Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

International neurological journal 2 (40) 2011

Back to issue

Ламотриджин в фармакотерапии болевых синдромов

Authors: Бурчинский С.Г., ГУ «Институт геронтологии АМН Украины», г. Киев

Categories: Neurology

print version


Summary

В статье представлена патофизиология невралгической и нейропатической боли, обсуждается роль антиконвульсантов в комплексе ее лечения. Особое внимание уделяется ламотриджину, приведены доказательства эффективности и безопасности препарата ламотриджина Эпилептал®.


Keywords

Боль, фармакотерапия, ламотриджин, Эпилептал®.

Нейропатические и невралгические синдромы являются одной из ведущих проблем не только неврологии, но и медицины в целом. Это связано, с одной стороны, с вовлечением в комплекс вопросов клиники, диагностики и лечения данных синдромов как неврологов, так и врачей других специальностей — эндокринологов, нейрохирургов, инфекционистов, наркологов и др., а с другой стороны — с существенными медико-социальными последствиями упомянутых форм патологии, приводящими к снижению трудоспособности или даже инвалидизации больных.

Боль представляет собой эволюционно выработанный процесс, возникающий при воздействии на организм ноцицептивных стимулов или в результате угнетения естественной противоболевой системы и характеризующийся интеграцией дискриминативно-сенситивного, мотивационно-аффективного, нейроэндокринного и когнитивного компонентов адаптационного ответа [5]. Рецепция, передача и анализ ноцицептивной информации, а также формирование болевого ощущения обеспечиваются центральными и периферическими нейрональными образованиями и состоят из цепи последовательных процессов [5]:

1) трансдукция — процесс восприятия, трансформации и кодирования ноцицептивной информации рецепторным аппаратом нервной системы с помощью специфических болевых рецепторов (ноцицепторов);

2) трансмиссия — передача ноцицептивной информации по нервным проводникам в интегративные центры ЦНС с помощью афферентных волокон. В зависимости от активации афферентных волокон определенного диаметра различают разные типы болевых ощущений (острая или диффузная боль и др.). Ноцицептивная информация, первично интегрированная на сегментарном уровне спинного мозга, передается по спиноталамическому, спиноретикулярному и спиномезенцефальному трактам в головной мозг;

3) обработка поступившей информации на уровне головного мозга с помощью главного «компьютера» всей соматосенсорной афферентной системы — вентробазального таламического комплекса. При этом важнейшую роль в центральной регуляции болевой чувствительности играет также ретикулярная формация. Через связи ретикулярной формации с гипоталамусом, базальными ядрами и лимбической системой реализуются нейроэндокринный и мотивационно-аффективный компоненты боли;

4) перцепция (формирование болевого ощущения) происходит в коре головного мозга, в свою очередь определяя мотивационно-аффективное поведение организма в ответ на болевое воздействие.

Кроме того, длительная активация ноцицептивной системы сопровождается развитием хронической стрессорной реакции, в реализации которой принимает участие гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система.

Нейрохимические механизмы, обеспечивающие активацию и ноцицептивной, и антиноцицептивной систем, включают клеточные и системные механизмы и реализуются как на уровне отдельного нейрона, так и путем изменения нейромедиаторного баланса. Упомянутые механизмы включают:

А. Ноцицептивные механизмы:

1) активация нейрональных мембранных натриевых каналов;

2) активация глутаматергической и катехоламинергических нейромедиаторных систем.

Б. Антиноцицептивные механизмы: активация опиатной и ГАМКергической нейромедиаторных систем.

Именно с воздействием на упомянутые механизмы связаны наиболее перспективные пути фармакотерапии болевых синдромов.

В связи с вышеупомянутыми физиологическими компонентами проведения ноцицептивных стимулов все формы болевых синдромов можно разделить на периферические и центральные [12].

К периферическим формам следует отнести:

диабетическую, травматическую, токсическую, алкогольную, компрессионную (опухоль, инфильтрат) нейропатии;

— демиелинизирующую полирадикулоневропатию;

— невралгию тройничного нерва;

— постгерпетическую невралгию;

— фантомные боли в конечностях и т.д.

К центральным формам относятся:

болевые синдромы при рассеянном склерозе, болезни Паркинсона;

— сирингомиелии;

— постишемические миелопатии;

— постинсультные болевые синдромы и т.д.

