Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 3 (35) 2011

Back to issue

Основные клинико-патогенетические варианты женского эндокринного бесплодия

Authors: Лабыгина А.В., Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН, г. Иркутск

Categories: Endocrinology

print version

Введение

В последние годы в России отмечается увеличение частоты бесплодных браков, которая достигает в некоторых регионах Сибири 15–17,4 % [1]. Одной из ведущих причин бесплодия являются эндокринные нарушения, составляющие в структуре бесплодного брака до 30–40 % [2], при этом синдром поликистозных яичников (СПКЯ) выявляется у 8,5–73 % [3], гиперпролактинемический гипогонадизм — у 40 %; дисфункции яичников — у 12 % женщин с бесплодием [4].

Значительно увеличилась частота гормонозависимых заболеваний в структуре женского бесплодия. Так, частота миомы матки, по данным многих исследователей, составляет 30–51 %, эндометриоза — 43–70 % [5]. Однако ведущей причиной репродуктивных нарушений при гормонозависимых заболеваниях являются нарушения в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе. Так, гиперпролактинемия, гиперандрогения, неполноценная лютеиновая фаза (НЛФ) выявляются у значительной доли женщин с данной патологией и требуют проведения патогенетически обоснованной гормональной терапии. Отмечается рост сочетаний нескольких факторов, приводящих к бесплодию (до 85 %), особенно эндокринного, трубно-перитонеального фактора и эндометриоза. Так, в сочетании с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) миома матки является причиной бесплодия в 44 % случаев, а с трубно-перитонеальным фактором — в 36 %, что требует применения методов вспомогательных репродуктивных технологий.

В условиях длительного воздействия на репродуктивную систему различных патологических факторов особое значение имеет индивидуальная чувствительность к данным воздействиям, в том числе состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной систем, процессов перекисного окисления липидов и активности антиоксидантной защиты.

По данным многих исследователей, одной из причин возникновения репродуктивных нарушений могут служить определенные комбинации аллельных вариантов генов суперсемейства глютатион-S-трансфераз, продукты которых ответственны за биотрансформацию и детоксикацию ксенобиотиков. Повреждающее действие ксенобиотиков может реализоваться на этапах гаметогенеза, оплодотворения, имплантации и эмбриогенеза.

Хотя существуют исследования, посвященные гормональным и метаболическим аспектам патогенеза нарушений репродуктивной функции женщин в Сибирском регионе, данные о характере и частоте генетических и гормонально-метаболических нарушений, особенностях их взаимоотношений при различных сочетанных формах бесплодия отсутствуют.

Цель исследования — выявить частоту, структуру, клинические особенности и основные механизмы формирования эндокринных форм бесплодия в Иркутской области.

Объекты и методы исследования

На первом этапе работы проводилось исследование частоты и структуры бесплодия в браке в популяции женщин репродуктивного возраcта методом анкетирования в городах и сельской местности Иркутской области. Всего проанкетированы 4900 женщин.

На втором этапе для уточнения структуры бесплодия проводилось комплексное клинико-лабораторное обследование 335 пациенток, состоящих в бесплодном браке. Обследование проводилось по стандартному протоколу, включающему обязательное эндоскопическое исследование для всех бесплодных женщин.

На третьем этапе для изучения структуры эндокринного бесплодия и патогенетических механизмов его развития проводилось углубленное исследование 890 женщин с эндокринным бесплодием и/или бесплодием, ассоциированным с гормонозависимыми заболеваниями, репродуктивного возраста (от 27 до 45 лет), проживающих в Иркутске и Иркутской области.

Было сформировано 5 групп бесплодных женщин с различными наиболее распространенными эндокринными факторами бесплодия и гормонозависимыми заболеваниями: I группа — женщины с бесплодием и гиперпролактинемией (n = 349); II — с бесплодием и СПКЯ (n = 322); III — с бесплодием и нормогонадотропной дисфункцией яичников (n = 140); IV — с эндометриоз-ассоциированным бесплодием (n = 155); V — с бесплодием и миомой матки (n = 99).

Контрольную группу составили фертильные женщины без нейроэндокринных нарушений (n = 141; средний возраст 26,8 ± 5,6 года). Критериями включения в контрольную группу были: наличие в анамнезе беременности, закончившейся родами в течение последних двух лет; отсутствие нейроэндокринных нарушений и лактации; регулярный менструальный цикл; отсутствие тяжелой соматической патологии.

Диагностическими критериями включения в группу исследования женщин с бесплодием и гиперпролактинемией (средний возраст 28,4 ± 5,6 года) были: повышение уровня пролактина (ПРЛ) выше 600 МЕ/мл в сыворотке крови в фолликулиновую фазу менструального цикла (при повышении выше референтных значений не менее двух циклов); отсутствие у пациенток беременности при регулярной половой жизни без контрацепции в течение года и более; нарушения менструального цикла по типу олигоменореи на фоне ан-овуляции или недостаточности лютеиновой фазы, или НЛФ с регулярным ритмом менструаций; галакторея. Обязательное МСКТ или МРТ гипофиза для исключения/подтверждения органической патологии гипофиза и пограничных областей: микро- и макроаденомы гипофиза, синдрома пустого турецкого седла, опухолей ЦНС. Группу сравнения (2) составили 429 женщин с бесплодием без гиперпролактинемии (средний возраст 29 ± 5,7 года).

Диагностическими критериями включения в группу исследования женщин с бесплодием и СПКЯ (средний возраст 27,5 ± 5,2 года), согласно заключительному документу международного симпозиума по проблемам диагностики СПКЯ (Роттердамский консенсус, 2003 г.), были наличие двух из трех следующих признаков: симптомы избыточной активности или избыточной секреции андрогенов; олигоовуляция или ановуляция; поликистозные яичники при ультразвуковом исследовании (если при этом исключены другие причины, способные вызвать поликистоз яичников).

