Международный эндокринологический журнал 3 (35) 2011

Сахарный диабет (СД) 2-го типа является комплексным метаболическим нарушением, сопровождающимся микро- и макрососудистыми нарушениями [19]. Гипергликемия является основным фактором риска развития микрососудистых нарушений, снижение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) уменьшает частоту развития ретинопатии, нефро- и нейропатии [11]. Макрососудистые осложнения являются первичной причиной смерти от инфаркта миокарда и инсульта у 80 % таких пациентов [50]. Частота основных атеросклеротических осложнений у пациентов с CД 2-го типа с предшествующим сердечно-сосудистым событием очень высока — около 6 % в год [59]. Проведенные современные исследования, суммированные и про­анализированные в работе R.A. DeFronzo (2010), позволяют объяснить связь между высоким уровнем сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с CД 2-го типа и явлениями инсулинорезистентности и липотоксичности [20]. Тем не менее эти синдромы, по-нашему мнению, являются лишь клиническими проявлениями важных нарушений, происходящих в системе NF-kB-сигнализации. Ниже мы приведем основные литературные данные и результаты проведенных нами исследований, обосновывающих концепцию прекондиционирования системы NF-kB-сигнализации с развитием системного воспаления у больных CД 2-го типа, ишемической болезнью сердца (ИБС), метаболическим синдромом (МС).

Гипергликемия, инсулин, атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания

Проведенные клинические исследования АССORD, ADVANCE и VADТ подняли важный вопрос о роли гипергликемии в развитии ССЗ [26, 34, 43]. Отсроченные наблюдения тем не менее показали значительное снижение частоты атеросклеротических сердечно-сосудистых событий [7]. Эти данные предполагают существование «эффекта памяти», улучшенного контроля гликемии, напоминающего исследование контроля диабета и осложнений у больных CД 1-го типа [45].

Анализ этих исследований показывает, что они в определенной степени не учитывали фундаментальные патофизиологические доказательства. Гипергликемия является достаточно слабым фактором риска СС3 в сравнении с такими хорошо доказанными факторами, как дислипидемия и гипертензия, более того, большинство больных в этих исследованиях получали комплексную терапию с гиполипидемическими, антигипертензивными и противовоспалительными препаратами. Пациенты достаточно долгое время страдали СД 2-го типа с предшествующими сердечно-сосудистыми событиями или многочисленными факторами риска СС3. Применение инсулина может быть не оптимальным методом для предотвращения ССЗ. Инсулинотерапия может вызывать прибавку веса, а прибавка веса (ожирение) является важным фактором риска СС3 [9, 10]. Более того, даже незначительное увеличение сывороточной концентрации инсулина может вызывать тяжелую инсулинорезистентность, являющуюся фактором риска СС3 [53].

Перечисленные выше доводы показывают, что гипергликемия, по сути, является отражением инсулинорезистентности и гиперинсулинемии и именно в этих явлениях может заключаться риск СС3.

Значительное число исследований in vivo и in vitro показало, что инсулин, особенно применяемый в высоких дозах, может интенсифицировать процессы атерогенеза [21]. Основные свойства инсулина при этом заключаются:

— в усилении синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и возможном снижении уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП);

— повышении транспорта холестерина в клетки гладкой мускулатуры артериол;

— активности, присущей фактору роста, — увеличении синтеза коллагена, стимуляции деления гладкомышечных клеток артериол;

— усилении атерогенеза в моделях на животных разных видов;

— индукции инсулинорезистентности.

