Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

International neurological journal 2 (40) 2011

Back to issue

Выбор антиконвульсанта в стратегии монотерапии эпилепсии

Authors: Бурчинский С.Г., ГУ «Институт геронтологии АМН Украины», г. Киев

Categories: Neurology

print version


Summary

В статье рассматриваются принципы терапии эпилепсии. Отмечено, что золотым стандартом лечения данного заболевания остается монотерапия ввиду снижения риска развития побочных эффектов, повышения комплайенса, экономической выгоды для пациента. Среди антиконвульсантов, базовых средств для лечения эпилепсии, наряду с вальпроатами в числе препаратов первой линии как при парциальных, так и при генерализованных эпилептических приступах рассматривается ламотриджин. Из препаратов ламотриджина, имеющихся на фармацевтическом рынке Украины, хорошо зарекомендовал себя Эпилептал®.


Keywords

Антиконвульсанты, эпилепсия, ламотриджин.

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний нервной системы и серьезной медико-социальной проблемой. Эпилепсией в мире страдают свыше 40 млн человек [8]. Популяционные исследования, проведенные в развитых странах, показали, что данное заболевание ежегодно выявляется у 40–70 человек на 100 тыс. населения [3, 45], а показатели заболеваемости с учетом всей продолжительности жизни достигают 3 % [4, 31].

В Украине сегодня на учете пребывает около 100 тыс. пациентов с диагнозом «эпилепсия», а реальная картина — это 500 тыс. лиц с проявлениями эпилепсии [17, 18]. Таким образом, актуальность своевременного выявления, полноценной диагностики и адекватного лечения данной формы патологии не вызывает сомнений.

Эпилепсия — это хроническое полиэтиологическое прогредиентное заболевание головного мозга, проявляющееся повторяющимися судорожными, несудорожными и/или психопатологическими пароксизмами в результате чрезмерных нейронных разрядов, а также нередко изменениями личности [8].

Важно, что при правильном выборе противоэпилептического препарата (ПЭП) в 70–80 % случаев можно добиться прекращения судорожных припадков и других симптомов [1].

При этом патогенетическая фармакотерапия эпилепсии должна строиться с учетом следующих основных факторов:

1) связанных с пациентом: форма заболевания, тип припадков, пол, возраст, генетический анамнез, наличие сопутствующей патологии, предшествующая фармакотерапия;

2) связанных с лекарственным препаратом: фармакодинамические и фармакокинетические особенности, широта клинико-фармакологического спектра, особенности проявления и выраженность побочных эффектов, характеристики дозового режима и титрования дозы.

Важнейшими критериями выбора того или иного антиконвульсанта являются:

1) возможность применения при максимальном многообразии форм и типов припадков и возможность использования во всех возрастных группах;

2) минимум серьезных побочных эффектов [1, 24].

Монотерапия сегодня остается золотым стандартом лечения эпилепсии [3]. При монотерапии существенно снижается риск развития побочных эффектов, упрощается соблюдение больным рекомендованного дозового режима, лечение является экономически более доступным [7, 12, 47]. Поэтому принятая стратегия лечения эпилепсии предполагает первоначальную монотерапию базовым противоэпилептическим препаратом, медленное плавное повышение его дозы до клинически эффективной или до появления побочных эффектов, т.е. титрование; затем переход к альтернативной монотерапии другим базовым препаратом или новым антиконвульсантом и только потом, в случае неэффективности, применение комбинированной терапии двумя противосудорожными препаратами [10, 14, 36].

Сегодняшний перечень ПЭП включает в себя препараты первого поколения (фенобарбитал, фенитоин, этосуксимид), второго поколения (карбамазепин, вальпроаты, клоназепам) и препараты нового поколения (фелбамат, фосфенитоин, тиагабин, леветирацетам, зонизамид, окскарбазепин, вигабатрин, прегабалин). Возрастающий интерес клиницистов к ПЭП нового поколения определяется следующими факторами:

1) большая в ряде случаев эффективность по сравнению с ПЭП предыдущих поколений;

2) более благоприятные характеристики безопасности;

3) возможность эффективного преодоления фармакорезистентности при их применении в виде как моно-, так и дуотерапии.

