Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" 8(212) 2007

Back to issue

Оптимальный выбор нестероидного противовоспалительного препарата в современной клинической практике

Authors: Н.Н. КОЗАЧОК, М.Н. СЕЛЮК, С.А. БЫЧКОВА, Украинская военно-медицинская академия, кафедра военной терапии (начальник кафедры Н.Н. Козачок); В.В. БЕСАГА, клиническая база УВМА

Categories: Family medicine/Therapy

Sections: Specialist manual

print version

Более 30 лет назад группа исследователей во главе с Jone Vane открыла фундаментальный механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). В настоящее время эти препараты по праву относятся к числу наиболее востребованных лекарственных средств, применяемых в клинической практике. Они и по сей день незаменимы для купирования воспаления, боли, лихорадки [1]. Родоначальниками класса нестероидных противовоспалительных препаратов стали салицилаты растительного происхождения, которые использовались для подавления воспаления с древнейших времен. Расшифровка механизмов, лежащих в основе противовоспалительной активности, побочных эффектов, и разработка на этой основе новых препаратов этого класса по праву считается одним из крупных достижений фармакологии конца ХХ века [12, 21].

Ведущим механизмом действия НПВП является угнетение активности циклооксигенезы (ЦОГ) — фермента, который регулирует биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ), простациклин (PGI2) и тромбоксан (TxA2). Терапевтическая активность НПВП связана с предотвращением развития или снижением интенсивности воспаления именно благодаря участию в метаболизме арахидоновой кислоты (рис. 1).

На сегодняшний день идентифицированы две основные изоформы ЦОГ, которые обозначаются как ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Эти изоферменты играют различную, хотя и перекрещивающуюся роль в регуляции многих физиологических, адаптационных и патофизиологических процессов, протекающих в организме человека [2–4]. Изоформы отличаются по ряду параметров, в частности, по локализации в тканях и функциональной способности. Так, ЦОГ-1 (конституционная) присутствует в различных количествах практически во всех тканях и регулирует образование физиологических ПГ. ЦОГ-2 в норме практически не выявляется, но ее уровень возрастает в десятки и сотни раз при воспалении. Вместе с тем в некоторых тканях она играет роль физиологического фермента (мозг, почки, костная ткань, репродуктивная система). Обсуждаются и другие механизмы действия НПВП, в частности, подавление неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток в результате торможения ПГ апоптоза клеток. Этот факт подтверждается данными о протективном влиянии НПВП на эпителиальные опухоли и болезнь Альцгеймера [3]. Результаты исследований, проведенных в начале этого столетия, показали, что НПВП присущи свойства, не связанные с ингибированием ни ЦОГ-1, ни ЦОГ-2. Это эффект восстановления микроциркуляции, снижения выхода жидкой части плазмы, провоспалительных факторов, обусловленный блокированием брадикининового механизма. Также доказана способность НПВП подавлять фазу экссудации, что приводит к опосредованному уменьшению боли, и фазу пролиферации (уменьшение синтеза коллагена) [5]. Обсуждаются дополнительные механизмы противовоспалительной и анальгетической активности НПВП — как связанные, так и не связанные с ингибицией ЦОГ. К ним относят подавление функции нейтрофилов и взаимодействия лейкоцитов с эндотелием сосудов, ингибицию активации фактора транскрипции NF-kВ, регулирующего синтез провоспалительных медиаторов, центральные антиноцицептивные или даже опиоподобные эффекты. Особое внимание привлекают НПВП как регуляторы апоптоза (программированной гибели) клеток. Полагают, что поскольку ПГ тормозят апоптоз клеток, то ингибиция их синтеза НПВП может способствовать нормализации жизненного цикла клеток в зоне воспаления и подавлению неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток.

