Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 2 (34) 2011

Back to issue

Эффективный и безопасный контроль гликемии с использованием глимепирида при сахарном диабете 2-го типа

Authors: Зуев К.А., Панькив В.И., Отдел профилактики эндокринных заболеваний, Украинский НПЦ эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины

Categories: Endocrinology

print version


Summary

Сахарный диабет 2-го типа обусловлен снижением секреции инсулина и развитием инсулинорезистентности. Препараты группы производных сульфонилмочевины эффективно снижают гипергликемию за счет стимуляции секреции инсулина и широко применяются в терапии сахарного диабета 2-го типа. Однако при использовании многих производных сульфонилмочевины отмечены побочные эффекты (повышение массы тела, гипогликемии, резистентность к терапии и др.), которые могут быть обусловлены избыточной стимуляцией секреции инсулина. Глимепирид — такой же эффективный сахароснижающий препарат, как и традиционные производные сульфонилмочевины, однако на фоне его приема стимуляция секреции инсулина умеренно выраженная. Высокая аффинность, более быстрое высвобождение и диссоциация глимепирида с рецепторным аппаратом β-клетки позволяют глимепириду быть эффективнее и безопаснее, чем глибенкламид. В дополнение глимепирид способен уменьшать инсулинорезистентность периферических тканей. Таким образом, глимепирид — эффективный сахароснижающий препарат для лечения сахарного диабета 2-го типа.


Keywords

Терапия сахарного диабета 2-го типа, производные сульфонилмочевины, глимепирид, секреция инсулина, инсулинорезистентность.

Сахарный диабет (СД) 2-го типа — одно из самых распространенных во всем мире тяжелых заболеваний. Главной угрозой СД является снижение продолжительности и качества жизни. Теперь это больше не «заболевание пожилых», поскольку 46 % мировой популяции, страдающей СД 2-го типа, — люди трудоспособного возраста (40–59 лет). Снижение трудоспособности, расходы на профилактику и лечение поздних осложнений СД представляют собой серьезное социально-экономическое бремя для системы здравоохранения и общества в целом. Однако доказано, что лечение, основанное на применении лекарственных средств с высоким антигипергликемическим эффектом, минимальным количеством побочных реакций, а также удобных при постоянном использовании, является оптимальной тактикой, приводящей к существенному сокращению расходов на лечение этого заболевания.

Патогенетический подход к лечению основывается на понимании стадийности развития СД 2-го типа: от метаболического синдрома через стадию манифестного СД 2-го типа вплоть до инсулинозависимого СД [1]. Инсулинорезистентность (недостаточный биологический ответ клеток на достаточное содержание инсулина в крови), сформированная на фоне дисфункции b-клеток поджелудочной железы, является основой нарушений углеводного обмена. В норме секреция инсулина происходит периодически, короткими периодами со значительными колебаниями уровня гормона. Классическим нарушением функции поджелудочной железы при СД 2-го типа является отсутствие первой фазы секреции инсулина при внутривенном либо пероральном введении глюкозы.

Кроме того, у пациентов наблюдается снижение реакции b-клеток в ответ на другие секретагоги (аргинин, секретин и т.д.), подавление пульсирующего характера секреции инсулина, уменьшение максимальных секреторных резервов, гиперпродукция проинсулина. На сегодняшний день уточнены далеко не все механизмы указанных нарушений. Предположительно, главенствующую роль в развитии функциональных и структурных изменений b-клеток играют возрастные факторы, наследственная предрасположенность, инсулинорезистентность, липо-, глюкозотоксичность, накопление амилоида, влияние провоспалительных цитокинов, нарушение эффектов инкретинов.

Гиперинсулинемия и постоянная гипергликемия сначала снижают чувствительность, а затем блокируют инсулиновые рецепторы. При этом соответственно уровню гиперинсулинемии не только уменьшается количество инсулиновых рецепторов, но и подавляются пострецепторные механизмы, опосредующие действие препарата. На фоне гиперинсулинемии поступающие с пищей жиры в избытке депонируются жировой тканью, кроме того, гиперинсулинемия подавляет распад жира, что способствует прогрессированию ожирения. В результате этих процессов происходит усиление инсулинорезистентности [1–3].

Главной целью лечения СД 2-го типа является достижение уровня глюкозы крови как можно ближе к нормальному, без высокого риска гипогликемий, путем сохранения функции b-клеток и уменьшения инсулинорезистентности. Показатели гликированного гемоглобина (HbA1c), превышающие 7 %, должны стать стимулом к изменению терапии, направленной в итоге на снижение риска микро- и макрососудистых осложнений СД.