Одним из наиболее популярных и широко применяемых во всем мире антиконвульсантов нового поколения является ламотриджин.

Ламотриджин впервые был внедрен в клиническую практику в 1994 г. в США, а сейчас он реализуется более чем в 90 странах и опыт его применения охватывает свыше 5 млн человек во всем мире.

Изначально ламотриджин был предложен в качестве средства противоэпилептической терапии, а именно — как препарат второй линии при резистентной парциальной эпилепсии [38]. Позднее упомянутые рамки применения ламотриджина были существенно расширены за счет доказанной эффективности данного препарата при лечении как парциальных, так и генерализованных припадков у взрослых, детей и лиц пожилого и старческого возраста; как в виде дополнительной терапии при лечении рефрактерной эпилепсии, так и в виде монотерапии у пациентов с впервые установленным диагнозом эпилепсии и при рефрактерных формах [9, 34, 39]. Сегодня ламотриджин рассматривается наряду с вальпроатами в числе препаратов первой линии выбора при лечении эпилепсии и с парциальными, и с генерализованными припадками [15, 27].

Согласно рекомендациям Американской академии неврологии и Американского общества по изучению эпилепсии (AAN & AES), при выборе конкретного лекарственного средства для лечения пациентов с впервые выявленной эпилепсией новые ПЭП (и в первую очередь ламотриджин) рассматриваются наравне с конвенционными препаратами, при этом данный выбор должен основываться на индивидуальных особенностях конкретного пациента [27, 28]. В целом, согласно современным стандартам, предпочтение в пользу ламотриджина должно быть сделано у пациентов с фармакорезистентностью к традиционным ПЭП либо в случаях, когда назначение последних противопоказано:

— вследствие наличия противопоказаний к их применению или плохой переносимости;

— при риске негативного перекрестного взаимодействия с другими, параллельно применяемыми лекарственными препаратами (особенно оральными контрацептивами);

— у женщин в детородном возрасте [50].

Здесь уместно напомнить, что сегодня в мировой практике используется значительное количество генерических препаратов ламотриджина. Это, с одной стороны, позволяет сделать лечение эпилепсии более доступным (особенно учитывая необходимость длительных сроков проведения противоэпилептической фармакотерапии), но с другой — повышает вероятность отсутствия терапевтического эффекта и риск развития осложнений вследствие сомнительного качества ряда генериков. В связи с этим вопрос выбора адекватного, высококачественного и максимально доступного генерического препарата ламотриджина приобретает особое значение.

Из препаратов ламотриджина на фармацевтическом рынке Украины следует выделить отечественный препарат Эпилептал® производства компании Фармак®, выпускаемый в форме таблеток по 25, 50 и 100 мг, что позволяет максимально индивидуализировать терапию с учетом формы заболевания, возраста, сопутствующей патологии и т.д., а также оптимизировать процесс титрования дозы, что в итоге облегчает достижение комплайенса в процессе лечения. ­Эпилептал® полностью соответствует всем европейским стандартам качества и в то же время является наиболее доступным препаратом ламотриджина, что с учетом необходимости длительного, хронического приема ПЭП в условиях отечественной медицины приобретает особое значение.

Действия препарата Эпилептал® определяется следующими механизмами:

1) селективной блокадой потенциалзависимых медленноинактивирующихся натриевых каналов нейронов, в результате чего происходит торможение выброса в синаптическую щель возбуждающих аминокислот, в первую очередь глутамата. Важно отметить, что данный эффект проявляется только в нейронах с наличием эпилептогенной активности и не наблюдается при нормальном функционировании нейронов, т.е. Эпилептал® действует прежде всего в качестве корректора синаптической глутаматергической нейротрансмиссии, своего рода «нормализатора» активности глутаматергических нейронов [5, 40, 41];

2) блокадой потенциалзависимых кальциевых каналов нейронов гиппокампа [51]. В результате данного эффекта снижается патологическая гиперактивность нейронов гиппокампа в зоне СА1 [37], т.е. в регионе, в значительной степени ответственном за регуляцию эмоциональной сферы, когнитивные функции и подкорково-корковые взаимоотношения;

3) Эпилептал® обладает способностью повышать содержание ГАМК в мозге, что существенно расширяет его потенциал как антиконвульсанта [35];

4) наличие у препарата Эпилептал® нормопенического и синоизолептического (подобно антидепрессантам) эффектов: неселективное ингибирование обратного захвата моноаминов (в т.ч. серотонина), блокада моноаминоксидазы типа А и В [33, 46].

