Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" Аллергология и пульмонология (366) 2011 (тематический номер)

Back to issue

Аллергия: современные подходы к лечению

Authors: А.В. Савустьяненко, к.м.н., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

print version


Summary

Болезни, которые принято называть аллергическими, были известны давным-давно. Еще во времена Древнего Египта были описаны симптомы, которые можно рассматривать как клинические проявления аллергии. Но человечество обратило внимание на аллергию лишь в XIX веке, а разобралось в природе этого явления только к концу XX столетия.

Аллергические заболевания — широко распространенная патология, которой страдает 20 % населения. В настоящее время данные заболевания занимают 3– 4-е место в мире среди патологических состояний человека и их распространенность продолжает расти.

Такой резкий всплеск заболеваемости связан с усилением аллергенной нагрузки на человека, с изменением его способности реагировать на эту нагрузку. Ухудшающаяся экологическая ситуация и, как следствие, повышенная проницаемость для аллергенов барьерных тканей, нерациональное питание, неадекватная лекарственная терапия, бесконтрольное использование антибиотиков, стрессы, изменения в климате приводят к тому, что подверженность организма человека воздействию аллергенов, даже тех, которые существовали всегда, значительно повышается. Международная статистика указывает на то, что современные технологии, использующиеся при постройке и внутренней отделке жилых домов, офисов и предприятий, приводят к ухудшению малой экологии и, следовательно, к повышенной чувствительности организма к аллергенам.

Важным фактором риска для развития аллергии является наследственность. Если один из родителей болен аллергией, то вероятность развития аллергии у ребенка достигает 30–40 %. Если оба родителя страдают этим заболеванием, то риск составляет 70–75 %.

Аллергия — состояние повышенной чувствительности организма, возникающее после контакта с антигеном (аллергеном). Процесс, происходящий в организме после контакта с аллергеном, называется сенсибилизацией. Повторное воздействие того же аллергена приводит к развитию патологических иммунных реакций, проявляющихся различными аллергическими заболеваниями. Клинические проявления повышенной чувствительности обозначаются обычно как аллергические реакции.

Аллергические реакции могут существенно отличаться друг от друга, в первую очередь по времени их проявления после повторного контакта с аллергеном. В соответствии с этим выделяют реакции гиперчувствительности немедленного типа (развиваются через несколько минут) и реакции гиперчувствительности замедленного типа (развиваются через 6–10 ч и позднее). По классификации Джелла и Кумбса все аллергические реакции в зависимости от механизмов развития разделяют на четыре типа. Эта классификация условна, поскольку различные типы повреждения тканей могут возникать одновременно или сменять друг друга.

Реакция І типа — аллергическая реакция, или реакция гиперчувствительности анафилактического типа. В ее основе лежит взаимодействие аллергена с иммуноглобулином E (IgE), сорбированным на мембранах тучных клеток и базофилов (поэтому эти реакции также называют IgE-опосредованными). Из-за цитофильных свойств (способности реагировать с поверхностью тучных клеток и базофилов) IgE также обозначают как реагины. Взаимодействие аллергена с IgE, сорбированным на тучных клетках и базофилах, приводит к высвобождению биологически активных веществ (гистамин, серотонин, эозинофильный и нейтрофильный хемотаксические факторы, протеазы). При этом в кровь высвобождаются гистамин, серотонин, брадикинины, гепарин и др., которые приводят к нарушению проницаемости мембран, интерстициальному отеку, спазму гладкой мускулатуры, повышению секреции. Типичными клиническими примерами аллергической реакции первого типа являются анафилактический шок, атопическая бронхиальная астма, крапивница, отек Квинке, вазомоторный ринит.

Реакция гиперчувствительности ІІ типа. Ведущий механизм — цитотоксическое повреждение. Образующиеся антитела (обычно IgG или IgM) связывают чужеродные антигены, фиксированные на клетках. Формирование иммунных комплексов на клеточной поверхности активирует систему комплемента. Активированные компоненты образуют мембраноповреждающий комплекс и стимулируют фагоцитарные реакции. В реакцию могут вовлекаться различные популяции клеток (цитотоксические Т-лимфоциты, гранулоциты, макрофаги), несущие Fc-рецепторы для IgG. Благодаря взаимодействию с IgG они вовлекаются в реакции антителозависимой цитотоксичности. Клинически реакции типа II проявляются поражениями крови (иммунные цитопении), поражениями легких и почек при синдроме Гудпасчера, острыми отторжениями трансплантатов, гемолитической болезнью новорожденных.