Принципы лечения СД 2-го типа формировались постепенно, по результатам многочисленных исследований, отвечающих требованиям доказательной медицины, направленных на изучение этиологии и патогенеза заболевания. Современные представления о подходах к терапии были полностью отражены в алгоритме ведения пациентов с СД 2-го типа, созданном при совместной работе Американской диабетической ассоциации (АDА) и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (ЕАSD) в 2006 г. и обновленном в 2008 г. с целью стандартизации оказания медицинской помощи больным на разных стадиях заболевания.

В процессе перехода от одного варианта терапии к другому необходимо учитывать индивидуальные критерии. У молодых пациентов с целью предупреждения поздних осложнений рекомендуется добиваться поддержания гликемии натощак и через 2 часа после еды, а также HbA1c на уровне, близком к норме. У пожилых пациентов, состояние которых не позволяет рассчитывать на соблюдение рекомендаций врачей, допустимо поддержание гликемии натощак на уровне 7–11 ммоль/л. В таком случае целью лечения является не предупреждение развития осложнений, до поздних степеней которых пациенты чаще не доживают в силу возраста и тяжелой сопутствующей патологии, а предотвращение выраженной декомпенсации и тяжелых гипогликемий.

Механизмы действия сахароснижающих препаратов различны, но в целом направлены на устранение трех основных метаболических нарушений, приводящих к гипергликемии при СД 2-го типа: нарушения секреции инсулина поджелудочной железой, периферической инсулинорезистентности и избыточной продукции глюкозы печенью. В современной эндокринологии накоплен большой по объему и клинической значимости опыт использования таблетированных сахароснижающих препаратов различных групп (бигуанидов, производных сульфонилмочевины, глинидов). Разработаны новые классы препаратов, которые лишь начинают входить в повседневную практику врача: агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1), ингибиторы дипептидилпептидазы IV (ДПП-IV).

Медикаментозное лечение пациентов с СД 2-го типа начинают с назначения препарата группы бигуанидов — метформина. В лечении СД 2-го типа метформин используется с 1957 года. Метформин, не изменяя секреции инсулина, снижает глюкозу плазмы натощак на 3,3–3,9 ммоль/л, уровень HbA1c — на 1,0–2,0 % за счет нескольких эффектов:

— повышения чувствительности периферических тканей-мишеней (печень, жировая и мышечная ткани) к инсулину;

— уменьшения продукции глюкозы печенью путем снижения глюконеогенеза и гликогенолиза;

— дополнительным эффектом терапии является уменьшение всасывания углеводов в кишечнике.

Лечение метформином способствует уменьшению массы тела в среднем на 1,5 кг в год. Препарат не только снижает гликемию без риска гипогликемических состояний, но и наиболее значимо, как показало Британское проспективное исследование по СД United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), снижает риск летальности, связанной с диабетом, что обусловлено нормализацией параметров:

— липидного профиля (снижение общего холестерина на 10 %, триглицеридов — на 20–30 %);

— реологии крови (повышение фибринолиза и снижение продукции ингибитора активатора плазминогена I).

Производные сульфонилмочевины (ПСМ), как и метформин, имеют полувековой клинический опыт использования. Механизм действия максимально реализуется только при сохраненной функции инсулярного аппарата железы и обусловлен связыванием ПСМ со специфическими рецепторами плазматической мембраны бета-клетки, которые интегрированы в структуру АТФ-зависимых К+-каналов плазматических мембран. Закрытие КАТФ+-каналов при взаимодействии ПСМ с рецепторами бета-клетки инициирует изменение мембранного потенциала клетки, затем открываются Са++-каналы; ионы кальция, являющегося сократительным микроэлементом, поступают в клетку. Таким образом, происходит сокращение внутриклеточных миофибрилл и стимуляция секреции инсулина путем экзоцитоза. В процессе накопления клинического опыта использования препаратов данной группы наряду с положительными эффектами замечены нежелательные побочные эффекты: гипогликемические состояния, повышение массы тела и резистентность к терапии.

ПСМ отличаются различной аффинностью к рецептору КАТФ+-каналов, длительностью действия (а следовательно, частотой приема препарата), а также риском развития побочных эффектов. Единственным препаратом новой генерации, имеющим высокую эффективность, хороший профиль безопасности и удобный способ применения, является глимепирид. Впервые применение глимепирида было одобрено в стране-производителе (ФРГ) в июне 1995 г., и уже в ноябре того же года он был одобрен Федеральным управлением по надзору за качеством лекарственных препаратов и продуктов питания США. Столь быстрое введение препарата в перечень сахароснижающих препаратов обусловлено целым рядом благоприятных эффектов, доказанных в ходе его изучения в процессе клинических исследований [9].