Инсулин способен стимулировать липогенез и усиливать синтез ЛПОНП в печени путем активации белка 1с, связывающего стеролрегулирующий элемент, и ингибирование ацетил-СоА-карбоксилазы [39]. Инсулин является не только мощным ростовым фактором, стимулирующим образование коллагена, пролиферацию гладкомышечных клеток, но и, что особенно важно в рамках предлагаемой концепции, включает множество генов, определяющих активацию воспаления [25]. Важным также является исследование, показавшее, что у крыс, которым на протяжении 7–10 дней вводили инсулин, на фоне эугликемии развивалась резистентность к стимуляции захвата глюкозы, снижение уровня неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) в плазме крови и возникала гипертензия [49]. У людей с нормальной чувствительностью к глюкозе введение инсулина в течение 3 дней приводит к увеличению уровня инсулина в плазме натощак с 57 до 104 пкмоль/л, вызывая значительную инсулинорезистентность (фактор риска СС3) [38]. Кроме того, активный контроль концентрации HbAc1 с помощью инсулина приводит к повышению массы тела, например снижение HbAc1 с 7,7 до 5,1 % привело к увеличению веса на 8,6 кг [44]. Набор веса, в свою очередь, стимулирует атерогенез с участием дислипидемии и гипертензии, накопление липидов в сосудистой стенке усиливает процессы воспаления, что напрямую активирует атерогенез [70].

Синдром инсулинорезистентности (метаболический синдром)

В современной литературе приведено множество доказательств того, что МС приводит к развитию ССЗ. Показано, что пациенты с СД 2-го типа и сниженной массой тела, а также пациенты с ожирением и нормальной толерантностью к глюкозе являются резистентными к инсулину и такая инсулинорезистентность прямо воздействует на синтез гликогена [12, 57]. Основными компонентами, которые формируют синдром инсулинорезистентности, являются [3]:

— ожирение (особенно висцеральное);

— сниженная толерантность к глюкозе (нарушенная толерантность к глюкозе, изменение уровня глюкозы натощак, СД 2-го типа);

— гипертензия;

— дислипидемия (высокий уровень триглицеридов, низкие ЛПВП, малые ЛПНП-частицы);

— эндотелиальная дисфункция;

— атеросклеротические ССЗ;

— гиперинсулинемия;

— инсулинорезистентность.

Общим звеном, объединяющим все компоненты МС, является основная клеточно-молекулярная причина, приводящая к инсулинорезистентности, которая не только индуцирует системное воспаление и атерогенез, но и вызывает (или усиливает) другие компоненты МС. Такой причиной, по-нашему мнению, является нарушение NF-kB-сигнализации.

Гипертензия является одним из основных компонентов МС. Во многих исследованиях показано, что пациенты с гипертонией имеют инсулинорезистентность с нарушением синтеза гликогена. Дислипидемия, возникающая у пациентов с СД 2-го типа и пациентов с ожирением, является также одним из основных факторов риска ССЗ, при этом гипертриацил­глицеринемия, но не гиперхолестеринемия связана с инсулинорезистентностью [47]. Пациенты, страдающие ИБС, имеют отчетливую инсулинорезистентность с нарушением синтеза гликогена в скелетной мускулатуре и резистентны к действию инсулина. С помощью позитронной эмиссионной томографии показано, что миокард пациентов с ИБС без СД 2-го типа и пациентов с ИБС и СД 2-го типа резистентен к действию инсулина [38, 63]. Инсулинорезистентность присутствует уже на стадии нарушенной толерантности к глюкозе и даже раннего обнаружения нарушения толерантности к глюкозе [68]. Такие соображения позволили R.A. De Fronzo (2007) назвать метаболический синдром синдромом инсулинорезистентности, что, по его мнению, отражает этиологию лучше, чем просто неопределенный кластер факторов, которые могут иметь отношение к патогенезу, а могут не иметь [46]. Однако, разделяя общие идеи с предложенной трактовкой, ниже мы приведем ряд доводов в пользу дальнейших поисков и определения ключевых молекулярных каскадов, лежащих в основе описанных нарушений, в частности нарушений  NF-kB-сигнализации.

Молекулярные причины инсулинорезистентности и МС как предикторы ССЗ

Многие проведенные перспективные исследования показали, что инсулинорезистентность является предиктором развития ССЗ. Наличие МС увеличивает втрое риск развития ССЗ [16]. Четкая зависимость между HOMAIR и толщиной интимы и медии каротид была показана в работе B. Bedblad [60].