Критериями включения в группу сравнения женщин с бесплодием без СПКЯ (средний возраст 29,7 ± 5,2 года) было отсутствие клинических, эхографических и лабораторных признаков СПКЯ.

Диагностическими критериями включения в группу исследования женщин с бесплодием и дисфункцией яичников (средний возраст 29,4 ± 5 лет) были: отсутствие у пациенток беременности при регулярной половой жизни без контрацепции в течение года и более; нарушения менструального цикла по типу опсо-/олигоменореи, дисменореи, ациклических маточных кровотечений на фоне ановуляции или НЛФ; отсутствие клинических, эхографических и лабораторных признаков СПКЯ при наличии других эндокринных и гормонозависимых нарушений.

Группу сравнения составили 456 женщин с бесплодием без дисфункции яичников (средний возраст 29 ± 5,7 года).

Диагностическими критериями включения в группу исследования женщин с бесплодием и миомой матки (средний возраст 28,4 ± 5,2 года) были: отсутствие у пациенток беременности при регулярной половой жизни без контрацепции в течение года и более; наличие миомы матки любой локализации и размеров узлов на основании клинических, эхографических и лапароскопических критериев диагностики.

Диагностическим критерием включения в группу сравнения женщин с бесплодием без миомы матки (n = 456; средний возраст 28 ± 5,4 года) было отсутствие миомы матки.

Диагностическими критериями включения в группу исследования женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием (средний возраст 31,3 ± 5,4 года) были: отсутствие у пациенток беременности при регулярной половой жизни без контрацепции в течение года и более; наличие аденомиоза или НГЭ любой локализации на основании клинических, эхографических и лапароскопических критериев диагностики.

Диагностическим критерием включения в группу сравнения женщин с бесплодием без эндометриоза (n = 456, средний возраст 28,2 ± 5,6 года) было отсутствие эндометриоза любой локализции.

Женщины всех групп были сопоставимы по возрасту и индексу массы тела (ИМТ); возрасту menarche и длительности бесплодия.

В дальнейшем в группах женщин с бесплодием был проведен анализ клинических, инструментальных и лабораторных показателей в зависимости от наличия или отсутствия этих факторов, а также в сравнении с контрольной группой.

Общеклиническое обследование: объективный осмотр включал оценку физического развития по ИМТ; измерение артериального давления, температуры тела; оценку наличия или отсутствия трофических изменений кожи. Гирсутизм регистрировался по диаграмме и шкале, разработанным D. Ferriman, I. Galwey. Проводился осмотр молочных желез, гинекологическое бимануальное исследование, применялись тесты функциональной диагностики (измерение ректальной температуры, шеечные тесты).

Венерологическое исследование: лабораторную диагностику инфекций, передаваемых половым путем, проводили в соответствии с методическими материалами и действующими приказами МЗ России. Метод световой микроскопии применялся для исследования осадка свежевыпущенной утренней мочи и мазков, окрашенных метиленовым синим по Граму и Романовскому — Гимзе, с целью обнаружения N.gonorrhoeae, T.vaginalis, G.vaginalis, Mobiluncua, Leptotrihii и грибов рода Candida. С помощью культурального метода диагностировали N.gonorrhoeae, T.vaginalis, Ur.urealyticum, M.hominis, M.genitalium, Chl.trachomatis выявляли двумя методами: реакцией прямой иммунофлуоресценции в материале, взятом из цервикального канала и уретры, и методом иммуноферментного анализа или полимеразной цепной реакции.

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось при помощи прибора «Aloka-5500» с вагинальным датчиком 7 МГц в режиме двухмерной визуализации. Объем яичников вычислялся по формуле (М.В. Медведев, В.В. Митьков, 1997): U = L  H   F  0,52, где L — длина яичника, H — толщина яичника, F — высота яичника, 0,52 — коэффициент.

Проходимость маточных труб уточняли с помощью методов гистеросальпингографии с использованием цифрового рентгеновского аппарата «Philips Diagnost 94» (Япония) и гидрогистеросальпингоэхографии с использованием аппарата «Toshiba Nemio» (Япония). Рентгенография черепа и турецкого седла проводилась для исключения органической патологии селлярной области с использованием цифрового рентгеновского аппарата «Philips Diagnost 94» (Япония); магниторезонансная томография головного мозга — с использованием аппарата «Philips Gyroscan T5-NT» (Япония) со сверхпроводящим магнитом мощностью 0,5 Тесла.

Определение концентраций гормонов: пролактина (ПРЛ), тиреотропного гормона (ТТГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), тироксина (Т4) проводилось радиоиммунологическим методом с использованием набора «Диас» (Россия) и анализатора «Иммунотест»; уровень содержания трийодтиронина (Т3) и сексстероидсвязывающего глобулина (СССГ) оценивали иммуноферментным методом с использованием тест-систем «Алкор Био» (Россия) и анализатора «EL 808» (США). Концентрацию ПРЛ, ТТГ, ЛГ, ФСГ выражали в мЕД/мл, Т3, Т4 — в нмоль/л, нормативные показатели которых следующие: ПРЛ — 72–480 мЕД/мл, ТТГ — 0,5–5,0 мЕД/мл, ЛГ (фол. фаза) — 0,5–5,0 мЕД/мл, ФСГ (фол. фаза) — 1,8–10,5 мЕД/мл, Т3 — 1,0–3,0 нмоль/л), Т4 — 53,0–158,0 нмоль/л. Определение свободного тестостерона проводили с помощью наборов реактивов «DLabs» (США) (референтные значения — 4,16–22,9 пМ/л), инсулина — с помощью наборов реактивов «Accub-Bind» (США) (референтные значения — 0,7–9,0 мкЕд/мл). Забор крови для гормональных и биохимических исследований осуществлялся с учетом фаз менструального цикла (на 5–9-й день цикла) или на фоне аменореи в утренние часы натощак из локтевой вены.