Согласно современным взглядам, эффективность и токсичность стандартных НПВП обусловлена их низкой селективностью, то есть способностью в одинаковой степени подавлять активность обеих изоформ ЦОГ. На сегодня активно разрабатывается новый класс НПВП — так называемые ингибиторы ЦОГ-2. Однако в последние годы появились новые факты о физиологической (или адаптационной) роли ЦОГ-2-зависимого синтеза ПГ. К характерным особенностям ЦОГ-2 следует отнести то, что ее экспрессия в отличие от ЦОГ-1 подавляется глюкокортикоидами. Достаточно обоснована вероятность, что ЦОГ-1 и ЦОГ-2 взаимосвязаны или перекрестно реагируют в течение воспалительного процесса. Получены результаты, подтверждающие, что ЦОГ-2 может играть важную роль в поддержании гомеостатических функций, таких как восстановление целостности слизистой оболочки желудка, функции почек и сердечно-сосудистой системы, а также костного ремоделирования. С другой стороны, имеются данные, что ЦОГ-1 может быть, в свою очередь, вовлечена в синтез провоспалительных простагландинов [15]. В то же время при подавлении активности обеих ЦОГ метаболизм арахидоновой кислоты через 5-липоксигеназный путь может увеличиться с повышением продукции провоспалительных простагландинов и гастротоксических лейкотриенов [9]. Следовательно, не только простагландины, но и лейкотриены являются важными медиаторами, которые определяют гипералгезию и воспаление при ряде заболеваний. Кроме того, в процессе дальнейших исследований был частично расшифрован механизм действия «простого» анальгетика парацетамола, точкой приложения которого оказалась еще одна изоформа ЦОГ — ЦОГ-3, преимущественно локализующаяся в клетках коры головного мозга.

Это позволило классифицировать ненаркотические анальгетики не по их химическим свойствам, а по фармакологическим (ЦОГ-зависимым) механизмам действия (табл. 1).

В последние десятилетия в основном внимание отечественных и зарубежных исследователей было обращено на проблемы серьезных гастродуоденальных осложнений НПВП — язвенно-эрозивного поражения слизистой желудка, ассоциированных с этой патологией желудочно-кишечных кровотечений, перфораций и нарушения проходимости. Как известно, повреждающее действие, оказываемое на слизистую оболочку ЖКТ, — одна из главных проблем, возникающих при назначении НПВП. С 1987 года повреждающее действие НПВП на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки стали обозначать термином «НПВП-гастропатия». НПВП-гастропатия изучена достаточно подробно, известны основные звенья патогенеза, а возможности терапии и профилактики уточнены в серьезных клинических исследованиях, отвечающих требованиям доказательной медицины. Несмотря на несомненную ульцерогенную активность НПВП, очевидно, что осложнения со стороны ЖКТ не являются закономерным следствием их назначения. Большую роль в возникновении НПВП-гастропатии играют факторы риска (табл. 2).

Остается открытым вопрос о необходимости проведения эрадикационной терапии при НПВП-гастропатии. Однако на согласительной конференции по проблемам диагностики и лечения Helicobacter pylori в г. Маастрихт (21–22 сентября 2000 г.) группу поражений верхних отделов ЖКТ в результате приема НПВП отнесли к возможным показаниям для эрадикационной терапии. В табл. 3 в виде отдельных положений даны результаты клинических исследований по данной проблеме.

Общепризнанная концепция развития НПВП-индуцированных гастропатий, согласно которой центральным звеном патогенеза является существенное снижение защитного потенциала слизистой ЖКТ как следствие блокады ЦОГ-1, стала основой для разработки принципиально новой группы НПВП-селективных (специфических) ингибиторов ЦОГ-2. Внедрение в клиническую практику этих препаратов, по мнению многих исследователей, позволит в значительной степени решить проблему профилактики НПВП-индуцированных гастропатий на популяционном уровне. В то же время проблема субъективной переносимости НПВП оказалась как бы в тени. Однако именно субъективные ощущения вызывают наибольшее беспокойство у пациентов и существенно влияют на их восприимчивость к проводимой терапии [11]. Определить частоту НПВП-ассоциированной диспепсии на популяционном уровне весьма затруднительно. J. Brun и R. Jones в обзоре, посвященном данной проблеме, отмечают, что частота диспепсии, по данным различных авторов, отличается очень существенно и зависит от тех критериев, которые используются для определения данной патологии, и длительности наблюдения [8]. Так, по данным исследования R.H. Jones и C. Tait, возникновение диспепсии отмечалось в течение года у 46 % из 1000 больных, постоянно принимавших НПВП. Такая частота представляется весьма значительной, однако в контрольной группе она составила 43 % [13].

