в настоящее время комбинация пегилированного интерферона и рибавирина. Дело в том что к новому классу лекарственных препаратов у части больных будет развиваться устойчивость, которая в наиболее простом варианте будет выявляться по динамике концентрации вирусной РНК (метод изначально предполагает позднюю диагностику), а в идеале потребует анализа возникших мутаций вируса.

Наконец, не исключено, что ингибиторы протеаз будут особенно эффективны не столько при определенном субтипе 1-го генотипа вируса, сколько при его отдельных субвариантах. Подобная индивидуализация лечения при современном уровне лабораторной диагностики в Украине будет весьма проблематична. Судите сами: несмотря на то что в Украине уже давно зарегистрированы и используются для лечения 5 из 7 известных в мире препаратов для лечения гепатита В, определение устойчивых к лечению мутаций доступно только для одного из них (ламивудина) и проводится не в Украине, а третьими лабораториями-партнерами.

Не исключено, конечно, что я чересчур пессимистичен, и мы, как обычно, найдем наш «другой» путь.

Как следует из изложенного выше, некоторые больные гепатитом С, инфицированные 1-м генотипом вируса, в том числе и не ответившие в прошлом на лечение, получат в ближайший год-два определенный шанс, а именно — вероятность излечения этих пациентов будет составлять порядка 65–70 %, что приблизится к эффективности доступного в настоящее время лечения больных гепатитом С, инфицированных 2–3-м генотипом. Причем вторая приятная новость состоит в том, что, скорее всего, терапия ранее не получавших лечение больных с 1-м генотипом вируса будет не столь продолжительной как сейчас и будет составлять около 6 месяцев. Безусловно, в бочке меда есть и ложка дегтя — лечение будет существенно дороже (по крайней мере в пересчете на месяц терапии).

Что же касается перспектив для больных 2–3-м генотипом (в основном это касается больных, не ответивших на доступную сейчас противовирусную терапию), то они весьма туманны. Во-первых, новейшие препараты для лечения гепатита С эффективны только в отношение 1-го генотипа вируса. Во-вторых, определение полиморфизма гена IL28B, столь революционного в организации лечения больных, инфицированных 1-м генотипом вируса, не имеет решающего значения при терапии больных со 2–3-м генотипом ВГС. Новые препараты проходят клинические исследования, однако до их завершения пока еще далеко. Поэтому в лечении данной категории больных еще большее значение, чем прежде, приобретает строгое следование современному алгоритму Европейской ассоциации по изучению печени (рис. 1). Решающее значение придается строгому соблюдению сроков лечения. Лишь небольшой части пациентов (имеющих БВО, с исходно низкой вирусной нагрузкой, без значительного фиброза, метаболического синдрома, коинфекции ВИЧ) может быть рекомендовано сокращение сроков терапии до 16 недель. Если у больного не развивается БВО, шансы на излечение падают. Повторное тестирование таким пациентам рекомендуется проводить на 12-й неделе лечения. Если вирус присутствует, но количество его уменьшается более чем в 100 раз по сравнению с исходным, целесообразно увеличение продолжительности лечения до 48 недель. В противном случае терапию прекращают как заведомо неэффективную.

Последние годы прошли в европейской гепатологии под флагом отказа от биопсии в пользу биохимической био­псии и неинвазивной эластометрии печени. Дуэль L. Castera и P. Bedossa, основывающаяся на значительном числе собственных наблюдений и данных литературы, думаю, в значительной степени охладила пыл приверженцев всякого рода альтернатив. Среди недостатков сывороточных маркеров фиброза были отмечены:

а) низкая чувствительность при дифференцировании умеренного и выраженного фиброза (F2 и F3 соответственно по шкале METAVIR), что имеет чрезвычайно важное значение при определении показаний к лечению;

б) значительное число ошибок, связанных с ограничениями на использование метода (результаты тестирования больных с сопутствующим синдромом Жильбера заведомо ложные);

в) необходимость валидации и воспроизводимости лабораторией биохимических анализов, необходимых для проведения тестов. Хотелось бы отметить, что относительно недорогие и легко воспроизводимые тесты (такие как APRI) ничуть не хуже, чем «засекреченный» и дорогостоящий FibroTest.