Особенности конверсии эстрогенов оценивали c использованием набора «Estramet 2/16 Elisa», определяя соотношение в моче 2-гидроксиэстрона, не обладающего пролиферативной активностью, и 16-альфа гидроксиэстрона, являющегося агонистом рецепторов к эстрогенам (2OHE1/16aOHE1).

В качестве материала для биохимических исследований использовали сыворотку, плазму крови и гемолизат, приготовленный из эритроцитов. На спектрофлюорофотометре «Shimadzu RT-5000» (Япония) измеряли содержание малонового диальдегида (МДА, мкмоль/л) по методу В.Б. Гаврилова и соавт. (1987); определяли активность супероксиддисмутазы (СОД, усл.ед.) методом H.P. Misra, I. Fridovich (1972); концентрацию a-токоферола и ретинола (мкмоль/л) методом Р.Ч. Черняускене и соавт. (1984); уровни восстановленного и окисленного глутатиона (GSH, GSSG, мкмоль/л) методом P.Y. Hissin, R. Hilf (1976).

Спектрофотометрическими методами определяли содержание в сыворотке крови общих липидов (г/л) с помощью набора реагентов «PLIVA-Lachema», Чешская Республика; общего холестерина (ммоль/л), холестерина липопротеидов высокой плотности (ммоль/л) и триглицеридов (ммоль/л) с использованием коммерческих наборов «Biosystems» (Испания). Измерения производили на биохимическом анализаторе «BTS-330» (Испания). Диеновые коньюгаты (ДК), кетодиены и сопряженные триены (КД–СТ) определяли тем же методом, основанном на интенсивном поглощении конъюгированных диеновых структур гидроперекисей липидов в области 220 (Дв.св), 232 (ДК) и 278 (КД–СТ) нм.  Содержание Дв.cв., КД-СТ, ДК выражали в усл.ед. и в мкмоль/л (ДК). Оценку общей антиокислительной активности крови (АОА, усл.ед.) проводили по методу Г.И. Клебанова и соавт. (1988). Определение аскорбиновой кислоты (мкмоль/л) проводили колориметрическим методом (Н.И. Портяная и соавт., 1990).

Определение содержания биоэлементов: Mg (мМ/л), Zn (мкМ/л) и Cu (мкМ/л) в сыворотке крови проводилось с помощью стандартных сертифицированных методик спектрофотометрическим способом с наборами реактивов фирмы «Биокон».

Исследование генов семейства глутатионтрансфераз GSTT1 и GSTM1 проводилось методом ПЦР-типирования. Образцы ДНК были выделены у 85 женщин из группы с бесплодием и у 31 фертильной женщины из контрольной группы (всего было исследовано 116 образцов ДНК). Исследовали делеционный полиморфизм генов глютатион S-трансфераз GSTM1, GSTТ1.

Фрагменты генов GSTM1 и GSTT1 были амплифицированы в мультиплексном формате (набор реагентов для ПЦР-амплификации ООО «Центр молекулярной генетики», г. Москва). Продукты амплификации анализировались в 2% агарозном геле, содержащем 0,5 мкг/мл этидиум бромида. Нормальные «+» аллели определялись по наличию ампликона 213 п.н. для GSTM1 и 459 п.н. для GSTT1. В качестве внутреннего контроля амплифицировался фрагмент гена b-глобина 375 п.н. При отсутствии ампликонов 213 п.н. или 459 п.н. препарат ДНК типировался как GSTM10/0 и GSTT10/0 соответственно. Гетерозиготы +/0 данной системой типирования не отличаются от гомозигот +/+.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета прикладных программ StatSoft Statistica 6.0. Для представления качественных данных использовали как абсолютные, так и относительные показатели (n, %). Поскольку выборка характеризовалась преимущественно неправильным распределением, для сравнительного анализа использовали непараметрический анализ для независимых выборок с использованием критериев Манна — Уитни (Mann — Whitney U-Test), Вальда — Вольфовица (Wald — Wolfowitz Runs Test (W–W test) и Колмогорова — Смирнова (Kolmogorov — Smirnov Two-Sample Test (К–S test). Для представления количественных данных приводили описательные статистики: среднее, стандартное отклонение, медиана, 25-й и 75-й процентиль в случае ненормально распределенных величин. Для оценки различий относительных величин использовали анализ таблиц сопряженности (c2). Выбранный критический уровень значимости равнялся 5 % (0,05). Для анализа внутригрупповой взаимосвязи количественных признаков применялся корреляционный анализ Пирсона (для нормально распределенных величин) и непараметрический метод Спирмана. Для оценки информативности отдельных показателей гормонально-метаболических систем и степени их влияния на развитие бесплодия использовали метод многофакторного дискриминантного анализа.

Результаты исследований  и их обсуждение

Эпидемиологическое исследование позволило ответить на вопрос о частоте бесплодия в Иркутской области, значительно превышающей установленный ВОЗ 15% рубеж, при котором бесплодный брак значительно влияет на демографические показатели, превышая суммарное воздействие невынашивания беременности и перинатальной патологии. Однако проведенное эпидемиологическое исследование не позволило ответить на вопрос о частоте и структуре эндокринных форм бесплодия, так как для этого требуется проведение комплекса диагностических мероприятий, установленных ВОЗ. На втором этапе для установления структуры бесплодия нами было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 335 пациенток, состоящих в бесплодном браке (из них 200 женщин проживали в городе, 135 — в сельской местности; средний возраст — 29,24 ± 4,5 года). При углубленном исследовании причин бесплодия в браке на первом месте было женское бесплодие трубного происхождения — 62 %, на втором месте — женское бесплодие, связанное с нарушением овуляции, — 56 %, на третьем месте по частоте встречаемости оказались эндометриоз — 37 % и женское бесплодие, связанное с мужским фактором, — 36 %, что подтверждается данными многих исследователей. Достаточно редко встречалось женское бесплодие маточного происхождения — 0,7 % и бесплодие невыясненного генеза — 2 %.