В то же время следует помнить, что при всех упомянутых формах болевых синдромов в той или иной степени задействованы как центральные, так и периферические механизмы [7, 12, 20], поэтому приведенная классификация носит в известной мере условный характер. В то же время она подчеркивает то обстоятельство, что оптимальное средство анальгетической фармакотерапии упомянутых форм патологии должно обладать максимально комплексным антиноцицептивным действием, т.е. влиять: 1) на центральные и периферические компоненты ноцицептивных реакций; 2) на нейрональные и системные (нейромедиаторные) механизмы регуляции болевой чувствительности [4].

Основную роль в патогенезе невралгической и нейропатической боли играют нарушения функционирования потенциалзависимых натриевых каналов нейронов.

Как известно, патофизиологической основой болевых синдромов являются нарушения, связанные с генерацией и проведением ноцицептивного сигнала в нервных волокнах, а также процессы контроля возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах головного и спинного мозга.

Нарушение генерации импульсов в периферических нервах проявляется в виде эктопической активности (потенциалов действия сверхвысокой амплитуды). Эти разряды возникают вследствие увеличения количества и изменения структуры натриевых каналов на мембране нервных волокон. Методом полимеразной цепной реакции установлено, что повреждение нервов сопровождается изменениями в регуляции экспрессии генов, кодирующих различные типы натриевых каналов [3].

Как правило, изменение структуры и количества натриевых каналов на мембране нервных волокон регистрируется в зонах демиелинизации и регенерации нерва, невромах, а также в нервных клетках дорсальных ганглиев, связанных с поврежденными аксонами. Эктопические разряды, возникающие в этих зонах, могут активировать соседние волокна, создавая перекрестное возбуждение и усиливая афферентный ноцицептивный поток [3, 4].

Описанный механизм характерен для всех типов болевых синдромов, и, таким образом, возможность влияния на измененные свойства натриевых каналов при болевых синдромах представляет собой одну из наиболее актуальных и перспективных задач с точки зрения эффективной патогенетически обоснованной терапии.

В целом фармакотерапия нейропатических и невралгических болевых синдромов является сложной и в полной мере не решенной проблемой. Наряду с лечением основного заболевания важнейшую роль в данной ситуации играет обезболивающая терапия, направленная на устранение или ослабление тех или иных механизмов активации ноцицептивных реакций. При этом во многих случаях обезболивание следует рассматривать не просто как симптоматическое лечение, а в определенной мере и как патогенетическое воздействие, нормализующее стрессзависимые нарушения центральных регуляторных процессов, связанные с болевой реакцией и усугубляющие клиническую картину основного заболевания. Кроме того, адекватная обезболивающая фармакотерапия способствует нормализации психоэмоционального состояния и улучшает качество жизни данной категории больных.

Наибольшая эффективность выявлена у противосудорожных препаратов: карбамазепин, ламотри­джин, габапентин, вальпроаты, фенитоин и др.

Однако вследствие наличия серьезных побочных эффектов у карбамазепинов, фенитоина, габапентинов, вальпроатов внимание фармакологов и клиницистов было направлено на выявление возможностей и перспектив применения в качестве инструментов фармакотерапии болевых синдромов других представителей антиконвульсантов нового поколения. Одним из таких препаратов является ламотриджин.

Как и многие другие новые антиконвульсанты, ламотриджин вначале был зарегистрирован как препарат для дополнительного лечения криптогенной или симптоматической эпилепсии у взрослых. На сегодняшний день этот препарат широко применяется как средство лечения эпилепсии у взрослых и детей старше 12 лет с парциальными и генерализованными припадками, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса — Гасто, в составе комбинированной терапии или монотерапии. В последнее время ламотриджин рассматривается наряду с вальпроатами в числе препаратов первой линии выбора при лечении эпилепсии и с парциальными, и с генерализованными припадками.

Эффективность ламотриджина была изучена и доказана при различных формах невралгических и нейропатических болевых синдромов. Основой эффективности является уникальный механизм действия данного средства, позволяющий влиять на различные звенья патогенеза болевого синдрома.

Из препаратов ламотриджина на фармацевтическом рынке Украины следует выделить препарат ­Эпилептал® производства компании Фармак®, выпускаемый в форме таблеток по 25, 50 и 100 мг, что позволяет максимально индивидуализировать терапию с учетом формы заболевания, возраста, сопутствующей патологии и т.д., а также оптимизировать процесс титрования дозы и в итоге облегчает достижение комплайенса в процессе лечения. Эпилептал® полностью соответствует всем европейским стандартам качества.

Механизм действия ламотриджина (Эпилептал®) определяется сочетанием нейронального и нейромедиаторного компонентов, что позволяет говорить о наличии: а) клеточных; б) системных эффектов данного препарата.