Несмотря на возникновение НПВП-индуцированных гастропатий, этот класс препаратов является лидирующим в практике врачей — терапевтов, ревматологов, хирургов, травматологов, стоматологов. Поэтому широко изучается вопрос о выборе оптимальной тактики противоязвенной терапии. В настоящее время не вызывает сомнения, что препаратами выбора являются ингибиторы протонной помпы, которые почти полностью вытеснили блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (из-за низкой эффективности) и мизопростол (из-за неудовлетворительной переносимости). Кроме того, согласно современным рекомендациям, у пациентов, впервые начавших принимать НПВП, эрадикация H.pylori способствует снижению риска язвенных кровотечений в процессе дальнейшего лечения. В качестве профилактических мероприятий используют прием ингибиторов протонной помпы 1 раз в сутки (омепразол 20 мг) с обязательным проведением эзофагогастродуоденоскопического исследования 1 раз в 3–6 месяцев.

Решив избежать НПВП-индуцированных гастропатий, ученые стали разрабатывать высокоселективные ЦОГ-2 и таким образом минимизировать влияние на физиологическую ЦОГ-1. Но этот путь привел к другим более значимым осложнениям — возросла частота возникновения тромбоэмболических осложнений. И в последние годы особое внимание привлекают именно кардиоваскулярные эффекты НПВП. Эти осложнения объясняют несколькими обстоятельствами. Во-первых, в норме продукты арахидоновой кислоты — РGI2 и TxA2 — играют важную роль в регуляции сосудистого гомеостаза. Во-вторых, воспалительный процесс, в том числе связанный с нарушением баланса между ЦОГ-зависимым синтезом ТхА2 и PGI2, может иметь существенное значение в развитии атеротромбоза. Согласно одной из популярных гипотетических моделей, сосудистые эффекты ингибиторов ЦОГ-2 как бы противоположны действию ацетилсалициловой кислоты в низких дозах [16]. Полагают, что они могут снижать ЦОГ-2-зависимый синтез PGI2 клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на ЦОГ-1-зависимый синтез TхA2 тромбоцитами, что потенциально может приводить к нарушению баланса PGI2/TхA2, а следовательно — к активации, агрегации и адгезии тромбоцитов и увеличению риска тромбообразования. Было доказано, что ингибиторы ЦОГ-2 усиливают тромбообразование на модели экспериментального повреждения коронарной артерии у собак. PGI2 — лишь одна из многочисленных молекул, синтезирующихся эндотелием (NO, CD39/экто-АДФаза, тромбоцитарная эндотелиальная молекула адгезии и др.), подавляющих адгезию и агрегацию тромбоцитов [14]. Полагают, что даже выраженной ингибиции PGI2 явно недостаточно для существенного нарушения тромборезистентности сосудистого эндотелия [6]. Таким образом, вопрос о том, способствует ли лечение НПВП (и ингибиторами ЦОГ-2) увеличению риска развития сосудистых осложнений или, наоборот, обладают ли некоторые НПВП кардиопротективным действием, остается открытым. По современным стандартам пациентам с кардиоваскулярными факторами риска, которые принимают НПВП (независимо от их ЦОГ-селективности), рекомендуется профилактическое назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты [6, 22].