Для осуществления своих физиологических эффектов инсулин должен связаться со своими специфическими рецепторами на клеточной поверхности. Такое связывание активирует систему вторичных посредников, которые инициируют каскад фосфорилирования/дефосфорилирования, что стимулирует транспорт глюкозы (через GLUT4), фосфорилирование глюкозы (через гексокиназу ІІ), гликогенсинтетазу (которая контролирует синтез гликогена), фосфофруктокиназу и пируватдегидрогеназу (которые регулируют гликолиз и окисление глюкозы) [51] (рис. 1).

В мышцах инсулин связывается со своим рецептором, что приводит к фосфорилированию по тирозину IRS-1, который опосредует влияние инсулина на обмен глюкозы. В тканях печени эффекты инсулина опосредуются IRS-2. IRS-1 активирует фосфатидилинозитол-(РI)-3-киназу, которая катализирует 3’-фосфорилирование РI, РI-4-фосфата и РI-4,5-дифосфата и усиливает транспорт глюкозы и активность гликогенсинтетазы [15]. Ингибиторы РI-3-киназы ингибируют транспорт глюкозы, гексокиназу ІІ и гликогенсинтетазу.

Сигнальный путь инсулина играет важную роль в активации синтазы оксида азота, которая регулирует продукцию оксида азота [42]. Оксид азота является мощным вазодилататором и антиатеросклеротическим фактором, дефицит оксида азота активирует многие механизмы атерогенеза [48]. Таким образом, нарушения сигнального пути инсулина могут не только приводить к поломкам утилизации глюкозы, но и быть причиной гипертензии и ускорять прогрессирование атеросклероза.

Инсулин представляет собой достаточно сильный ростовой фактор, чьи эффекты опосредованы через МАР-киназный путь (mitogen-activated protein — МАР). После взаимодействия между IRS-1 и SHC активируется внеклеточно регулируемая киназа (ERK), переносится в ядро и катализирует фосфорилирование транскрипционных факторов, которые усиливают рост клеток, их пролиферацию и дифференцировку [66]. Приведенные сведения показывают, что этот путь играет важную роль в патогенезе атеросклероза. Блокада МАР-киназы предотвращает стимуляцию рост-усиливающих эффектов инсулина, но не оказывает действия на метаболическую активность инсулина [17]. Особо важными с позиций предлагаемой нами концепции являются данные о том, что инсулинорезистентность в РI-3-киназном (метаболическом) пути при неповрежденном МАР-киназном пути активирует множественные механизмы воспаления, включая ингибитор kВ (ІkВ) и ядерный фактор kВ (NF-kB) [61], и с-Jun N-концевую киназу, которые также могут вызывать инсулинорезистентность. Неудивительно, что значительная физиологическая гиперинсулинемия активирует многие гены, продукты которых участвуют в развитии воспаления [25] (рис. 2).

В литературе активно обсуждается вопрос о существовании дефектов в рецепторе инсулина при СД 2-го типа. Действительно показано снижение связывания инсулина с моноцитами и адипоцитами у больных СД 2-го типа. Тем не менее в мышечной ткани и печени связывание инсулина с солюбилизированными рецепторами вполне нормально как у полных людей с нормальной толерантностью к глюкозе, так и у больных СД 2-го типа с низким весом [40]. У больных СД 2-го типа с нормальным и избыточным весом тирозинкиназная активность инсулинового рецептора, стимулированная инсулином, снижена. Нормализация уровня глюкозы натощак и снижение массы тела приводили к нормализации тирозиновой киназы инсулинового рецептора, что свидетельствует о приобретенной природе этого нарушения [62].

Молекулярные основы связи инсулинорезистентности, липотоксичности и атеросклероза

Были получены данные, показывающие, что нарушенная активация фосфорилирования по тирозину IRS-1 и РI-3-киназы у больных СД 2-го типа с низким весом и лиц с нормальной толерантностью к глюкозе, но с избыточным весом, вызывает глубокие повреждения в транспорте и фосфорилировании глюкозы и синтезе гликогена [41]. Вследствие того что синтаза оксида азота активируется тем же РI-3-киназным путем, нарушается продукция оксида азота, что приводит к развитию эндотелиальной дисфункции и атеросклероза [14]. Это является упрощенной моделью молекулярной связи между инсулинорезистентностью, воспалением и развитием атеросклероза у больных СД 2-го типа.