Основой действия препарата Эпилептал® является:

— селективная блокада потенциалзависимых медленно инактивирующихся Na+-каналов нейронов, в результате чего происходит ингибирование нейронов с высокочастотной активностью без влияния на деятельность нормально функционирующего нейрона;

— ингибирование высвобождения и синтеза основного возбуждающего медиатора — глутамата, играющего важную роль в генезе ноцицептивной реакции [2, 19];

— блокирование и потенциалзависимых Са2+-каналов нейронов гиппокампа и стриатума, где упомянутые каналы играют важную роль в регуляции выброса глутамата [28].

По некоторым данным, Эпилептал® обладает и способностью повышать содержание ГАМК в мозге при хроническом применении, что существенно расширяет его потенциал как антиконвульсанта [1, 18], а также оказывает серотонинергическое действие.

Таким образом, эффекты препарата Эпилептал®, с одной стороны, характеризуются выраженной селективностью в плане воздействия на нейроны, а с другой — широтой влияния на ведущие системные механизмы формирования боли. Эпилептал® непосредственно влияет на основные звенья патогенеза болевых синдромов в отличие от вальпроатов. В то же время это действие является более селективным, точечным, что предполагает более благоприятные характеристики безопасности препарата Эпилептал® по сравнению с карбамазепином. Данные свойства препарата Эпилептал® представляются особо ценными в клиническом плане с точки зрения сочетания эффективности и широты клинико-фармакологического профиля препарата как эффективного и достаточно безопасного инструмента фармакотерапии невралгической и нейропатической боли.

Эпилептал® способен влиять на большинство звеньев проведения болевых импульсов (трансдукция) и их восприятия (перцепция), т.е. оказывать комплексное политопное антиноцицептивное действие. Таким образом, с точки зрения своих фармакологических эффектов Эпилептал® оптимально соответствует инструменту фармакотерапии таких полипатогенетических состояний, как болевые синдромы.

В клинической практике накоплен положительный опыт применения ламотриджина (Эпилептал®) при различных формах болевых синдромов: невралгии тройничного нерва, диабетической нейропатии, пароксизмальных синдромах при рассеянном склерозе, постинсультном болевом синдроме, радикулопатиях и т.д.

Несмотря на то что стандартом лечения болевого синдрома в рамках тригеминальной невралгии продолжает оставаться карбамазепин, за последние годы накоплен массив данных о достаточно высокой эффективности ламотриджина (Эпилептал®) при данной патологии [14, 25, 29]. Важно подчеркнуть, что если анальгетические эффекты карбамазепина реализуются путем блокады передачи болевых импульсов на уровне тригеминального ядра спинального тракта и таламических ядер, то в механизмах действия препарата Эпилептал® задействованы также и структуры фронтальной, париетальной и темпоральной коры, т.е. высшие центры регуляции болевой чувствительности [25]. Это представляется очень важным в связи с тем, что динамика боли при тригеминальной невралгии отражает состояние гипервозбудимости афферентных волокон, по которым передаются болевые импульсы в ЦНС. При последующих приступах боли происходит сенситизация высших мозговых центров (таламус, кора), определяющих восприятие боли, что может усиливать болевые ощущения с течением времени [22]. Именно комплексное разностороннее действие препарата Эпилептал® отражает важное преимущество в фармакотерапии данной формы патологии [11, 13].

Еще одной потенциальной сферой применения препарата Эпилептал® следует назвать диабетическую нейропатию.

Патогенез болевых синдромов при диабете включает:

— повреждения нейрональных мембран метаболического характера;

— эндоневральные микрососудистые поражения;

— дефицит нейротрофических факторов;

— активацию протеинкиназы С;

— нейроиммунные механизмы и др. [8, 10].

В связи с недостаточной разработанностью патогенетической фармакотерапии диабетической нейропатии основную роль продолжает играть симптоматическое обезболивающее лечение. И здесь важное место в терапевтической стратегии отводится противосудорожным средствам, в частности ламотриджину (Эпилептал®).

Весьма убедительные доказательства эффективности ламотриджина (Эпилептал®) как инструмента обезболивающей терапии при диабетической нейропатии при условии соблюдения принципа медленного титрования дозы [13, 30]. Уже сегодня Эпилептал® рассматривается как перспективный анальгетик у ряда категорий пациентов с упомянутой патологией [13, 16], в том числе с нарушениями функций печени, почек, сердечно-сосудистой и кроветворной систем и другими заболеваниями, весьма частыми у пациентов с диабетом и исключающими применение карбамазепина, а также с нарушениями экзокринной функции поджелудочной железы (хронический панкреатит), у которых не рекомендуется применение габапентина.