Все стандартные НПВП имеют ряд характерных химических и фармакологических свойств. Являясь слабыми органическими кислотами, они обладают способностью накапливаться в очаге воспаления, где наблюдаются более низкие значения pH, а также хорошо абсорбируются в желудочно-кишечном тракте, связываясь с альбуминами, и имеют приблизительно одинаковый объем распределения. Открытый в 1971 году диклофенак признается на сегодняшний день золотым стандартом в противовоспалительной терапии, с которым сравниваются и новые лекарственные средства — селективные НПВП. Среди наиболее эффективных НПВП он представляется лучшим по сочетанию выраженных противовоспалительного и болеутоляющего действий с удовлетворительной переносимостью. Более того, диклофенак продемонстрировал более выраженное воздействие на экссудативную фазу воспаления, не связанное с действием на ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что и обусловливает дополнительный анальгезирующий и противовоспалительный эффект. Очень интересными и перспективными работами по изучению дополнительных свойств диклофенака оказались исследования по определению противовоспалительных и иммуномодулирующих свойств препарата. Уже в этом столетии было доказано, что диклофенак обладает достаточно высокой антибактериальной активностью в концентрации 50–100 мкг/мл и дополнительно влияет на иммунную систему. Новые исследования по ингибированию ПГЕ-2 — противовоспалительного простагландина, вовлеченного в развитие гипералгезии и воспаления, показали, что диклофенак в дозе 150 мг в сутки ингибирует до 93,9 % ПГЕ-2 в сгустке крови человека, превышая более чем на 20 % аналогичную эффективность ингибирования таких НПВП, как ибупрофен, рофекоксиб и др. [7]. Не только простагландины, но и лейкотриены являются важными медиаторами, которые определяют гипералгезию и воспаление при ревматических заболеваниях. В этом отношении интересны прежние данные о том, что диклофенак не только подавляет активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2, но и моделирует липоксигеназный путь, подавляя высвобождение арахидоновой кислоты и, соответственно, лейкотриенов [20]. Таким образом, из представленных данных становится более объяснимым, хотя и не окончательно, что диклофенак натрия обладает, по-видимому, многосторонней активностью в отношении метаболизма арахидоновой кислоты, подавляя в значительной мере ЦОГ-2 и ПГЕ-2, связанные с гипералгезией и воспалением. Сам факт того, что диклофенак натрия вмешивается и в циклооксигеназный, и в лейкотриеновый путь метаболизма арахидоновой кислоты, способствует сохранению его значимости и в ХХI веке, хотя исследования должны быть продолжены. Большой интерес к диклофенаку постоянно сохраняется в практической медицине, более того, возросло внимание к нему как к золотому стандарту среди неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов по соотношению польза / риск при сравнении с новыми селективными препаратами, появившимися в середине 90-х годов XX века. Например, в одном из исследований диклофенака (50 мг 3 раза в сутки) и целекоксиба (100 мг 2 раза в сутки) у больных ОА отмечен эквивалентный положительный эффект в отношении сроков начала анальгетического эффекта и его продолжительности, но анализ функциональной активности со стороны суставов, по критериям WOMAK, был лучше в группе диклофенака. К концу 6-й недели лечения он уменьшился на 21,4 %, а в группе целекоксиба — на 18,8 % [17]. Следует отметить, что доза диклофенака была выше общепринятой при ОА (рекомендуется не более 100 мг), с чем, возможно, связано некоторое превосходство ЖКТ-толерантности целекоксиба. Поэтому авторы называют диклофенак современным мировым стандартом в лечении (Current World Wide Standard оf Care). Другой селективный препарат — рофекоксиб также сравнивался с диклофенаком у 784 больных ОА при назначении в группах по 12,5 и 25 мг в сутки, а диклофенака — по 150 мг в сутки. Рандомизированное исследование продолжалось в течение одного года. Отмечены несколько большая эффективность диклофенака в отношении снижения интенсивности болей в суставах и скованности, а также увеличение физической активности больных. Прекращение лечения по группам было почти у равного числа больных (4,6, 3,1, 3,7 % соответственно у получавших рофекоксиб по 12,5 и 25 мг и диклофенак по 150 мг) из-за диареи, диспепсии и болей в эпигастрии, но во всех группах отсутствовали тяжелые ЖКТ-осложнения, такие как кровотечение и прободение [10]. Рядом авторов проводилась сравнительная оценка вальдекоксиба и диклофенака в лечении ревматоидного артрита (РА). Вальдекоксиб в дозах 20 и 40 мг в день был так же эффективен, как и диклофенак (SR) в дозе 75 мг 2 раза в сутки, при РА у больших групп больных (246, 237 и 239 пациентов соответственно), получавших препараты в течение 26 недель. Глобальная оценка больными эффективности в группе диклофенака была выше (20 %), чем у получавших вальдекоксиб (на 17 % в каждой группе). Врачи же оценили практически одинаково улучшение у получавших 40 мг вальдекоксиба и 150 мг диклофенака (19 и 18 %) и при приеме 20 мг вальдекоксиба (15 %). ЖКТ-осложнения, такие как диарея, диспепсия и рвота, встречались во всех группах с одинаковой частотой [18]. Препарат диклофенак является быстродействующим и быстровыводящимся НПВП, что отвечает одному из современных требований к применению как неселективных, так и селективных ингибиторов ЦОГ-2. Отсутствие аккумуляции и энтеропеченочной рециркуляции, длительное накопление в области воспаления также относят к преимуществам фармакокинетики этого препарата. Показаниями для назначения диклофенака являются суставной синдром (ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, остеоартрит, подагра), боли в позвоночнике, невралгии, миалгии, болевой синдром и воспаление после операций и травм, аднексит, проктит, инфекционно-воспалительные заболевания (в качестве вспомогательного средства). Он ослабляет боль в состоянии покоя и при движении, утреннюю скованность, припухлость суставов, улучшает их функциональную способность. Более чем 30-летний опыт широкого применения диклофенака натрия при ревматических заболеваниях и других болезнях и состояниях, сопровождающихся болями различной локализации и интенсивности, показал, что препарат обладает более высокой анальгетической и противовоспалительной активностью по сравнению с другими НПВП, включая селективные. Клиническая эффективность практически всех НПВП доказана на большом клиническом материале, при этом именно диклофенак признан золотым стандартом эффективности, с которым сравниваются и новые лекарственные средства, такие как мелоксикам, целекоксиб и рофекоксиб.