Характерной особенностью женщин из бесплодных супружеских пар было сочетание нескольких факторов бесплодия. Так, у 83 % женщин наблюдалось сочетание двух и более причин бесплодия.

При изучении структуры эндокринного бесплодия ведущими оказались гиперпролактинемический гипогонадизм — 39,2 % и СПКЯ — 36,2 %, а также нормогонадотропная дисфункция яичников — 15,7 %.

Гипофункция яичников, связанная со сниженной продукцией гонадотропинов или повышенной продукцией гонадотропинов в ответ на преждевременное прекращение функции яичников, была выявлена у 34 человек, что составило 6 % от группы исследования. Также достаточно редко (4,5 %) в нашем исследовании были выявлены женщины с врожденной дисфункцией коры надпочечников (Е 25). У женщин с эндокринным бесплодием частота эндометриоза составила 21 %; миомы матки — 11 %; гиперпластических процессов эндометрия — 6,5 %. Выявлена высокая частота ПМС и фиброзно-кистозной мастопатии у женщин с бесплодием (13 и 15,7 %).

При анализе клинических и анамнестических характеристик у женщин с бесплодием в сформированных группах (I группа — с гиперпролактинемией; II — с бесплодием и СПКЯ; III — с бесплодием и дисфункцией яичников; IV — с бесплодием и миомой матки; V — с эндометриоз-ассоциированным бесплодием) были выявлены некоторые особенности. Так, первичное бесплодие чаще встречалось у женщин с гиперпролактинемией, СПКЯ и дисфункцией яичников; вторичное бесплодие — у женщин с бесплодием и наличием гормонозависимых заболеваний (миома матки и эндометриоз).

Ановуляция, являющаяся наиболее характерной для женщин с СПКЯ и бесплодием, достаточно часто встречалась и в других группах, а недостаточность лютеиновой фазы была наиболее характерной для групп женщин с бесплодием и дисфункцией яичников и миомой матки. Поликистозные изменения яичников, помимо группы с СПКЯ, часто встречались у женщин с гиперпролактинемией, а также у женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием.

В группе женщин с бесплодием и гиперпролактинемией изолированная гиперпролактинемия (как единственный фактор бесплодия) была выявлена у 41 женщины, что составило 11,7 % от группы женщин с гиперпролактинемией в целом и 4,6 % от всей группы женщин с бесплодием. У остальных 308 (87,3 %) женщин из группы исследования гиперпролактинемия сочеталась с другими факторами: с трубно-перитонеальным фактором в 32,3 % случаев; ПКЯ — в 46,1 %; миомой матки — в 14,3 %; эндометриозом — в 19,3 %. МАГ была выявлена у 43 женщин (12,4 %) с гиперпролактинемией. Таким образом, гиперпролактинемия как самостоятельное патологическое состояние встречается крайне редко — в менее чем 5 % случаев, в основном являясь симптомом других патологических состояний, хотя несомненна роль гипепролактинемии в развитии ановуляции и НЛФ.

В группе женщин с бесплодием и гиперпролактинемией в отличие от женщин с бесплодием без гиперпролактинемии преобладало первичное бесплодие (69 %; Р(c2) = 0,004); значимо чаще диагностировались ановуляция (Р(c2) = 0,002) и поликистозно-измененные яичники (Р(c2) = 0,01). Несмотря на то что при анализе репродуктивного анамнеза у женщин с бесплодием и гиперпролактинемией вторичное бесплодие (31 против 38 %; Р(c2) = 0,004) и наличие родов (18,3 против 27,5 %; Р(c2) = 0,003) встречалось значимо реже; частота медицинских абортов на 25 % превышала (Р(c2) = 0,001) показатели в группе женщин с бесплодием без гиперпролактинемии. В целом в группах женщин с бесплодием была выявлена высокая частота ВЗОМТ (39,4–41 %) и НМЦ (58 и 47 %) без значимых отличий в группах в зависимости от наличия или отсутствия гиперпролактинемии. Обращает внимание достаточно высокая частота ПМС, диффузной мастопатии и галактореи в группе (1) исследования (27; 24 и 28 %), превышающая аналогичные показатели в группе (2) сравнения (22,8; 17 и 5,1 %; Р(c2) = 0,047; Р(c2) = 0,03; Р(c2) = 0,003 соответственно). В нашем исследовании частота ожирения была значимо меньше в группе женщин с бесплодием и гиперпролактинемией, чем в группе сравнения (21,8 против 29,4 %; Р(c2) = 0,02), при отсутствии значимых различий по частоте ГСНЭФ.

Частота патологии щитовидной железы (Р(c2) = = 0,0004) в целом и гипотиреоза (Р(c2) = 0,002) в частности значимо выше у женщин с бесплодием и гиперпролактинемией, при отсутствии значимых различий по частоте диффузного нетоксического и узлового зоба в исследуемых группах.

СПКЯ как единственная причина бесплодия был выявлен у 31 женщины (3,5 %). Чаще всего СПКЯ сочетался с гиперпролактинемией (51,1 %), трубный фактор выявлен у 20 % женщин с СПКЯ и бесплодием, эндометриоз — у 11,8 %, патология эндометрия — у 9,4 %, миома матки — у 5,5 %; надпочечниковая гиперандрогения — у 6,6 %. При сравнении с группой женщин без СПКЯ группа женщин с СПКЯ и бесплодием отличалась преобладанием первичного фактора бесплодия (Р(c2) = 0,0004); ановуляции (Р(c2) = 0,0001); гиперпролактинемии (Р(c2) = 0,0004); надпочечниковой гиперандрогении (Р(c2) = 0,0004); патологии эндометрия (Р(c2) = 0,0004), наличием ожирения и ГСНЭФ (Р(c2) = 0,0004); НМЦ (Р(c2) = 0,0004) за счет преобладания аменорей (Р(c2) = 0,0004); олиго- и опсоменореи (Р(c2) = 0,0004); ациклических маточных кровотечений (Р(c2) = 0,0004).