Реакции гиперчувствительности III типа также называют иммунокомплексными. Они обусловлены образованием иммунных комплексов, фиксирующихся в тканях и вызывающих их повреждение. В норме образующиеся комплексы «антиген — антитело» эффективно элиминируются фагоцитами. Иногда концентрация иммунных комплексов может достигать высоких значений и они легко преципитируют. Комплексы задерживаются в тканях (часто не имеющих отношения к источнику антигена) и запускают местные или системные воспалительные реакции. Связывая и активируя компоненты комплемента, они привлекают фагоцитирующие клетки (макрофаги, нейтрофилы). Последние не способны поглощать такие большие структуры и выделяют протеолитические ферменты и другие медиаторы воспаления, повреждающие ткани, в которых фиксирован комплекс.

Клинические примеры реакций III типа — сывороточная болезнь (после попадания чужеродных белков или медикаментов в кровоток), экзогенный аллергический альвеолит (после фиксирования комплексов в легочных капиллярах), системная красная волчанка, ревматоидный артрит (после фиксирования комплексов в синовиальных оболочках суставов), васкулиты (при поражениях эндотелия кровеносных сосудов), гломерулонефрит (при фиксации комплексов в фильтрующем аппарате почек).

Реакции гиперчувствительности IV типа также называют гиперчувствительностью замедленного типа. Они обусловлены клеточными иммунными реакциями. В отличие от реакций немедленного типа они развиваются не ранее чем через 24–48 ч после повторного введения антигена. Реакция обусловлена контактом Т-лимфоцитов со специфическим антигеном. При повторном контакте с антигеном развиваются Т-клеточнозависимые замедленные реакции (местные или генерализованные). Чаще при развитии аллергических реакций четвертого типа страдают кожные покровы, желудочно-кишечный тракт, органы дыхания. Классические примеры гиперчувствительности замедленного типа — туберкулиновая проба и контактный дерматит. Этот тип реакции характерен для инфекционно-аллергической бронхиальной астмы.

Лечение аллергических реакций включает ряд мероприятий. Наиболее важными являются мероприятия по прекращению воздействия аллергена. Для прекращения поступления аэрополлютантов достаточно установить кондиционеры с фильтрами, удалить из дома животных, отказаться от того или иного вида пищевых продуктов и лекарственных препаратов. Иногда приходится сменить работу, если имеется аллергия к субстанции, с которой пациент постоянно сталкивается на рабочем месте. Лицам с выраженной сезонной аллергией рекомендуется на время переезжать в область, где причинный аллерген отсутствует. В ситуации, когда полное устранение аллергена невозможно, необходимо уменьшить интенсивность воздействия аллергена. Например, при аллергии на домашнюю пыль целесообразно убрать мягкую мебель, ковры и шторы; покрыть матрасы и подушки пластиковыми защитными чехлами; чаще осуществлять влажную уборку комнат; пользоваться кондиционерами с целью уменьшения влажности воздуха в помещениях, которая благоприятствует размножению клеща домашней пыли; установить высокоэффективные воздушные фильтры.

Так как некоторых аллергенов (особенно воздушных) трудно избежать, часто назначаются лекарства, которые блокируют аллергические реакции и, соответственно, облегчают симптомы.

Антигистаминные средства

На протяжении 60 лет антигистаминные препараты (АГП) используются в терапии аллергических заболеваний.

С высвобождением гистамина связано большинство проявлений аллергии — от незначительных (зуд глаз и кожи, выделения из носа) до жизнеугрожающих (одышка, снижение артериального давления и отек гортани). В организме есть два вида гистаминовых рецепторов: рецепторы 1-го типа (Н1-рецепторы) и рецепторы 2-го типа (Н2-рецепторы). Термином «антигистаминные средства» ­обычно обозначают именно препараты, блокирующие Н1-рецепторы; стимуляция этих рецепторов гистамином ведет к повреждению тканей.

Антигистаминные препараты I поколения. Фармакологические эффекты антигистаминных препаратов I поколения (этаноламины, этилендиамины и др.) определяются их чрезвычайно высокой липофильностью и способностью блокировать рецепторы разных типов: антигистаминное действие (блокада рецепторов гистамина), антихолинергическое действие (уменьшение экзокринной секреции, повышение вязкости секретов), центральная холинолитическая активность (седативное и сно­творное действие), усиление действия депрессантов ЦНС, потенцирование эффекта катехоламинов (колебания артериального давления), местное анестезирующее действие. Но фармакологические особенности действия антигистаминных препаратов I поколения дают большой спектр побочных эффектов: выраженные седативный и снотворный эффекты, нарушение сна, нарушение координации движений, концентрации внимания и атаксия (эффекты потенцируются алкоголем), головокружение, головные боли, понижение давления, сухость во рту, онемение слизистой полости рта, боли в желудке, запоры, тошнота, задержка мочи (атропиноподобные эффекты), кардиоваскулярные эффекты, тахикардия. АГП I поколения показаны преимущественно при аллергических реакциях немедленного типа (ринит, конъюнктивит, зуд, сенная лихорадка, атопический и контактный дерматит, сывороточная болезнь).