Однажды возникший и закрепившийся дефект в сигнальном пути инсулина инициирует повторяющиеся циклы обратной связи. Нарушение утилизации глюкозы вызывает гипергликемию, которая стимулирует секрецию инсулина. Вследствие дефектности пути IRS-1/РI-3-киназы избыточно стимулируется МАР-киназный путь, так как он сохраняет нормальную чувствительность к инсулину. Повышенное фосфорилирование IRS-1 по серину, вызванное различными метаболическими и воспалительными нарушениями, обнаружено у больных СД 2-го типа [24], что еще больше повреждает сигнал от инсулина через РI-3-киназный путь. У больных СД 2-го типа и лиц с избыточным весом продолжающаяся стимуляция МАР-киназного пути увеличивает продукцию коллагена, вызывает пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов, избыточное количество ростовых факторов и провоспалительных цитокинов, что усиливает развитие атеросклероза. Необходимо отметить, что большинство провоспалительных цитокинов, в свою очередь, усиливают экспрессию NF-kB и вызывают реципрокную активацию своего синтеза [31, 37].

Получены дополнительные доказательства такого двойственного эффекта инсулина. Культивируемые гладкомышечные клетки сосудов и эндотелиальные клетки, обработанные ингибиторами РI-3-киназы, не отвечали на воздействие инсулином путем активации синтазы оксида азота и не были защищены от повреждающих эффектов фактора роста сосудистого эпителия, ростового фактора тромбоцитов и других провоспалительных пептидов. Инсулин продолжал в этих условиях стимулировать пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток сосудов даже при ингибировании РI-3-киназы и усиливал экспрессию пренилированного Ras (онкогенный белок саркомы крыс) и Rho (гомолог Ras), приводя к усиленному ответу клеток на ростовой стимул от IGF-1, эпидермального фактора роста, ростового фактора тромбоцитов и ангиотензина ІІ [36].

В связи с основными положениями предлагаемой концепции сенситизация гладкомышечных клеток сосудов к ангиотензину ІІ является очень важной, так как гиперинсулинемия усиливает способность ангиотензина ІІ активировать NF-kB [35], при этом важный вклад может вносить полиморфизм гена рецептора ангиотензина ІІ 1-го типа [6]. Ядерный фактор NF-kB является мощным транскрипционным фактором, активирующим многие провоспалительные механизмы в патогенезе атеросклероза [52]. NF-kB также вызывает фосфорилирование IRS-1 по остаткам серина, что ингибирует передачу инсулинового сигнала [64].

Следует отметить, что ангиотензин ІІ также способен фосфорилировать IRS-1 в гладкой мускулатуре аорты и клетках скелетных мышц. Таким образом, каскад реакций, связанных с NF-kB, является связующим звеном между инсулинорезистентностью, атерогенезом и эссенциальной гипертензией.

Термин «липотоксичность» был введен Under для обозначения различных эффектов накопления жировой ткани на обмен глюкозы [73]. Экспериментальное увеличение концентрации неэстерифицированных жирных кислот до уровня характерного для больных СД 2-го типа вызывало тяжелую инсулинорезистентность в мышечной ткани и печени, ингибировало секрецию инсулина, по сути, вызывая основные признаки СД 2-го типа. Повышенные уровни НЭЖК нарушают окисление глюкозы, синтез гликогена, снижают транспорт и фосфорилирование глюкозы. Инфузия липидов, повышающая уровень НЭЖК, у пациентов с нормальной толерантностью к глюкозе вызывала дозозависимое торможение фосфорилирования инсулинового рецептора и IRS-1 по остаткам тирозина, снижение активности РI-киназы [23].