Длительный прием глимепирида позволяет лучше поддерживать состояние компенсации СД при отсутствии гипогликемических реакций по сравнению с другими производными сульфонилмочевины (глибенкламид, гликлазид). Кроме того, глимепирид более бережен по отношению к инсулярному аппарату.

Как и традиционные ПСМ, глимепирид стимулирует секрецию инсулина путем закрытия КАТФ+-каналов, запуская каскад вышеописанных реакций. Однако уже на этом, самом существенном, этапе действия имеется отличие глимепирида от других ПСМ. В то время как другие препараты связываются на клеточной мембране бета-клетки с рецептором, молекулярная масса которого составляет 140 кДа, глимепирид связывается с субъединицей этого рецептора массой 65 кДа. Благодаря этому глимепирид в 2,5–3 раза быстрее связывается со своим рецептором по сравнению с другими препаратами группы ПСМ.

Таким образом, глимепирид обладает быстрым началом действия. Препарат способен высвобождаться и диссоциировать с рецепторным аппаратом бета-клетки в 8–9 раз быстрее, чем другие ПСМ, что обусловливает менее выраженное повышение уровня инсулина и, как следствие, более редкие гипогликемические реакции [11]. Глимепирид улучшает контроль гликемии за счет восстановления первой фазы секреции инсулина и улучшения второй фазы [10]. В четырехлетнем популяционном проспективном исследовании было продемонстрировано, что у пациентов с СД 2-го типа (30 768 пациентов, обращавшихся за медицинской помощью в стационар с симптомами тяжелой гипогликемии) терапия глимепиридом в 6,5 раза реже приводила к развитию тяжелых гипогликемий, чем терапия глибенкламидом — 0,86 и 5,6 эпизода соответственно на 1000 пациентов в год, несмотря на то, что глимепирид назначался пациентам чаще (n = 1768), чем глибенкламид (n = 1721). За период наблюдения тяжелые гипогликемии были зафиксированы лишь у 6 пациентов, получавших глимепирид, в то время как среди получавших глибенкламид их зарегистрировали у 38 пациентов. Таким образом, глимепирид обладает лучшим профилем безопасности при длительном применении по сравнению с глибенкламидом, не уступая ему по сахароснижающему действию [6]. Глимепирид — первый и единственный препарат сульфонилмочевины новой генерации, способный уменьшать инсулинорезистентность периферических тканей [12]. К важнейшим экстрапанкреатическим эффектам глимепирида можно отнести следующие:

— ингибирование глюконеогенеза в печени за счет повышения концентрации ингибитора глюконеогенеза фруктозы 2,6-бифосфата, что позволяет снизить уровень гликемии натощак и между приемами пищи;

— антиатерогенное действие: способствует нормализации содержания липидов за счет снижения перекисного окисления липидов;

— антитромботическое действие: снижение агрегации тромбоцитов за счет избирательного ингибирования циклооксигеназы, участвующей в образовании тромбоксана А2 [13, 14].

Таким образом, за счет экстрапанкреатических свойств глимепирид является сахароснижающим препаратом широкого спектра действия, что имеет особое клиническое значение.

Сочетание СД 2-го типа с ишемической болезнью сердца отягощает течение заболевания, соответственно, снижение риска развития кардиоваскулярных катастроф является одной из наиболее важных целей лечения данной группы пациентов. Важным преимуществом глимепирида перед традиционными ПСМ является отсутствие реального негативного влияния на сердечно-сосудистую систему. Как было указано, ПСМ закрывают КАТФ+-каналы для стимуляции секреции инсулина, этот процесс происходит и в клетках сердечной мышцы; в физиологических условиях большинство из них закрыты, но в условиях ишемии должны открываться. В проведенных исследованиях было показано: глимепирид не влияет на защитный механизм ишемического прекондиционирования миокарда, что свидетельствует о преимуществах его использования у пациентов с СД 2-го типа с ИБС по сравнению с другими ПСМ [5, 6]. Глимепирид полностью метаболизируется в печени и выводится из организма двумя путями: почками — 58 %, через ЖКТ — 35 % [13]. Пациенты с нарушением функции почек хорошо переносят глимепирид, который не кумулируется у этих больных [7].