У женщин с бесплодием и СПКЯ по сравнению со 2-й группой реже встречались: эндометриоз (Р(c2) < 0,00001); миома матки (Р(c2) < 0,00001); трубно-перитонеальный фактор (Р(c2) < 0,00001) за счет снижения частоты ВЗОМТ и спаечного процесса ОМТ (Р(c2) < 0,00001), как результат — частота вторичного бесплодия (Р(c2) < 0,00001).

У женщин со вторичным бесплодием и СПКЯ в анамнезе было меньше медицинских абортов (Р(c2) < 0,00001) и их осложнений (Р(c2) < 0,00001), но выше частота невынашивания беременности (Р(c2) < 0,00001).

По сравнению с группой женщин без СПКЯ группа женщин с СПКЯ и бесплодием характеризовалась меньшей частотой дисменорей (1–2; Р(c2) < 0,00001); предменструального синдрома (1–2; Р(c2) < 0,00001); дисгормональной мастопатии (1–2; Р(c2) < 0,00001).

Группа женщин с бесплодием и дисфункцией яичников, кроме присущих ей НЛФ и нарушений менструального цикла, характеризовалась большой частотой ВЗОМТ (Р(c2) < 0,00001), хронического эндометрита (Р(c2) = 0,003), трубно-перитонеального фактора (Р(c2) < 0,00001), невынашиванием беременности (Р(c2) = 0,04), ПМС (Р(c2) < 0,00001), дисгормональной мастопатией (Р(c2) < 0,00001), диффузным нетоксическим зобом (Р(c2) = 0,007) по сравнению с группой женщин с бесплодием без дисфункции яичников.

Группа женщин с бесплодием и миомой матки отличалась большой частотой невынашивания беременности (Р(c2) = 0,005); сочетаний миомы с эндометриозом (Р(c2) = 0,04); трубно-перитонеальным фактором (Р(c2) = 0,03); наличием гиперпластических процессов эндометрия (Р(c2) = 0,0008); фолликулярных кист яичников (Р(c2) = 0,003); хронического эндометрита (Р(c2) = 0,003); хронического сальпингита (Р(c2) < 0,00001). У женщин с бесплодием и миомой матки НЛФ встречалась в 2 раза чаще (Р(c2) < 0,00001), а ановуляция — в 1,4 раза реже (Р(c2) = 0,004), чем у женщин с бесплодием без миомы матки. В целом в группе женщин с бесплодием и миомой матки патология щитовидной железы встречалась в 1,5 раза чаще (Р(c2) = 0,007) по сравнению с группой женщин с бесплодием без миомы матки, в основном за счет диффузного нетоксического зоба (Р(c2) = 0,01).

Группа женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием в отличие от женщин с бесплодием без эндометриоза характеризовалась большой частотой вторичного бесплодия (р(c2) = 0,0006) за счет большей частоты медицинских абортов (р(c2) = 0,02) и неразвивающихся беременностей (р(c2) = 0,04); высокой частотой ВЗОМТ, в частности хронического эндометрита (р(c2) < 0,00001) и хронического сальпингита (р(c2) < 0,00001), и как следствие — трубно-перитонеального фактора бесплодия (Р(c2) < 0,00001); а также сочетаний с миомой матки (25,5 %; Р(c2) < 0,00001), гиперпластическими процессами эндометрия (19,5 %; Р(c2) < 0,00001); фолликулярными кистами яичников (27 %; Р(c2) < 0,00001) и доброкачественными опухолями яичников (6 %; Р(c2) < 0,008). Отличительной особенностью женщин из группы с эндометриоз-ассоциированным бесплодием были: высокая частота гипергонадотропных состояний (Р(c2) < 0,00001); низкая частота ПКЯ (Р(c2) < 0,00001) и ановуляторного менструального цикла (Р(c2) < 0,00001); ожирения (Р(c2) = 0,01) по сравнению с группой женщин с бесплодием без эндометриоза.

НМЦ выявлены у 60 % женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием (в основном в виде дисменорей — 46,4 %; Р(c2) = 0,01); отличаясь от группы сравнения низкой частотой олиго- и опсоменореи (Р(c2) = 0,01). У женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием значимо чаще диагностировались: ПМС (в 1,7 раза; Р(c2) = 0,0009), диффузная мастопатия (в 2,1 раза; Р(c2) < 0,00001) по сравнению с группой женщин с бесплодием без эндометриоза.

В группе женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием частота патологии щитовидной железы составила 33,2 %, без значимых различий по частоте диффузного нетоксического зоба, гипотиреоза, тиреотоксикоза в группах женщин с бесплодием в зависимости от наличия или отсутствия эндометриоза. Отличительной особенностью группы женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием было увеличение частоты АИТ (Р(c2) = 0,002) по сравнению с группой женщин с бесплодием без эндометриоза.

Группа женщин с бесплодием и гиперпролактинемией, кроме закономерного повышения концентраций пролактина, по сравнению с контрольной группой фертильных женщин характеризовалась значимым повышением ЛГ и ФСГ, снижением концентраций эстрадиола в фолликулиновую фазу и периовуляторный период, повышением концентраций эстрона, свободных фракций тестостерона, кортизола и 17-ОН-прогестерона (в пределах референтных значений); снижением концентраций метаболитов эстрогенов: 2-ОН-прогестерона на 67,6 %; 16-ОН-прогестерона на 45,4 %; соотношения 2-ОН/16-ОН на 47 % по сравнению с контрольной группой.

При сравнении с группой женщин с бесплодием без гиперпролактинемии у женщин с бесплодием и гиперпролактинемией было выявлено наряду с характерным повышением ПРЛ значительное снижение соотношений ЛГ/ФСГ (в 2,4 раза) и соотношений метаболитов эстрогенов 2-ОН/16-ОН; снижение концентраций инсулина в 3 раза; повышение уровней кортизола без отличий по концентрации 17-ОН-прогестерона и ДГЭА-С.