Эффективность и безопасность ламотриджина (Эпилептал®) при лечении эпилепсии были подтверждены в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых сравнительных исследований. Важнейшим выводом из них явилось заключение о значительной широте терапевтического спектра данного препарата, т.е. об его эффективности при всех типах припадков и большинстве клинических форм эпилепсии [39, 52].

Следует подчеркнуть эффективность препарата Эпилептал® при впервые выявленной эпилепсии с парциальными и вторично-генерализованными припадками. При упомянутых формах параметры эффективности данного препарата в рамках монотерапии (сокращение частоты припадков, уменьшение их тяжести) сопоставимы с таковыми для конвенционных препаратов — карбамазепина и фенитоина, в то время как переносимость препарата Эпилептал® существенно выше, а частота побочных эффектов ниже, в результате чего значительно большее число пациентов, принимавших данный препарат, завершили исследования [22, 43, 48].

Эпилептал® высоко эффективен и при различных формах первично-генерализованных припадков — как при тонико-клонических, так и при атипичных абсансах и атонических припадках [21, 28].

Интересным  и важным фактом является благоприятное влияние препарата Эпилептал® на ко­гнитивные функции и психоэмоциональную сферу, не свойственное другим антиконвульсантам, что представляется весьма важным, учитывая частоту когнитивных и депрессивных расстройств у больных эпилепсией. Эпилептал®  улучшает внимание и способность к запоминанию, нормализует подвижность и речевую активность, положительно влияет на настроение и уменьшает астенизацию [19, 22]. Более того, для препарата Эпилептал® характерно наличие прямого антидепрессивного действия, нарастающего при длительном приеме препарата [25]. Поэтому  Эпилептал® — препарат выбора при наличии коморбидной депрессии [9], а также является основой успешного применения рассматриваемого препарата при биполярных аффективных расстройствах [2].

Упомянутые эффекты тесно связаны с оценкой пациентами качества жизни в процессе терапии тем или иным антиконвульсантом, что сегодня рассматривается как важнейший критерий успешности противоэпилептической терапии [12]. При комплексной оценке качества жизни (общее качество жизни, эмоциональное благополучие, энергичность, удовлетворенность лечением, социальная адаптация) выявлено превосходство препарата Эпилептал® по рассматриваемому критерию не только над карбамазепином, но и над вальпроатами [26, 29].

У детей с различными формами эпилепсии основными преимуществами препарата Эпилептал® являются:

— наименьший уровень аггравации приступов среди антиконвульсантов;

— высокая эффективность и безопасность при лечении парциальной эпилепсии и генерализованных приступов;

— нормотимический эффект;

— благоприятное влияние на когнитивные функции [39, 47].

Эпилептал® является препаратом для применения в гериатрической практике, исходя из благоприятных когнитивных эффектов и минимального риска развития серьезных осложнений в процессе лечения [9, 13].

Отдельного рассмотрения требует проблема адекватной фармакотерапии у женщин. Известно, что широко применяемые в лечении эпилепсии вальпроаты весьма неблагоприятно влияют на репродуктивную сферу у женщин, нарушая метаболизм эстрадиола в фолликулах и менструальный цикл в целом, вызывая апоптоз овариальных фолликулярных клеток и способствуя развитию поликистоза яичников и гиперандрогении [16, 32, 49]. Отмеченные нарушения сочетаются с вальпроатиндуцированными гиперинсулинизмом и дислипидемией, а также с увеличением массы тела [42].