Внутриклеточные токсические метаболиты триацилглицерола и метаболиты НЭЖК (жирные кислоты, активированные СоА, диацилглицерол, церамиды) вызывают тяжелую инсулинорезистентность вследствие нарушения передачи инсулинового сигнала и множества стадий обмена глюкозы. Показано, что снижение уровня НЭЖК у больных СД 2-го типа с помощью ингибитора липолиза аципимокса с 563 до 230 ммоль/л приводило к снижению концентрации длинноцепочечных жирных кислот, активированных СоА, что сопровождалось усилением захвата глюкозы мышечной тканью под действием инсулина [28].

В исследованиях на животных и наблюдениях за больными было показано, что увеличение концентрации НЭЖК в плазме вследствие инфузии липидов приводит к увеличению в миоцитах уровня диацилглицерола, мощного активатора изоформ протеинкиназы С, которые ингибируют передачу инсулинового сигнала через фосфорилирование IRS-1 по остаткам серина. У лиц с ожирением и у больных СД 2-го типа также повышен уровень церамидов в мышечной ткани и в плазме, что коррелирует с тяжестью инсулинорезистент-ности.

НЭЖК, адипозопатия, воспаление и атеросклероз

Течение СД 2-го типа и ожирения можно охарактеризовать как низкоинтенсивное хроническое воспаление, которое определяет развитие атеросклероза [33]. Повышенная активность  NF-kB представляет собой молекулярный механизм, ответственный за развитие воспаления и инсулинорезистентности при СД 2-го типа [65]. В базальных условиях NF-kB связан в цитоплазме со своим ингибитором IkB. При активации воспалительными факторами (активированные СоА жирные кислоты) IkB-киназа фосфорилирует IkB, вызывая полиубиквитинирование IkB и его деградацию. Свободный NF-kB транслоцируется в ядро, где присоединяется к гену-мишени, стимулируя продукцию медиаторов воспаления (ФНО-a,  ИЛ-1b, ИЛ-6, ПКС), участвующих в атерогенезе [75]. ФНО-a, ИЛ-6 и ПКС, так же как ІК-киназа, вызывают фосфорилирование IRS-1 по остаткам серина, ингибируя инсулиновый сигнал и приводя к инсулинорезистентности [72].

При СД 2-го типа содержание IkB в скелетных мышцах больных снижено, что отражает повышение активности NF-kB. Множество стимулирующих факторов, в т.ч. липиды, активируют сигнальный путь NF-kB, вызывая состояние инсулинорезистентности в миоцитах организмов различных видов. В миоцитах человека пальмитат усиливает активность NF-kB и увеличивает образование мРНК ИЛ-6. В этих условиях трансфекция миоцитов суперрепрессорным мутантом аденовирус-IkB блокирует увеличение активности NF-kB и экспрессию мРНК ИЛ-6 под действием пальмитата [29].

Циркулирующие НЭЖК также способны вызывать развитие воспаления и инсулинорезистентности путем прямой активации TLR4. В мышцах лиц с ожирением и больных СД 2-го типа повышено содержание мРНК и белка TLR4, это тесно коррелирует с индексом инсулинорезистентности НОМА-IR [29] и активацией NF-kB, что обеспечивает еще один путь реализации провоспалительного эффекта НЭЖК и усиливает развитие атеросклероза.

НЭЖК также стимулируют образование коллагена, интегрального компонента атеросклеротической бляшки [18]. Физиологический подъем концентрации НЭЖК у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе увеличивает экспрессию мРНК-коллагена, фибронектина и люмикана подобно фактору роста соединительной ткани, который обеспечивает фиброзный эффект. Экспериментальное увеличение плазменной концентрации НЭЖК у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе снижает эндотелийзависимый кровоток без нарушения эндотелийнезависимого кровотока.