Антигистаминные препараты I поколения существуют в виде раствора, поэтому в тех ситуациях, когда требуется применение растворов, нужно использовать антигистаминные препараты I поколения.

Для лечения хронических заболеваний, требующих длительного применения препаратов, более целесообразно использование антигистаминных препаратов II поколения (лоратадин, цетиризин, эбастин и др.) и их метаболитов, которые в литературе нередко называют препаратами III поколения (фексофенадин, дезлоратадин, норастемизол и др.).

Антигистаминные препараты II поколения. У антигистаминных препаратов II поколения (астемизол, терфенадин) в терапевтических дозах отсутствует седативный эффект, однако при применении их в практике обнаружились осложнения другого рода (кардиотоксический эффект). На сегодняшний день дано описание удлинения интервала QT и трепетания желудочков, связанных с применением астемизола. Пациенты отрицали факт превышения дозы препарата, однако уровни его в плазме и кинетика выведения четко указывали на передозировку. Лоратадин не имеет отрицательного влияния на деятельность сердца, что является бесспорным преимуществом этого препарата. Метаболиты антигистаминных препаратов II поколения (фексофенадин, дез­лоратадин, норастемизол и др.) при отсутствии седативного, кардиотоксического и других нежелательных эффектов имеют значительно лучший профиль безопасности.

Однако АГП II поколения подавляют не все симптомы аллергии, например, они оказывают небольшое влияние на заложенность носа у больных сезонным аллергическим ринитом и малоэффективны при атопической астме. Это связано с тем, что препараты этой группы действуют лишь на один компонент аллергического каскада.

Антигистаминные препараты III поколения (дезлоратадин, норастемизол, фексофенадин и др.).

Дезлоратадин — активный метаболит лоратадина. Дезлоратадин обладает сходными фармакодинамическими свойствами, однако по активности превосходит лоратадин (в 2,54 раза) и другие препараты этой группы. В экспериментальных исследованиях антигистаминные средства располагались в следующем порядке по сродству к Н1-гистаминовым рецепторам (по убыванию): дезлоратадин > хлорфенирамин > гидроксизин > мизоластин > терфенадин > цетиризин > эбастин > лоратадин > фексофенадин. Селективность препарата подтверждают и результаты плацебо-контролируемых фармакологических и клинических исследований, в которых дезлоратадин не вызывал антихолинергических симптомов, таких как сухость во рту и нарушение зрения.

Дезлоратадин ингибирует многие медиаторы, принимающие участие в развитии системного аллергического воспаления, включая цитокины и хемокины, а также молекулы адгезии. Дезлоратадин снижает выброс гистамина, триптазы, лейкотриена С4 и простагландина D2 тучными клетками и базофилами in vitro, стимулированную секрецию тучными клетками человека интерлейкинов 3 и 4, фактора некроза опухоли и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, секрецию интерлейкина 8 тучными клетками, базофилами и эндотелиальными клетками и высвобождение RANTES в препаратах эпителия полипов носа, активность молекул адгезии. Имеются данные о подавляющем действии препарата на хемотаксис и активацию эозинофилов in vitro и образование супероксидного радикала. Таким образом, дезлоратадин обладает широким спектром противоаллергической и противовоспалительной активности, что должно способствовать повышению его эффективности при лечении аллергических заболеваний. Исследования на животных выявили способность дезлоратадина устранять острый аллергический бронхоспазм.

В ходе клинических исследований ежедневный прием взрослыми и подростками дезлоратадина в дозе до 20 мг на протяжении 14 суток не сопровождался клинически значимыми изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы. В клинико-фармакологическом исследовании применение дезлоратадина в дозе 45 мг в сутки (в 9 раз выше терапевтической дозы) на протяжении 10 дней не вы­звало удлинения интервала QT и не сопровождалось появлением серьезной побочной реакции. Применение дезлоратадина в дозе 7,5 мг не сопровождалось нарушением психомоторных функций, а в дозе 5 мг — не вызвало появления сонливости в сравнении с группой плацебо.