Одной из наиболее сложных проблем в неврологии является устранение болевых синдромов при рассеянном склерозе, включающих дизестезию, головную, мышечную, суставную и боль другой локализации. Внимания заслуживают спастические болевые синдромы, в том числе мышечные тонические спазмы, для лечения которых так же, как и для терапии дизестезий, в качестве препаратов первой линии применяются антиконвульсанты. Эпилептал® является одним из немногих препаратов данной группы, эффективных при всех упомянутых типах болевых синдромов [23, 26], особенно в сочетании с центральными миорелаксантами и физиотерапией при лечении спастических болей.

Наконец, следует отметить убедительные свидетельства эффективности препарата Эпилептал® при постгерпетической невралгии [6, 30], резистентном к другим видам фармакотерапии дискогенном радикулярном синдроме [27], нейропатическом болевом синдроме при ВИЧ-инфекции [26], а также при такой крайне трудно поддающейся коррекции форме патологии, как центральный болевой синдром, у пациентов с инсультом в рамках комплексной терапии [17].

В подавляющем большинстве исследований эффективная доза препарата Эпилептал® составляла 200–400 мг/сут, период титрования — от 6 до 8 недель, а курс лечения — 12–19 недель.

Говоря о роли препарата Эпилептал® в фармакотерапии болевых синдромов, следует обратить внимание на два новых направления исследований, результаты которых выглядят весьма перспективными:

1. В эксперименте было убедительно показано наличие тормозного влияния ламотриджина на развитие толерантности к антиноцицептивному действию морфина [24]. Ламотриджин пролонгирует и усиливает основной клинический эффект опиоидов. Упомянутое действие ламотриджина реализуется за счет воздействия на ионную проницаемость опиатных рецепторов либо (а возможно, и также) за счет влияния на нейромедиаторный баланс через свое ГАМКергическое действие. Применение препарата Эпилептал® в качестве «активатора» и «усилителя» опиатной антиноцицепции представляется очень заманчивой перспективой для дальнейшего развития клинической фармакологии обезболивания. Также привлекает внимание возможность уменьшения дозы морфина для достижения необходимого анальгетического эффекта при его совместном применении с препаратом Эпилептал®.

2. Также в эксперименте при моделировании болевых реакций на фоне тревожного состояния выявлено сочетанное и взаимосвязанное антиноцицептивное и анксиолитическое действие ламотриджина [21]. Данное открытие представляет интерес, исходя из частоты коморбидности болевых и тревожных синдромов в клинической практике и, соответственно, открывающейся возможности одномоментного воздействия на них с помощью одного препарата — Эпилептал®, что позволяет уменьшить полипрагмазию и повысить доступность фармакотерапии. Кроме того, данное исследование привлекает внимание к дальнейшему изучению механизмов действия ламотриджина, ­охватывающих различные нейромедиаторные системы мозга, за пределами его основного эффекта — блокады натриевых каналов.

Большое значение имеют и высокие показатели переносимости препарата Эпилептал®, связанные с минимальным количеством его побочных эффектов, особенно в сравнении с карбамазепином.

Таким образом, препарат Эпилептал® сегодня можно рассматривать как препарат с обширным потенциалом применения в фармакотерапии болевых синдромов различного генеза. В настоящее время ламотриджин (Эпилептал®) переживает интенсивный всплеск исследований его клинических возможностей за пределами эпилептологии. В рамках данных исследований особое место отводится дальнейшему анализу антиноцицептивных свойств препарата Эпилептал® и расширению сферы его клинического применения в этом качестве. Очевидно, что и украинская неврология не должна стоять в стороне от этого процесса, поэтому препарат Эпилептал® должен широко применяться в клинической практике.


Bibliography

1. Броди М. Течение и рациональная терапия эпилепсии // Междунар. неврол. журн. — 2005. — № 4. — С. 72-83.

2. Дубенко А.Е. Ламиктал как препарат первого выбора для лечения эпилепсии // Укр. вісн. психоневрол. — 2005. — Т. 13, вып. 1. — С. 101-103.

3. Кукушкин М.Л. Неврогенная (невропатическая) боль // Медицина. — 2006. — № 2. — С. 24-27.

4. Мищук И., Дмитриев Д., Откаленко Ю. и др. Боль: патофизиологические подходы к лечению // Укр. мед. газета. — 2005. — № 2. — С. 11-12.

5. Павленко А.Ю., Хижняк А.А. Болевой синдром: патофизиологические механизмы развития и методы воздействия на этапах оказания медицинской помощи // Медицина неотложн. сост. — 2006. — № 1. — С. 29-39.