Препарат не взаимодействует с такими широко применяемыми лекарственными средствами, как ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов нифедипинового ряда. Необходимо отметить, что фармакокинетика глимепирида у лиц пожилого и старческого возраста не отличается от таковой у молодых пациентов.

Препарат обеспечивает хороший уровень качества жизни и высокую приверженность пациента к терапии, так как при приеме глимепирида от пациента не требуется соблюдения периода ожидания (30–45 минут перед приемом пищи) и назначается он 1 раз в сутки.

Следует отметить, что далеко не все больные СД 2-го типа могут позволить себе длительный прием дорогостоящих препаратов, поэтому хороший генерический препарат, максимально похожий на оригинальный по исследованиям биоэквивалентности, им просто необходим. Таковым является генерик глимепирида Амапирид. Он выпускается израильской компанией Teva (завод по производству препарата расположен в  г. Иерусалиме) и представлен на фармацевтическом рынке Украины и еще 25 европейских стран (Германия, Испания, Италия, Великобритания, Франция, Швейцария и др.).

Результаты исследования биоэквивалентности Амапирида продемонстрировали, что он обладает максимальным сходством с оригинальным глимепиридом (AUC Амапирида по отношению к AUC оригинального глимепирида составила 101 %). При этом Амапирид является самым доступным по цене из всех препаратов глимепирида.

Амапирид выпускается в дозировках 3 и 4 мг, что позволяет подобрать максимально эффективную дозу для каждого пациента. В последние десятилетия все большее внимание исследователей стали привлекать не только клинические, но и экономические аспекты терапии СД, поэтому в фармакоэкономическом исследовании U.M. Kabadi были учтены вышеперечисленные оригинальные эффекты глимепирида, а также стоимость этого препарата и сделано заключение, что монотерапия глимепиридом или комбинация его с другими сахароснижающими препаратами (метформин, инсулин) являются наиболее эффективными еще и с экономической точки зрения [11].

В ходе использования традиционного ступенчатого подхода у лиц с недостаточной компенсацией на субмаксимальных дозах монотерапии следующим шагом является повышающая титрация дозы монотерапии. Однако титрация до максимальных рекомендуемых доз может быть неэффективной, а также сопровождаться риском побочных эффектов. Например, в 14-недельном исследовании с монотерапией метформином у 451 пациента с СД 2-го типа повышение дозы препарата с 2000 до 2500 мг/сут не приводило к дальнейшему улучшению контроля гликемии. Доля пациентов, прекративших лечение из-за побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, увеличилась более чем в два раза (в группе метформина в дозе 2000 мг/сут — 4 %; в группе метформина в дозе 2500 мг/сут — 10 %) [10].

Поэтому у пациентов, недостаточно компенсированных на субмаксимальных дозах монотерапии, комбинированная терапия может быть предпочтительнее, чем повышающая титрация до максимальных доз одного препарата.

СД 2-го типа является неуклонно прогрессирующим заболеванием, в связи с чем раннее применение комбинированной терапии ПССП на фоне сохранной функции поджелудочной железы обеспечивает лучшую и более быструю компенсацию СД с достижением целевых значений гликемии. Возможность комбинирования препаратов в низких дозах вместо повышающей титрации монотерапии дает потенциальное снижение риска побочных эффектов, при этом отмечается взаимодополняющий механизм действия лекарств. Все перечисленные преимущества своевременно начатой комбинированной терапии позволяют замедлить прогрессирование СД.

В двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом рандомизированном исследовании при участии 372 пациентов с СД 2-го типа, не достигших компенсации гликемии на монотерапии метформином в дозе 2550 мг/сут как минимум в течение четырех месяцев, продемонстрировано, что комбинация метформина и глимепирида по сравнению с монотерапией одним из препаратов обеспечивает лучший контроль гликемии. К концу исследования в группе комбинированной терапии уровень HbA1c снизился на 0,74 % (p < 0,001) по сравнению с группой монотерапии метформином, где уровень HbA1c увеличился на 0,07 %. Уровень гликемии натощак (ГКН) и постпрандиальной гликемии (ППГ) снизился на 2,4 и 2,6 ммоль/л соответственно (p < 0,001) в группе комбинированной терапии метформином и глимепиридом по сравнению с группой монотерапии метформином, где показатели ГКН и ППГ увеличились на 0,8 и 1,1 ммоль/л соответственно (p < 0,001) [14].