Эпилептал® лишен негативного воздействия на метаболизм половых гормонов у женщин, не изменяет уровни инсулина и липидов в крови, не влияет на массу тела, что делает его препаратом выбора у женщин детородного возраста, а также при наличии сопутствующего сахарного диабета, артериальной гипертензии или ожирения, т.е. у значительной части популяции больных эпилепсией [9, 11, 23, 42].

Таким образом, на сегодняшний день имеются достаточно убедительные доказательства эффективности и целесообразности применения препарата Эпилептал® при всех формах эпилепсии, при всех типах припадков (за исключением миоклонических) и во всех возрастных группах.

Не меньшее значение имеют и весьма высокие показатели переносимости препарата Эпилептал®, связанные с ограниченным количеством его побочных эффектов, особенно в сравнении с карбамазепином или фенитоином.

Чаще при применении препаратов ламотриджина наблюдаются такие побочные эффекты, как головокружение, головная боль, тошнота, сонливость, диплопия, астения, а также кожная сыпь [22, 30]. Вместе с тем риск развития сыпи может быть существенно снижен за счет минимизации стартовой дозы препарата и соблюдения рекомендуемых схем титрования дозы [30]. Следует помнить, что именно кожная сыпь макулопапулезного характера и крайне редко отмечающиеся опасные для жизни кожные реакции (синдромы Стивенса — Джонсона и Лайелла) являются основной причиной прекращения лечения при приеме препаратов ламотриджина [20].

В итоге препарат Эпилептал® как антиконвульсант нового поколения характеризуется следующими преимуществами:

1) высокая эффективнось за счет комплексности механизмов действия (влияние на основные пути патогенеза эпилепсии);

2) широта клинико-фармакологического спектра, эффективность при всех формах патологического процесса и всех типах припадков;

3) благоприятное влияние на когнитивные функции и психоэмоциональную сферу;

4) отличная переносимость;

5) реальное улучшение качества жизни у больных — достижение современного приоритета в лечении эпилепсии, что в совокупности позволяет рекомендовать его в качестве препарата первой линии.

В заключение следует сказать, что фармакология антиконвульсантов сегодня развивается исключительно быстрыми темпами. Новое поколение ПЭП позволяет сформулировать новые стандарты лечения и способствует реальному прогрессу эпилептологии в целом.


Bibliography

1. Белоусова Е., Власов П., Ермаков А. и др. Не ошибиться в выборе. Экспертный консенсус по сравнительной оценке противоэпилептических препаратов, применяемых в России // Вісн. психіат. психофармакотер. — 2005. — № 2. — С. 133-136.

2. Бурчинский С.Г. Ламиктал: новые перспективы применения в психиатрической практике // Арх. психіат. — 2005. — Т. 11, № 1. — С. 170-173.

3. Броди М. Течение и рациональная терапия эпилепсии // Междунар. неврол. журн. — 2005. — № 4. — С. 72-83.

4. Гехт А.Б. Эпидемиология и фармакоэкономические аспекты эпилепсии // Журн. неврол. психиат. — 2005. — Т. 105, № 8. — С. 63-68.

5. Громов С.А. О некоторых медико-социальных аспектах лечения эпилепсии препаратами нового поколения с учетом их стоимости // Журн. неврол. психиат. — 2001. — Т. 101, № 8. — С. 59-61.

6. Громов Л.О., Євтушенко О.О. Вибір комбінації протиепілептичних засобів на основі їх нейромедіаторного профілю дії // Ліки. — 2005. — № 3–4. — С. 70-75.

7. Дзяк Л.А., Зенков Л.Р., Кириченко А.Г. Эпилепсия. — К.: Книга-плюс, 2001. — 168 с.

8. Дубенко А.Е. Современные принципы лечения эпилепсии // Междунар. мед. журн. — 1998. — № 1. — С. 69-72.

9. Дубенко А.Е. Ламиктал как препарат первого выбора для лечения эпилепсии // Укр. вісн. психоневрол. — 2005. — Т. 13, вып. 1. — С. 101-103.

10. Дубенко А.Е., Литовченко Т.А., Дзяк Л.А. и др. Эпилепсия у взрослых (диагностика и лечение) // Нов. мед. и фарм. — 2007. — № 215 (Неврол. и психиат.). — С. 14-15.