Дезлоратадин хорошо всасывается после перорального приема. Биодоступность дезлоратадина пропорциональна дозе (в диапазоне от 5 до 20 мг). Препарат начинает определяться в плазме через 30 минут после приема. Время достижения Сmах (максимальной концентрации) в плазме после однократного приема 5 или 7,5 мг препарата — 2–6 часов. Период полувыведения (Т1/2) — 20–30 часов (в среднем 27 часов).

Метаболизируется путем гликозилирования и гидроксилирования с образованием 3-ОН-дезлоратадина. Выводится с мочой (менее чем 2 % в неизмененном виде) и с фекалиями (не менее чем 7 % в неизмененном виде). При приеме в дозах 5–20 мг/сутки на протяжении 2 недель кумуляции не наблюдалось. В исследовании с однократным приемом дезлоратадина в дозе 7,5 мг было показано, что еда не влияет на распределение дезлоратадина. Таким образом, дезлоратадин можно принимать как после еды, так и натощак.

Одно из главных показаний к применению блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов — аллергический ринит. Эффективность дезлоратина в дозе 5 мг 1 раз в сутки у больных сезонным аллергическим ринитом изучалась в 4 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В эти исследования включали больных старше 12 лет, у которых имелись среднетяжелый и тяжелый сезонный аллергический ринит, по крайней мере двухлетний анамнез поллиноза, положительная кожная проба на сезонный аллерген в течение предыдущего года и отсутствовали анатомические изменения носа. В течение 34 дней вводного периода и во время лечения больные оценивали выраженность различных симптомов ринита по 4-балльной шкале (0 — нет, 3 — выраженный). До приема утренней дозы пациенты давали оценку симптомам, которая отражает эффект препарата в конце интервала дозирования (действие некоторых лекарственных средств может оказаться неполным в течение этого интервала). Кроме того, утром и вечером больные оценивали выраженность симптома за предыдущие 12 ч. Затем определяли среднее значение полученных индексов. Критерием эффективности была динамика индексов отдельных симптомов и суммарного индекса симптомов.

Во всех исследованиях дезлоратадин по эффективности достоверно превосходил плацебо и уменьшал все симптомы ринита (ринорея, зуд, чихание и т.д.). Особый интерес представляют результаты изучения деконгестивного действия дезлоратадина при аллергическом рините. Антигистаминные препараты, как правило, слабо влияют на заложенность носа, поэтому в клинических исследованиях этот симптом обычно даже не учитывается при расчете суммарного индекса симптомов. Лечение дезлоратадином привело к значительному уменьшению индекса заложенности носа (по сравнению с плацебо) в течение нескольких часов после приема первой дозы, и деконгестивный эффект сохранялся на протяжении всего исследования (1528 дней).

Таким образом, дезлоратадин является единственным блокатором Н1-гистаминовых рецепторов, который в контролируемых исследованиях давал постоянный деконгестивный эффект. Этот эффект проявлялся в течение нескольких минут или часов после приема первой дозы и сохранялся до 4 недель. Напротив, в сходных двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях других антигистаминных препаратов, таких как цетиризин (5–10 мг 1 раз в сутки), признаков деконгестивного действия не выявлено или оно было непостоянным. Деконгестивный эффект дезлоратадина имеет важное клиническое значение. Обструкцией носа страдают 47–64 % больных сезонным и круглогодичным аллергическим ринитом, почти в два раза повышен риск нарушений дыхания во время сна. Кроме того, отечность и воспаление слизистой оболочки носа могут ограничить всасывание других лекарственных средств. Больные, страдающие заложенностью носа, чаще дышат через рот, что может способствовать ингаляции аллергенов и прогрессированию ринита. Обструкция носовых ходов связана с воспалительными изменениями слизистой оболочки носовой полости, которые возникают в результате повышения секреции различных провоспалительных медиаторов. Соответственно, деконгестивное действие дезлоратадина подтверждает тот факт, что его эффект нельзя объяснить только блокадой Н1-гистаминовых рецепторов.