Таким образом, исследования диклофенака и селективных НПВП, проведенные в последние годы, показали, что диклофенак остается безусловным стандартом эффективности.

В арсенале практического врача среди НПВП отдельного внимания заслуживает диклофенак фирмы «Берлин-Хеми МГ» (Германия) — Диклоберл. Безусловное преимущество Диклоберла — наличие всех форм выпуска (таблетки, ретардные капсулы, ректальные суппозитории, раствор для внутримышечных инъекций), быстрое наступление противовоспалительного и антиноцицептивного эффектов, возможность комбинации пероральных форм с ректальными суппозиториями и инъекциями для достижения адекватных терапевтических дозировок. Оптимальность дозировок (таблетки 50 мг, ректальные суппозитории 50 и 100 мг, ретардные капсулы 100 мг, раствор для внутримышечных инъекций 75 мг) позволяет индивидуализировать терапию, в том числе с учетом локализации воспалительного процесса и удобства приема тех или иных форм выпуска. Так, назначая больному таблетки Диклоберл с кишечнорастворимой оболочкой, позволяющей быстро всасываться активному началу, или внутримышечные инъекции, практикующий врач получает возможность быстро купировать острые воспалительные процессы различного генеза. Диклоберл в свечах возможно применять при воспалительных процессах в области малого таза или состояниях, при которых затруднен (или невозможен) пероральный прием, а также с целью потенцирования пероральной или парентеральной терапии Диклоберлом, так как при ректальном пути введения препарата отсутствует эффект «первого прохождения» через печень и большее количество препарата поступает в патологический очаг. Всасывание Диклоберла из ректальных суппозиториев начинается быстро. После применения ректального суппозитория, содержащего 50 мг активного вещества, максимальная концентрация его в плазме достигается в среднем в пределах 1 часа.

Около 50 % диклофенака метаболизируется во время первого прохождения через печень («эффект первого прохождения»), площадь под кривой концентрация — время (AUC) в случае приема препарата внутрь почти в два раза меньше, чем в случае парентерального введения эквивалентной дозы препарата. После повторных приемов препарата показатели фармакокинетики не изменяются. Поэтому если соблюдаются рекомендуемые интервалы между приемами отдельных доз препарата, кумуляции не отмечается. После приема капсулы Диклоберл ретард, содержащей 100 мг активного вещества в виде микрогранул с кишечнорастворимой оболочкой, среднее значение максимальной концентрации препарата в плазме достигается в среднем через 4 часа и сохраняется в течение 24 часов.

Диклоберл, несомненно, является препаратом выбора в лечении острых и хронических воспалительных заболеваний и их симптомов. Многолетний опыт применения Диклоберла в клинической практике показал его высокую эффективность и максимальную безопасность среди других препаратов данного класса.


Bibliography

1. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: Перспективы применения в медицине. — М.: Анко, 2000. — 143 с.

2. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы ЦОГ-2: решенные и нерешенные проблемы // Клин. фармакология и терапия. — 2000. — № 1. — С. 57-64.

3. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарт лечения // РМЖ. — 2001. — Т. 9, № 7–8. — С. 265-270.

4. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов в медицине в начале 21 века // РМЖ. — 2003. — № 11 (7). — С. 375-378.