Группа женщин с бесплодием и СПКЯ наряду с характерным для СПКЯ повышением уровней ЛГ, соотношения ЛГ/ФСГ, уровней общего и свободного тестостерона, инсулина, являющихся группообразующими факторами, отличалась от фертильных женщин повышением пролактина, эстрона, 17-ОН-прогестерона и кортизола, снижением содержания эстрадиола в фолликулиновую фазу, снижением метаболитов эстрогенов и их соотношений, снижением концентраций СССГ.

Группа женщин с бесплодием и дисфункцией яичников отличалась от фертильных женщин относительным повышением уровней ПРЛ, ЛГ, ФСГ, свободного тестостерона без отличий по концентрациям общего тестостерона, инсулина, СССГ и соотношений ЛГ/ФСГ; повышением кортизола в пределах референтных значений; повышением содержания эстрона и снижением эстрадиола в фолликулиновую фазу, снижением метаболитов эстрогенов и их соотношений.

От группы женщин с бесплодием без дисфункции яичников женщины с дисфункцией яичников и бесплодием отличались повышенным содержанием ЛГ и ФСГ (в пределах референтных значений); снижением соотношений ЛГ/ФСГ и уровней инсулина, снижением эстрадиола и повышением эстрона в фолликулиновую фазу, без значимых отличий концентраций эстрадиола в периовуляторный период, а также метаболитов эстрогенов в моче и их соотношений.

Группа женщин с бесплодием и миомой матки отличалась от контрольной группы фертильных женщин повышением уровней пролактина и ФСГ и снижением концентраций прогестерона. Метаболизм эстрогенов у женщин с миомой и бесплодием характеризовался снижением уровней эстрадиола в фолликулиновую фазу с параллельным повышением эстрона; снижением уровня 2-ОН-прогестерона в 3 раза; 16-ОН-прогестерона в 1,5 раза и соотношения 2-ОН/16-ОН в 2,3 раза по сравнению с контрольной группой. Группа женщин с миомой матки и бесплодием не отличалась от здоровых фертильных женщин по медианам концентраций общего тестостерона, СССГ, инсулина, 17-ОН-прогестерона и ДГЭА-С. Однако нами выявлено повышенное содержание активного свободного тестостерона и кортизола у женщин с миомой матки, а также снижение соотношения 2-ОН/16-ОН (на 21 %) у женщин с миомой и бесплодием по сравнению с группой женщин с бесплодием без миомы матки (за счет повышения (на 24,4 %) 16-ОН-прогестерона).

Группа женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием отличались от контрольной группы фертильных женщин повышением уровней пролактина, ЛГ и ФСГ при отсутствии значимых различий по соотношениям ЛГ/ФСГ; снижением эстрадиола в фолликулиновую фазу и периовуляторный период. Кроме того, группа женщин с эндометриоз-ассоци- ированным бесплодием характеризовалась снижением концентраций прогестерона; повышением свободного тестостерона, кортизола, снижением уровня 2-ОН-прогестерона в 3 раза; 16-ОН-прогестерона — в 1,8 раза и соотношения 2-ОН/16-ОН — в 1,7 раза по сравнению с контрольной группой.

В группе женщин с эндометриозом и бесплодием по сравнению с группой женщин с бесплодием без эндометриоза отмечалось повышение концентраций ФСГ со снижением ЛГ и соотношений ЛГ/ФСГ; эстрона, общего тестостерона.

Состояние процессов ПОЛ — АОЗ у женщин с бесплодием и гиперпролактинемией в сравнении с контрольной группой фертильных женщин характеризовалось повышением концентраций ДВ.св.,  КД–СТ, ДК; снижением МДА; снижением концентраций ретинола, GSH с повышением АОА; снижением концентраций цинка. При сравнении с группой женщин с бесплодием без гиперпролактинемии женщины с бесплодием и гиперпролактинемией отличались повышением АОА и снижением ретинола.

У женщин с бесплодием и СПКЯ в сравнении с контрольной группой фертильных женщин выявлено повышение концентраций ДВ.св., КД–СТ, ДК; снижение МДА; снижение концентраций ретинола, a-токоферола с повышением общей АОА; снижение концентраций цинка. При сравнении с группой женщин с бесплодием без СПКЯ женщины с бесплодием и СПКЯ отличались относительным повышением содержания ретинола (в пределах референтных значений).

Группа женщин с бесплодием и дисфункцией яичников отличалась от фертильных женщин повышением содержания ДВ.св., КД–СТ, ДК, снижением МДА; снижением концентраций ретинола и GSH с повышением АОА и GSSG; снижением концентраций цинка. При сравнении группы женщин с бесплодием без дисфункции яичников женщины с дисфункцией яичников и бесплодием отличались снижением содержания ДК и МДА; более высокой общей АОА, повышением содержаний a-токоферола и GSSG; снижением концентраций ретинола, аскорбата и GSH.

Женщины с бесплодием и миомой матки отличались от контрольной группы фертильных женщин по состоянию процессов ПОЛ — АОЗ повышением содержания ДВ.св, КД–СТ, ДК и снижением МДА; снижением концентраций ретинола, цинка и GSH с повышением АОА и GSSG. При сравнении группы женщин с бесплодием без миомы матки группа женщин с миомой матки и бесплодием отличалась более высоким содержанием АОА и СОД; снижением концентраций ретинола.

В группе женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием отличались от контрольной группы фертильных женщин процессы ПОЛ — АОЗ, отмечалось повышение содержания ДВ.св., КД–СТ, ДК; снижение МДА; снижение концентраций ретинола, цинка и GSH с повышением АОА и GSSG.

При сравнении с группой женщин с бесплодием без эндометриоза группа женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием отличалась повышением содержания ДВ.св. и снижением МДА; снижением концентраций ретинола.

Для изучения комплексного влияния нескольких наиболее информативных факторов, характерных для различных форм эндокринного бесплодия, нами был использован метод многофакторного дискриминант-ного анализа.