6. Backonja M.M. Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain // Neurology. — 2002. — Vol. 59, suppl. 2. — P. S14-S17.

7. Backonja M.M. Defining neuropathic pain // Anesth. Analg. — 2003. — Vol. 97. — P. 785-790.

8. Bansal V., Kalita J., Misra U.K. Diabetic neuropathy // Postgrad. Med. J. — 2006. — Vol. 82. — P. 95-100.

9. Brodie M.J. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newel diagnosed epilepsy // Lancet. — 1995. — Vol. 345. — P. 476-479.

10. Cameron N.E., Cotter M.A. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy // Diabetes. — 1997. — Vol. 46, suppl. 2. — P. 31-37.

11. Cummins T.R., Rush A.M. Voltage-gated sodium channel blockers for the treatment of neuropathic pain // Expert. Rev. Neurother. — 2007. — Vol. 7. — P. 1597-1612.

12. Dworkin R.H., Backonja M., Rowbotham M.C. et al. Advances in neuropathic pain // Arch. Neurol. — 2003. — Vol. 60. — P. 1524-1534.

13. Eisenberg E., River Y., Shifren A. et al. Antiepileptic drugs in the treatment of neuropathic pain // Drugs. — 2007. — Vol. 67. — P. 1265-1289.

14. Gronseth G., Cruccu G., Alksne J. et al. Practice parameter: the diagnostic evaluation and treatment of trigeminal neuralgia (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the European Federation of Neurological Societies // Neurology. — 2008. — Vol. 71. — P. 1183-1190.

15. Guberman A.H., Besag F.M.C., Brodie M.J. et al. Lamotrigine-associated rash: risk/benefit considerations in adults and children // Epilepsia. — 1999. — Vol. 40. — P. 985-991.

16. Jensen T.S., Finnerup N.B. Management of neuropathic pain // Curr. Opin. Support Palliat. Care. — 2007. — Vol. 1. — P. 126-131.

17. Kim J.S. Post-stroke pain // Expert. Rev. Neurother. — 2009. — Vol. 9. — P. 711-721.

18. Kuzniecky R. Modulation of cerebral GABA by topiramate, lamotrigine and gabapentin in healthy adults // Neurology. — 2002. — Vol. 58. — P. 368-372.

19. Matsuo F. Lamotrigine // Epilepsia. — 1999. — Vol. 40, suppl. 5. — P. 30-36.

20. Max M.B. Clarifying the definition of neuropathic pain // Pain. — 2002. — Vol. 96. — P. 406-407.

21. Munro G., Erichsen H.K., Mirza N.R. Pharmacological comparison of anticonvulsant drugs in animal models of persistent pain and anxiety // Neuropharmacology. — 2007. — Vol. 53. — P. 609-618.

22. Nurmikko T.J., Eldridge P.R. Trigeminal neuralgia — pathophysiology, diagnosis and current treatment // Brit. J. Anaesth. — 2001. — Vol. 87. — P. 117-132.

23. Pollmann W., Feneberg W. Current management of pain associated with multiple sclerosis // CNS Drugs. — 2008. — Vol. 22. — P. 291-324.

24. Saben M., Chavooshi B. Suppressive effects of lamotrigine on the development and expression of tolerance to morphine-induced antinociception in the male mouse // Brain Res. — 2009. — Vol. 1291. — P. 32-39.

25. Scrivani S., Wallin D., Moulton E.A. et al. A fMRI evaluation of lamotrigine for the treatment of trigeminal neuropathic pain: a pilot study // Pain Med. — 2010. — Vol. 11. — P. 920-941.

26. Titlic M., Jukic I., Tonkic A. et al. Lamotrigine in the treatment of pain syndromes and neuropathic pain // Bratisl. Lek. Listy. — 2008. — Vol. 109. — P. 421-424.

27. Titlic M., Jukic I., Tonkic A. et al. Lamotrigine therapy for resistant pain in radicular lesions of cervical segments C4–C5 and C5–C6: a case report // Acta Clin. Croat. — 2009. — Vol. 48. — P. 157-160.

28. Walden J. Calcium antagonism as a common mode of action of some antiepileptic drugs in the treatment of epilepsies and affective disorders // XXI CINP Congr. Abstr. — 1998. — P. S36-2.

29. Zakrzewska J.M., Linskey M.E. Trigeminal neuralgia // Clin. Evid. (Online). — 2009. — P. ii1207.

30. Zin C.S., Nissen L.M., Smith M.T. et al. An update on the pharmacological management of post-herpetic neuralgia and painful diabetic neuropathia // CNS Drugs. — 2008. — Vol. 22. — P. 417-442.


Back to issue