Адипозопатия представляет собой другую форму липотоксичности. Жировая ткань синтезирует адипокины, транспортирующиеся в отдаленные ткани (мышцы, печень, артерии), где они оказывают влияние на метаболизм и функциональное состояние сосудов. Жировая ткань пациентов с СД 2-го типа и лиц с ожирением инфильтрирована мононуклеарными клетками и находится в состоянии хронического воспаления [74]. Адипоциты и мононуклеарные клетки, инфильтрирующие жировую ткань, секретируют провоспалительные и тромботические цитокины (ФНО-a, резистин, ИЛ-6, ингибитор активатора плазминогена-1, ангиотензиноген и т.д.), которые усиливают процессы атерогенеза и вызывают инсулинорезистентность. Адипоциты таких больных продуцируют сниженное количество адипонектина — мощного инсулинсенситайзерного и антиатерогенного цитокина [13].

Во многих проведенных современных исследованиях показано, что накопление жировой ткани внутри брюшной полости (висцеральный жир) связано с развитием инсулинорезистентности и ССЗ [13]. Несмотря на то что механизмы накопления висцерального жира остаются до конца не изученными, такое висцеральное ожирение является составной частью метаболического синдрома.

Накопление жиров в тканях объясняется:

— поступлением в организм избыточной энергии;

— повышенным липолизом в инсулинорезистентных адипоцитах, который приводит к повышению уровня НЭЖК в плазме, и усиленным накоплением их в мышцах и печени;

— снижением окисления жиров.

В такой ситуации снижение веса (ограничение поступающей в организм энергии) оказывается эффективным средством уменьшения общего содержания жира в организме. Аналоги глюкагоноподобного пептида-1, угнетая аппетит, эффективно воздействуют на снижение массы тела [71].

Тиазолидиндионы оказывают уникальное действие по снижению липотоксичности:

— снижают уровень НЭЖК в плазме путем ингибирования липолиза;

— снижают концентрацию длинноцепочечных жирных кислот, активированных СоА, в мышцах;

— перераспределяют отложение жира в организме;

— снижают тяжесть адипозопатии.

Тиазолидиндионы являются мощными инсулиносенситайзерами в тканях мышц и печени, улучшают чувствительность к антилиполитическому действию инсулина, снижают базальный обмен НЭЖК и их концентрацию в плазме [27]. Пиоглитазон также способен снижать липотоксичность через адипонектин и его рецептор. Гипоадипонектинемия является характерным признаком СД 2-го типа. Тиазолидиндионы способны повышать уровень адипонектина до значений, свойственных здоровым людям. У больных СД 2-го типа и лиц с инсулинорезистентностью снижена экспрессия адипонектиновых рецепторов 1 и 2. Пиоглитазон усиливает экспрессию этих рецепторов в мышцах и АМР-киназы. Препарат также активирует ацетил-СоА-карбоксилазу и карнитинпальмитоилтрансферазу с окончательным ингибированием малонил-СоА. Это приводит к увеличению активности карнитинпальмитоилтрансферазы І и потока НЭЖК в митохондрии, где они подвергаются b-окислению. В результате этого снижается уровень жирных кислот, связанных с СоА в миоцитах, что улучшает передачу инсулинового сигнала и чувствительность к инсулину.

Активация PPARg пиоглитазоном приводит к снижению экспрессии NF-kB в CD40+-лимфоцитах [67].

Важными являются данные, что активация PPARg ингибирует TLR-опосредованную активацию NF-kB путем блокирования МАР-киназы, при этом не влияя на активность и экспрессию Akt [55].

Тиазолидиндионы оказывают влияние на распределение жировой ткани путем снижения содержания висцерального жира и увеличения подкожного [8]. Кроме того, они снижают содержание жирных кислот, связанных с СоА, в мышечной ткани, приводя к повышению чувствительности к инсулину и улучшению контроля гликемии, снижают содержание жиров в печени, эффективны в лечении неалкогольного стеатогепатита [58], нормализуют уровень трансфераз, снижают уровень воспаления в ткани печени, баллонного некроза и фиброза.