В исследовании были изучены частоты аллелей генов GSTT1 и GSTM1 у 116 человек: у 85 женщин с различными формами эндокринного бесплодия (основная группа), которые были отобраны методом случайной выборки из общей группы 890 чел., и 31 фертильной женщины, которые составили контрольную группу. Возраст в исследуемой группе женщин с бесплодием был от 23 лет до 41 года (в среднем 30,6 ± 4,36 года), длительность бесплодия — от 1 до 18 лет (5,36 ± 3,4 года).

У пациенток с эндокринным бесплодием в 1,5 раза чаще в сравнении с группой фертильных женщин выявлено наличие нулевых гаплотипов генов GSTT1 и GSTM1 (Р(c2) = 0,002). В целом в группе бесплодия носительство нулевых аллелей значимо не отличалось от группы контроля. Так, носительство нулевых аллелей GSTM1 выявлено у 39 человек из группы с бесплодием (46 %) и у 13 (42 %) в группе контроля; носительство нулевых аллелей GSTT1 в группе бесплодия выявлено у 19 человек (22 %), в группе контроля — у 9 (29 %).

В группе женщин с бесплодием (n = 86) образовалось 4 подгруппы в зависимости от варианта носительства гаплотипов генов GSTM1 и GSTT1: I — 36 женщин с носительством аллелей (GSTM1+/GSTT1+); II — 11 женщин с носительством аллелей (GSTM1+/GSTT1 = 0); III — 30 женщин с носительством аллелей (GSTM1-0/GSTT1+); IV — 9 женщин с носительством аллелей GSTM1-0/GSTT1-0.

У женщин с бесплодием и СПКЯ частота носительства гаплотипов GSTM1+/GSTT1+ составила 59 %, что значимо выше по сравнению с контрольной группой (36 %; Р(c2) = 0,003), а частота GSTM1+/GSTT1-0 была значимо ниже (9 против 23 %, Р(c2) = 0,04).

В группе женщин с изолированной гиперпролактинемией и бесплодием не было выявлено значимых различий по частоте носительства аллелей генов GSTT1 и GSTM1 по сравнению с контрольной группой. При сочетании гиперпролактинемии с гиперандрогенией частота наличия нулевых гаплотипов генов GSTM1 0/0 и GSTT1 0/0 составила 22,2 %, что значимо превышает показатели контрольной группы (7 %; Р(c2) = 0,03). В группе женщин с носительством аллелей GSTM1+/GSTT1-0 у 8 (из 11) была выявлена гиперпролактинемия (73 %), вклад остальных факторов был незначительным. Следует отметить, что носительство аллелей GSTM1+/GSTT1– было значимо чаще у женщин из контрольной группы по сравнению с группой женщин с эндокринным бесплодием (23 против 12 %, Р(c2) = 0,04), что может нами рассматриваться как протективный фактор в отношении развития бесплодия.

При сравнении с контрольной группой женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием значимо чаще (47 %) выявлено наличие гаплотипов (GSTM1-0/GSTT1+), чем в контрольной группе (36 %; Р(c2) = 0,004), а также гаплотипов GSTM1-0/GSTT1-0 (11 против 7 %; Р(c2) = 0,03), отмечено снижение частоты частоты GSTM1+/GSTT1-0 (9 против 23 %, Р(c2) = 0,003). В целом частота нулевых аллелей GSTM1-0 в группе с эндометриоз-ассоциированным бесплодием составили 58 %, что в 1,4 раза превышало этот показатель в контрольной группе (42 %; Р(c2) = 0,002). Наличие гаплотипов генов (GSTM1-0/GSTT1+) является наиболее характерным для женщин с гормонозависимыми заболеваниями и бесплодием.

Поскольку по частоте гаплотипов GSTM1/GSTT1 группа женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием сопоставима с группой женщин с бесплодием и наличием сочетаний гормонозависимых заболеваний, можно предположить единую патогенетическую роль «поломок» аллелей генов семейства глутатион  S-трансфераз в развитии таких гормонозависимых заболеваний, как эндометриоз, миома матки и гиперпластические процессы эндометрия.

Выводы

1. В группе женщин с бесплодием и гиперпролактинемией при сравнении с бесплодными пациентками без гиперпролактинемии наряду с повышением пролактина выявлено значительное снижение соотношения лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, повышение уровня кортизола, снижение концентраций инсулина. Пациентки с СПКЯ в отличие от женщин с бесплодием без СПКЯ характеризовались наряду с повышением содержания лютеинизирующего гормона, соотношения лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов; тестостерона общего и свободного, инсулина, увеличением уровней пролактина, содержания эстрадиола в фолликулиновую фазу, эстрона, 17-ОН-прогестерона и кортизола, со снижением уровней прогестерона в лютеиновую фазу.

2. Женщины с дисфункцией яичников и бесплодием отличались от пациенток с прочими факторами бесплодия относительным повышением содержаний ЛГ и ФСГ (в пределах референтных значений) со снижением соотношения ЛГ/ФСГ и уровня инсулина. Группа женщин с миомой матки и бесплодием отличалась от бесплодных пациенток, не имеющих миомы, значимым уменьшением уровня тестостерона с повышением кортизола. В группе женщин с генитальным эндометриозом и бесплодием в сравнении с бесплодными пациентками, не страдающими эндометриозом, отмечалось относительное повышение концентраций ФСГ со снижением ЛГ и соотношений ЛГ/ФСГ, снижение уровней эстрона и общего тестостерона.

3. Метаболизм эстрогенов у женщин с эндокринными факторами бесплодия, а также при бесплодии, ассоциированном с миомой матки и эндометриозом, характеризовался снижением концентрации метаболически неактивного 2-ОН-гидроксиэстрона и соотношений 2-ОН/16-ОН. Наиболее выраженное снижение соотношения 2-ОН/16-ОН-эстрона (на 21 %) за счет повышения (на 24,4 %) метаболически активного 16-ОН-эстрона было выявлено в группе женщин с миомой матки и бесплодием. При сравнении с группой женщин с бесплодием без гиперпролактинемии женщины с бесплодием и гиперпролактинемией отличались повышением общей антиокислительной активности, увеличением содержания a-токоферола и снижением ретинола. Женщины с бесплодием и СПКЯ отличались относительным увеличением содержания ретинола по сравнению с группой женщин с бесплодием без СПКЯ.