11. Ємельянова О.І., Філоненко М.А., Сердюк Е.А. Побічна дія протиепілептичних засобів нового покоління у дітей, вагітних та хворих похилого віку // Лік. справа. — 2006. — № 1–2. — С. 44-51.

12. Карлов В.А. Стратегия и тактика терапии эпилепсии сегодня // Журн. неврол. психиат. — 2004. — Т. 104, № 8. — С. 28-34.

13. Квасов В.Т., Абдулина О.В. Эпилепсия у пожилых // Клин. геронтол. — 2005. — Т. 11, № 8. — С. 31-36.

14. Марценковский И.А. Лечение эпилепсии // Здоров’я України. — 2004. — № 8. — С. 38-39.

15. Марценковский И.А. Некоторые современные аспекты лечения эпилепсий // Здоров’я України. — 2006. — № 23/1. — С. 43-45.

16. Перукка Э. Фармакотерапия эпилепсии у женщин // Журн. неврол. психиат. — 2005. — Т. 105, № 11. — С. 60-62.

17. Харчук С.М. Рациональная фармакотерапия эпилепсии: традиционные и новые подходы к преодолению старых проблем // Здоров’я України. — 2007. — № 11/1. —С. 16.

18. Харчук С.М., Компанієць О.Л. Епілепсія: лікування в Україні // Укр. мед. газета. — 2006. — № 2. — С. 16.

19. Aldenkamp A.P., Krom M.D., Reijs R. Newer antiepileptic drugs and cognitive issues // Epilepsia. — 2003. — V. 44, Suppl. 4. — P. 21-29.

20. Besag F.M.C. Lamotrigine for the treatment of epilepsy in childhood // J. Pediat. — 1995. — V. 127. — P. 991-997.

21. Binnie C.D. The efficacy of lamotrigine // Rev. Contemp. Pharmacother. — 1994. — V. 5. — P. 115-122.

22. Brodie M.J. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newel diagnosed epilepsy // Lancet. — 1995. — V. 345. — P. 476, 479.

23. Crawford P. Best practice guidelines for the management of women with epilepsy // Epilepsia. — 2005. — V. 46, Suppl. 9. — P. 117-124.

24. Deckers C.L.P., Genton P., Sills G.J. et al. Current limitations of antiepileptic drugs: a conference review // Epilepsy Res. — 2003. — V. 53. — P. 1-17.

25. Edwards K.P., Sachellaris J.C., Vuoug A. et al. Lamotrigine monotherapy in epilepsy: double-blind comparison with valproat // Epilepsy Behavior. — 2001. — V. 2. — P. 28-36.

26. Fakhoury T. Quality of life in patients with epilepsy switched to monotherapy with lamotrigine of valproate // Epilepsia. — 2001. — V. 42, Suppl. — P. 23-28.

27. French J., Kanner A.M., Bautista J. et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs. I: Treatment of new onset epilepsy. Report of the TTA and QSS subcommittees of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society // Neurolo-gy. — 2004. — V. 62. — P. 1252-1264.

28. French J., Kanner A.M., Bautista J. et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs. II: Treatment of refractory epilepsy. Report of the TTA and QSS subcommittees of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society // Epilepsia. — 2004. — V. 45. — P. 410-423.

29. Gillham R. Standardization of the self-report questionnaire for use in evaluating cognitive. Affective and behavioural side-effects of anti-epileptic drug treatments // Epilepsy Res. — 1996. — V. 24. — P. 47-55.

30. Guberman A.H., Besag F.M.C., Brodie M.J. et al. Lamotrigine-associated rash: risk/benefit considerations in adults and children // Epilepsia. — 1999. — V. 40. — P. 985-991.

31. Houser W.A., Annegers J.F., Kurland R.T. Descriptive epidemiology of epilepsy: contributions of population-based studies from Rochester, Minnesota // Mayo Clin. Proceed. — 1996. — V. 71. — P. 576-586.

32. Isojarvi J.I.T. Valproate, lamotrigine and insulin-mediated risks in women with epilepsy // Ann. Neurol. — 1998. — V. 43. — P. 446-459.