5. Шуба Н.М. Эффекты НПВП, не обусловленные ингибицией циклооксигеназы-2 // Мистецтво лікування. — 2006. —№ 9 (035). — С. 79-81.

6. Baigent C., Patrono C. Selective cyclooxygenase 2 inhibitors, aspirin, and cardiovascular disease. A reappraisal // Art. Rheum. — 2003. — 48. — 12-20.

7. Brune J., Kalden J. et al. Selective Inhibitoren den Zyclooxygenaze 2 — evolution oder revolution? // Dt. Arztebl. — 2000. — 97. — 1365-1372.

8. Brunе J., Jones R. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated dyspepsia: the Scale of the problem // Am. J. Med. — 2001. — Jan 8. — Vol. 110. — Р. 12-13.

9. Brune K. Safety of anti-nflammtory treatment: new ways of thinking // Rheumatology. — 2004. — 43 ( s uppl. 1). — 16-20.

10. Cannon J.W., Caldwell J.R. et al. Rofecoxib, a specific inhibitor of cyclooxygenase 2, with clinical efficacy comparable with that diclofenac sodium // Art. Rheum. — 2000. — 43. — 5. — 978-987.

11. Erstad B.L. Dyspepsia: Initial Evalution and Treatment // J. Am. Pharm. Assoc. — 2002. — Vol. 42, № 3. — Р. 460-468.

12. FitzGerald G.A., Patrono C. The Coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2 // New Engl. J. Med. — 2001. — 345. — 433-442.

13. Jones R.H., Tait C. Gastrointestinal side-effects of NSAIDS in the community // Br. J. Clin. Pract. — 1995. — 49. — Р. 67-70.

14. Marcus A.J., Broekman M.J., Pinsky G.J. COX inhibition and thromboregulation // N. Engl. J. Med. — 2002. — 347. — 1025-1026.

15. Martiel-Pelletier J., Zajeunesse D. et al. Therapeutic role of dual inhibitors of 5-Zox & Cox, selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — 62. — 501-509.

16. McAdam B.F., Catella-Lawson F., Mardini I.A. et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitors of COX-2 // PNAS. — 1999. — 96. — 272-277.

17. McKennu F., Borenstein D. et al. Celecoxib versus diclofenac on the management of osteoarthritis of the knee // Scand. J. Rheumatol. — 2001. — 30. — 11-18.

18. Pavelka K., Recker D.P., Verburg K.M. Valdecoxib is an effective as diclofenace in the management of rheumatoid arthritis with a low incidence of gastroduodenal ulcers: results of a 26-week trial // Rheumatology. — 2003. — 42. — 1207-1215.

19. Phillips A.C., Polisson R.P., Simon L.S. NSAIDs and the elderly. Toxicity and economic implications // Drugs Aging. — 1997. — Vol. 10. — P. 119-130.

20. Scholer D.W., Ku E.C. et al. Pharmacology of diclofenac sodium // Amer. J. Med. — 1986. — 80 ( s uppl. 4B). — 34-38.

21. Simon D.L., Botting R.M., Hla T. Cyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition // Pharmacol Rev. — 2004. — 56. — 387-437.

22. Vane J.B. Back to an aspirin a day // Science. — 2002. — 296. — 474-475.

Similar articles

Authors: Н.Н. КОЗАЧОК, М.М. СЕЛЮК, С.А. БЫЧКОВА, Н.Г БЫЧКОВА, Украинская военно-медицинская академия, Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца
"News of medicine and pharmacy" 4(235) 2008
Date: 2008.09.01
Categories: Family medicine/Therapy, Therapy
Sections: Specialist manual
Authors: А.И. Дядык, И.С. Маловичко, И.И. Здиховская, Н.И. Шпилевая, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, кафедра внутренних болезней и общей практики — семейной медицины ФИПО
"News of medicine and pharmacy" 01-02 (399-400) 2012
Date: 2012.02.14
Динамика содержания ЦОГ-2 в слизистой желудка  и двенадцатиперстной кишки на фоне  медикаментозной коррекции НПВП-гастропатий
Authors: Степанов Ю.М., Бреславец Ю.С. - ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», г. Днепропетровск
"Gastroenterology" 1 (47) 2013
Date: 2013.05.24
Categories: Gastroenterology
Sections: Clinical researches

Back to issue