Во многих зарубежных и российских исследованиях установлена эффективность дезлоратадина не только у больных аллергическим ринитом. У больных сезонным аллергическим ринитом/астмой терапия дезлоратадином 1 раз в сутки привела к значительному уменьшению симптомов ринита. В группе дезлоратадина суммарный индекс симптомов ринита за предыдущие 12 ч снизился по сравнению с исходным на 31–35 % на 1–2-й неделе и 1–4-й неделе соответственно, а в группе плацебо — на 20–25 % (р < 0,001 для каждого сравнения между группами). Уже в 1-й день (в течение 12 ч после приема первой дозы) дезлоратадин снижал суммарный индекс симптомов на 21 % по сравнению с исходным, а плацебо — на 7 % (р < 0,001). Динамика заложенности носа, как и суммарного индекса симптомов, в группе дезлоратадина была значительно более выраженной, чем в группе плацебо. Деконгестивный эффект проявлялся уже в 1-й день приема дезлоратадина. В клинических исследованиях установлена безопасность и хорошая переносимость дезлоратадина. Таким образом, результаты клинических исследований демонстрируют эффективность дезлоратадина у больных астмой и сопутствующим аллергическим ринитом, что позволяет включать препарат в схему лечения таких пациентов.

В двойном слепом плацебо-конт­ролируемом многоцентровом исследовании установлена эффективность дезлоратадина и при хронической идиопатической крапивнице у 190 больных со среднетяжелой и тяжелой формой заболевания. При обострении болезни пациентам назначали дезлоратадин 5 мг/сут или плацебо. Длительность лечения могла достигать 6 недель. Первичным критерием эффективности была средняя динамика индекса зуда в течение первых 7 дней лечения по сравнению с исходным показателем. В группе дезлоратадина индекс зуда уменьшился на 56 %, а в группе плацебо — на 22 % (р < 0,001). При лечении дезлоратадином была отмечена также большая динамика вторичных показателей эффективности по сравнению с плацебо: числа высыпаний (–48 и –16 %, р < 0,001), размера самых крупных волдырей (–49 и –17 %, р < 0,001) и суммарного индекса симптомов (–51,6 и 19,3 %, р < 0,001). Терапия дезлоратадином по сравнению с плацебо привела также к значительному улучшению сна и повседневной активности. В течение первой недели лечения степень нарушения сна при применении дезлоратадина и плацебо уменьшилась на 53 и 18 % соответственно (р < 0,001). Сходную динамику претерпела степень нарушения повседневной активности, которая уменьшилась на 50 и 20 % (р < 0,001) в двух группах соответственно. Через 6 недель в группе дезлоратадина сохранялось статистически значимое уменьшение зуда по сравнению с группой плацебо (р < 0,001), что указывало на стойкость эффекта препарата. По всем другим показателям эффективности (включая нарушения сна и повседневной активности) дезлоратадин также значительно превосходил плацебо. Одной из главных целей лечения хронической идиопатической крапивницы является быстрое купирование симптомов. После приема первой дозы препарата зуд уменьшился на 45 % в группе дезлоратадина и только на 20 % в группе плацебо (р < 0,001). Динамика суммарного индекса симптомов, степени нарушения сна, повседневной активности, числа и размера высыпаний отражала быстрое начало действия и длительность эффекта дезлоратадина. Таким образом, дезлоратадин по сравнению с плацебо давал быстрый, выраженный и стойкий эффект у больных хронической идиопатической крапивницей и уменьшал нарушения сна и повседневной активности, что могло способствовать улучшению качества жизни обследованных больных.

Дезлоратадин является действующим веществом препарата Фрибрис фармацевтической компании Mili HealthCare (Великобритания).

Фрибрис — современный противоаллергический препарат последнего (третьего) поколения — быстро (в течение 20 минут) и надолго (24 часа) устраняет все симптомы аллергии и по фармакологической активности превосходит другие препараты этой группы. Фрибрис является единственным противоаллергическим препаратом, устраняющим такой мучительный симптом аллергического ринита, как заложенность носа. Он не только дает антигистаминный эффект, но и блокирует многие другие медиаторы, участвующие в развитии системного аллергического воспаления, т.е. оказывает противоаллергическое и противовоспалительное действие. Важным достоинством препарата является удобная схема применения (один раз в сутки).

Таким образом, Фрибрис (дезлоратадин) имеет ряд преимуществ перед другими антигистаминными препаратами:

— двойной противоаллергический эффект;

— дополнительное противовоспалительное действие;

— высокий профиль безопасности;

— быстрое начало действия;

— прием 1 раз в сутки;

— отсутствие необходимости в коррекции дозы при почечной и печеночной недостаточности;

— сочетаемость с другими препаратами и алкоголем;

— отсутствие седативного эффекта, влияния на внимание, память, координацию движений, отсутствие эффекта привыкания.

Фрибрис хорошо переносится, не вызывает сонливости и удлинения интервала QT на ЭКГ. Безопасность дезлоратадина подтверждает многолетний опыт применения лоратадина, активным метаболитом которого он является.



Back to issue