Тиазолидиндионы сохраняют функции бета-клеток у пациентов с СД 2-го типа [69]. Представитель этой группы препаратов — пиоглитазон улучшает функции бета-клеток как у пациентов, ранее не получавших лечение, так и у леченных производными сульфанилмочевины. Эффект связан с различными механизмами, включая прямые (повышение GLUT2, глюкокиназы, Pdx) с участием PPARg, и путем снижения уровня жирных кислот, связанных с СоА, в клетках. Стимуляция PPARg может обеспечивать активацию противовоспалительных механизмов при ряде воспалительных и аллергических заболеваний [4, 5].

У больных СД 2-го типа увеличено содержание липидов в миокарде, что определяет диастолическую дисфункцию. При этом в тканях миокарда определяется отчетливая инсулинорезистентность. Эта инсулинорезистентность тесно коррелирует с повышенным содержанием жиров в миокарде и не объясняется ишемической болезнью.

Заболевания венечных и каротидных сосудов представляют собой главную причину смертности пациентов с СД 2-го типа. Повышенные концентрации холестерина ЛПНП и триацилглицерола, сниженная концентрация холестерина ЛПВП определяют развитие атеросклероза у таких больных. Количественный анализ липидов атеросклеротических бляшек показывает высокое содержание НЭЖК и метаболитов жирных кислот [22], которые стимулируют воспалительные пути в развитии атеросклероза. Стимуляторы PPARg снижают уровень триацилглицерина в плазме, увеличивают концентрацию холестерина ЛПВП, пре­вращают малые частицы ЛПНП в более плавучие и снижают уровень аполипопротеина В-100 без изменения холестерина ЛПНП [54].

Показано, что генетическая изменчивость PPARg2 имеет важную роль в развитии МС  [2, 32].

Тиазолидиндионы способны также снижать уровень НЭЖК в плазме, что, возможно, будет снижать и концентрацию жирных кислот, связанных с СоА, а также других токсических метаболитов жирных кислот в гладких миоцитах артерий, ингибируя, таким образом, развитие атеросклероза. Тиазолидиндионы ингибируют высвобождение провоспалительных, прокоагулянтных, атерогенных адипоцитокинов из жировой ткани [56].

Одним из механизмов реализации противовоспалительных эффектов PPARg является способность индуцировать апоптоз моноцитов/макрофагов [1].

Таким образом, тиазолидиндионы снижают степень выраженности всех симптомов/компонентов «синдрома липотоксичности», воздействуя на механизмы, ведущие к изменению активности NF-kB.

Лечение тиазолидиндионами сопровождается некоторым увеличением массы тела (1–3 кг), которое происходит в первый год. Парадоксальным является то, что чем больше набор веса, тем больше снижение HbA1c и тем больше улучшается инсулиночувствительность и функции b-клеток [69]. Возможным объяснением этому является то, что тиазолидиндионы мобилизируют жиры из мышц, печени и b-клеток.

PPARg-рецепторы также широко представлены на клетках гипоталамических центров регуляции аппетита [30]. Таким образом, активаторы PPARg одновременно реализуют два эффекта:  1) активацию PPARg в мышцах, печени, адипоцитах, b-клетках; 2) стимуляцию аппетита.

Заключение

Инсулинорезистентность в РІ-3-киназном пути и нормальная чувствительность в МАР-киназном пути играют важную роль в развитии атеросклероза у пациентов с СД 2-го типа. Липотоксичность является главной причиной инсулинорезистентности и нарушения функций b-клеток при СД 2-го типа и имеет важное значение в развитии ССЗ. В основе всех этих на первый взгляд разнородных симптомов и патохимических феноменов лежит нарушение регуляции активности NF-kB, что приводит к «прекондиционированию системы IkB/NF-kB», определяющему развитие инсулинорезистентности, липотоксичности, системного воспаления, артериальной гипертензии. Соответственно, воздействия, приводящие к снижению транскрипционной активности NF-kB (диета, физические нагрузки, медикаментозные препараты), будут модулировать состояние прекондиционирования, устраняя молекулярную основу развития метаболического/инсулинорезистентного синдрома, снижая риск ССЗ.