В практике активно используется комбинация препаратов Амапирид и метформин. В комбинации эти препараты помогают улучшить контроль гликемии благодаря своим комплементарным механизмам действия.

В итоге применение комбинированной терапии обеспечивает более высокую эффективность, меньшее количество побочных эффектов и улучшение соблюдения режима лечения.

Своевременное и интенсивное лечение СД 2-го типа приводит к уменьшению частоты развития поздних осложнений. Оптимизация лечения с клинической и экономической позиций позволяет существенно снизить бремя СД, в первую очередь для пациента. Препарат группы ПСМ нового поколения Амапирид удовлетворяет большинству критериев оптимального ПССП. Поскольку по мере прогрессирования заболевания монотерапия не позволяет надежно контролировать глюкозу крови, возникает потребность в комбинированной терапии. Комбинация глимепирида и метформина обеспечивает должный контроль гликемии и повышает приверженность пациентов к лечению.


Bibliography

1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет: Руководство для врачей. — М.: Универсум Паблишинг, 2003. — 455 с.

2. Ward W.K., Beard J.C., Halter J.B. et al. Pathophysiology of insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes mellitus // Diabetes Care. — 1984. — 7. — P. 491-502.

3. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of therapy // Diabetes Care. — 2009. — Vol. 32, 1. — P. 193-203.

4. Holstein A., Plaschke A., Egberts E.H. Lower incidence of severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus glibenclamide // Diabetes. Metab. Res. Rev. — 2001. — 17 (6). — Р. 467-473.

5. Knowler W.C., Barrlett-Connor E., Fowler S.E. et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. — 2002. — 346. — Р. 393-403.

6. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. — 1998. — Vol. 352. — P. 854-865.

7. Мкртумян А.М. О лечении сахарного диабета 2-го типа глимепиридом // Сахарный диабет. — 2000. — № 4. — C. 20-24.

8. Korytkowski M., Thomas A., Reid L. et al. Glimepiride improves both first and second phases of insulin secretion in type 2 diabetes // Diabetes Care. — 2002. — 25. — Р. 1607-1611.

9. Александров А.А. Сахароснижающая терапия и сердце: бремя доказательств // Consilium Medicum. — 2002. — Т. 4, № 10. — C. 551-554.

10. Klepzig H., Kober G., Matter C. at al. Sulfonylureas and ischemic preconditioning; a double-blind, placebo-controlled evaluation of glimepiride and glibenclamide // Eur. Heart. J. — 1999. — 20. — P. 439.

11. Kabadi U.M. Cost-effective management of hyperglycemia in patient with type 2 diabetes using oral agents // Managed Care. — 2004. — 6. — Р. 48-59.

12. Charpentier G., Fleury F., Kabir M. et al. Improved glycaemic control by addition of glimepiride to metformin monotherapy in Type 2 diabetic patients // Diabet. Med. — 2001. — 18 (10). — Р. 828-834.

13. Riddle M. Combining sulfonylureas and other oral agents // The American Journal of Medicine. — 2000. — ­Vol. 108, Issue 4. — P. 15-22.

14. Chelim C., Jamie C.B., Kenneth A.L., Michael T.J. Patient adherence and reimbursement amount for antidiabetic fixed-dose combination products compared with dual therapy among texas medicaid recipients // Clinical Therapeutics. — 2008. — Vol. 30, Issue 10. — Р. 1893-1907.

Similar articles

Authors: Панькив В.И., Отдел профилактики эндокринных заболеваний Украинского научно-практического центра эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев
International journal of endocrinology 6 (38) 2011
Date: 2011.11.09
Categories: Endocrinology
Терапия сахарного диабета 2-го типа: эффективность, доказанная временем
Authors: Полозова Л.Г. - Научно-образовательный центр по вопросам ожирения, г. Харьков
International journal of endocrinology 4 (52) 2013
Date: 2013.08.08
Categories: Family medicine/Therapy, Endocrinology, Therapy
Sections: Specialist manual
Authors: Каминский А.В., к.м.н., ГУ «Научный центр радиационной медицины НАМН Украины», г. Киев
International journal of endocrinology 2 (34) 2011
Date: 2011.05.04
Categories: Endocrinology
Амарил®М СР: новая форма выпуска, новые возможности для пациентов
Authors: Полторак В.В. - ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины», г. Харьков; Горшунская М.Ю. - Харьковская медицинская академия последипломного образования; Красова Н.С. - ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины», г. Харьков
International journal of endocrinology 5 (69) 2015
Date: 2015.12.13
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual

Back to issue