Погрешности эластометрии (Fibro­Scan) могут быть связаны с избыточной массой пациента, узкими межреберными промежутками, что хорошо известно. Однако эластичность печени не определяется исключительно фиброзом. Так, инфильтрация печени воспалительными элементами, холестаз или жировая дистрофия ведут к изменению ее плотности и, соответственно, ложным результатам исследования.

В целом биохимические тесты лучше подходят для определения наличия/отсутствия фиброза, эластометрия — для диагностики цирроза (табл. 1).

Когда же следует предпочесть био­псию неинвазивным методам исследования фиброза? Во-первых, при решении вопроса о стадии заболевания, а именно — разграничении F1 от F2 и F3 от F4. Во-вторых, для определения показаний к лечению у неответчиков на предшествующие субоптимальные курсы противовирусной терапии. В-третьих, при необходимости исключения сопутствующих заболеваний печени. В-четвертых, если результаты эластометрии и биохимической биопсии не совпадают.

Комизм ситуации заключается в том, что когда речь идет о точности эластометрии или биохимических тестов, их результаты сравнивают с биопсией, которую они призваны заменить. Может ли при этом точность тестов теоретически быть выше, чем биопсии? Только в том случае, если опыт хирурга и морфолога ниже, чем в центрах, где проводилось валидирование неинвазивных методов исследования фиброза.

Ну и последнее. Все идет к тому, что для увеличения точности неинвазивной диагностики будут использоваться несколько методов одномоментно. Стоимость доступных в Украине тестов (FibroScan, FibroTest, FibroMax) по отдельности сопоставима со стоимостью биопсии. И если вопрос будет поставлен на голосование, то я — за биопсию.

Традиционно конечной целью лечения вирусного гепатита является достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) на лечение. Может ли УВО быть приравнен к полному излечению? Скорее всего, нет, ведь фиброз необратим. Имеются данные о возможности регрессии фиброза, однако нет данных о его полном обратом развитии. Вместе с тем, учитывая большие резервные возможности печени, даже выраженный фиброз, при условии что он не прогрессирует, не должен сказываться на функции этого органа и ограничивать продолжительность жизни больных. Однако можем ли мы утверждать, что после достижения УВО фиброз (цирроз) не прогрессирует?

Ответить на этот вопрос попытался в своем докладе А. Alberty. Согласно его данным, если у пациента через 24 недели после окончания терапии вирус в крови не определяется, вероятность развития рецидива болезни в ближайшие годы составляет менее 2 %. У большинства больных с развившимся УВО (более чем у 95 %) фиброз не прогрессирует (табл. 2). У них наблюдается либо стабилизация процесса, либо регрессия фиброза. Несколько смущает относительно небольшой интервал между повторными биопсиями (в среднем 3,5 года). Прогрессия фиброза, как известно, является функцией, зависимой от времени. В исследовании же Maylin с соавт. (табл. 2), где интервал между биопсиями был большим (до 10 лет), частота прогрессии фиброза была максимальной (12 %). Таким образом, не исключено, что наш оптимизм относительно благополучия больных с УВО через некоторое время будет поколеблен.

Практически у всех наблюдавшихся пациентов (табл. 2) с прогрессией фиброза был повышенный уровень сывороточных трансаминаз. Как правило, это были больные с сопутствующими заболеваниями печени (в первую очередь алкогольным и неалкогольным стеатогепатитом). Поэтому однозначно утверждать, что прогрессия заболевания у пациентов с УВО — следствие «излеченного» гепатита С, достаточно сложно. Резюмируя, можно сказать, что достижение УВО остается главной конечной целью лечения на ближайшую обозримую перспективу. В то же время окончательное решение вопроса о значимости УВО в определении прогноза болезни еще впереди.  


Similar articles

Использование результатов ГеноФиброТеста в повседневной клинической практике
Authors: Анастасий И.А. — Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев
"Actual Infectology" 2 (7) 2015
Date: 2015.07.21
Categories: Infectious diseases
Sections: Specialist manual

Back to issue