4. Группа женщин с бесплодием и дисфункцией яичников характеризовалась уменьшением содержания продуктов пероксидации — диеновых конъюгат и малонового диальдегида; высокой общей антиокислительной активностью и содержанием a-токоферола и GSSG; снижением концентраций ретинола, аскорбата и GSH при сравнении с группой женщин с бесплодием без дисфункции яичников. Женщины с бесплодием и миомой матки отличались от группы женщин с бесплодием без миомы повышением общей антиокислительной активности сыворотки крови с повышением содержания супероксиддисмутазы; снижением концентраций ретинола. Группа женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием характеризовалась повышением содержания субстратов липопероксидации с сопряженными двойными связями и снижением малонового диальдегида; снижением концентраций ретинола при сравнении с группой женщин с бесплодием без эндометриоза.

5. У пациенток с эндокринным бесплодием в 1,5 раза чаще в сравнении с группой фертильных женщин выявлено наличие нулевых гаплотипов генов GSTT1 и GSTM1. Носительство гаплотипов GSTM1+/GSTT1+ наиболее характерно для женщин с бесплодием и СПКЯ; а аллелей генов GSTM1+/GSTT1-0 — как для женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием, так и для пациенток с СПКЯ. Для женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием также характерно наличие аллелей генов GSTM1-0/GSTT1+ и аллелей генов GSTM1-0/GSTT1-0. У женщин с изученными эндокринными формами бесплодия наиболее информативными гормонально-метаболическими показателями являются: у женщин с бесплодием и гиперпролактинемией, помимо повышения ПРЛ, — изменение соотношения 2-ОН/16-ОН-эстрона и снижение ретинола; для женщин с СПКЯ — повышение МДА; ретинола; ЛГ/ФСГ; тестостерона, 17-ОН-прогестерона и повышение эстрадиола в фолликулиновую фазу менструального цикла; для женщин с бесплодием и дисфункцией яичников — уменьшение МДА; ретинола и повышение эстрадиола, снижение соотношения ЛГ/ФСГ; тестостерона и 17-ОН-прогестерона; для женщин с бесплодием и миомой матки — снижение ретинола; повышение Т4; снижение соотношения метаболитов эстрогенов 2-ОН-гидроксиэстрона  к 16-a-гидроксиэстрону (2-ОН/16-ОН); для женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием — снижение ретинола; повышение Дв.св.; повышение Т3; снижение тестостерона.


Bibliography

1. Взаимодействие различных областей коры больших полушарий у женщин, страдающих гипоталамическим синдромом / Н.В. Королева, А.В. Лабыгина и др. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. — 2002. — № 2. — С. 112-115.

2. Состояние гонадотропной функции гипофиза у женщин с репродуктивными нарушениями и инфекциями, передаваемыми половым путем / Л.В. Сутурина, Н.А. Неронова, А.В. Лабыгина и др. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. — 2002. — № 1. — С. 104-108.

3. Особенности гормонально-метаболических нарушений у женщин с гипоталамическим синдромом в зависимости от индекса массы тела / В.П. Ильин, Л.И. Колесникова, Л.В. Сутурина, А.В. Лабыгина и др. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. — 2004. — № 1. — С. 68-73.

4. Состояние репродуктивного здоровья, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у подростков, проживающих в крупном промышленном центре Ангарск / Л.И. Колесникова, Л.В. Сутурина, А.В. Лабыгина и др. // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. — 2005. — № 5(43). — С. 42-47.

5. Клинико-гормональная характеристика больных с эндометриоз-ассоциированным бесплодием / Е.В. Ермолова, Л.В. Сутурина, А.В. Лабыгина и др. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. — 2005. — № 5(43). — С. 28-32.

Similar articles

Authors: С.М. КОРНИЕНКО, к.м.н., доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФИПО Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького, Г.Д. МИСУНА, ст.н.с. НИИ медицинских проблем семьи Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького
"News of medicine and pharmacy" Гинекология (253) 2008 (тематический номер)
Date: 2008.11.25
Categories: Obstetrics and gynecology
Sections: Specialist manual
Authors: Т.Ф. ТАТАРЧУК, д.м.н., профессор, зав. отделом эндокринной гинекологии, зам. директора по научной работе Института педиатрии, акушерства и гинекологии Н.Ф. ЗАХАРЕНКО, к.м.н., старший научный сотрудник Института педиатрии, акушерства и гинекологии, зав. отделением гинекологии Киевской городской больницы № 9
International journal of endocrinology 3(9) 2007
Date: 2007.10.04
Categories: Obstetrics and gynecology, Endocrinology
Sections: Specialist manual
Authors: М.В. Майоров, С.И. Жученко, Харьковская городская поликлиника № 5, О.Л. Черняк, к.м.н., кафедра перинатологии и гинекологии ХМАПО, М.А. Голубова, Департамент охраны здоровья Харьковского горсовета, врачи высшей категории
"News of medicine and pharmacy" 3 (401) 2012
Date: 2012.03.12
The Functional Status of Hypophysis — ​Gonad Axis in Patients with Polycystic Ovary Syndrome
Authors: Урманова Ю.М., Халимова З.Ю., Ходжаева Ф.С., Алиева Д.А., Содиков С.П., Набиева И.Ф., Савчук Д.В., Каримова М.М. Ташкентский педиатрический медицинский институт, Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр эндокринологии МЗ РУз, г. Ташкент, Узбекистан
International journal of endocrinology 6 (78) 2016
Date: 2016.11.17
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual

Back to issue