33. Kimbrell T. Neuroimaging of response to lamotrigine and gabapentine // Amer. Psychiat. Ass. Meet., May 30-June 4, 1998. — P. 149-150.

34. Knoester P.D., Keyser A., Renier W.O. et al. Effectiveness of lamotrigine in clinical practice: results of a retrospective population-based study // Epilepsy Res. — 2005. — V. 65. — P. 93-100.

35. Kuzniecky R. Modulation of cerebral GABA by topiramate, lamotrigine and gabapentin in healthy adults // Neurology. — 2002. — V. 58. — P. 368-372.

36. Kwan P., Brodie M.J. Effectiveness of first antiepileptic drug // Epilepsia. — 2001. — V. 42. — P. 1255-1260.

37. Langosch J.M. Influence of lamotrigine on synaptic transmission, neuronal excitability and LTP in guinea pig hippocampal slices // Eur. Neuropsychopharmacol. — 1999. — V. 9, Suppl. 5. — P. S244.

38. Marson A.G., Kadir Z.A., Chadwick D.W. New anti-epileptic drugs: a systematic review of their efficacy and tolerability // Brit. Med. J. — 1996. — V. 313. — P. 1169-1174.

39. Matsuo F. Lamotrigine // Epilepsia. — 1999. — V. 40, Suppl. 5. — P. 30-36.

40. Meldrium B. Update on the mechanisms of action of antiepileptic drugs // J. Epilepsia. —1996. — V. 37. — P. 4.

41. Messenheimer J.A. Lamotrigine // Epilepsia. — 1995. — V. 36, Suppl. 2. — P. 87-94.

42. Morrell M.J., Isojarvi J., Taylor A.E. et al. Higher androgens and weight gain with valproate compared with lamotrigine for epilepsy // Epilepsy Res. — 2003. — V. 54. — P. 189-199.

43. Nieto-Barrera A. A comparison of monotherapy with lamotrigine or carbamazepine in patients with newly diagnosed partial epilepsy // Epilepsy Res. — 2001. — V. 46. — P. 145-155.

44. Pisani F., Oteri G., Russo M.F. et al. The efficacy of valproate-lamotrigine comedication in refractory complex partial seizures: evidence for a pharmacodynamic interaction // Epilepsia. — 1999. — V. 40. — P. 1141-1146.

45. Sander J.W.A.S., Shorvon S.D. Epidemiology of the epilepsies // J. Neurol., Neurosurg., Psychiat. — 1996. — V. 61. — P. 433-443.

46. Southam E. Lamotrigine inhibits monoamine uptake in vitro and modulates 5-hydroxytryptamine uptake in rats // Eur. J. Pharmacol. — 1998. — V. 358. — P. 19-24.

47. Stefan H., Halasz R., Gil-Nagel A. et al. Recent advances in the diagnosis and treatment of epilepsy // Eur. J. Neurol. — 2001. — V. 8. — P. 519-539.

48. Steiner T.J. Comparison of lamotrigine (Lamictal) and phenytoin monotherapy in newly-diagnosed epilepsy // Epilepsia. — 1994. — V. 35, Suppl. 7. — P. 61.

49. Tauboll E., Gregoraszczuk E.L., Kolodziej A. et al. Valproate inhibits the conversion of testosterone to estradiol and acts as an apoptotic agent in growing porcine ovarian follicular cells // Epilepsia. — 2003. — V. 44. — P. 1014-1021.

50. The epilepsies: diagnosis and management of the epilepsies in adults in primary and secondary care. Clinical Guideline 20. — October 2004. — National Institute for Clinical Excellence, 2004.

51. Walden J. et al. Calcium antagonism as a common mode of action of some antiepileptic drugs in the treatment of epilepsies and affective disorders // XXIst CINP Congr. Abstr. — 1998. — P. S-36-2.

52. Wong I.C.K., Mawer G.E., Sander J.W.A.S. et al. A pharmacoepidemiologic study of factors influencing the outcome of treatment with lamotrigine in chronic epilepsy // Epilepsia. — 2001. — V. 42. — P. 1354-1358.


Back to issue