Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" Неврология (373) 2011 (тематический номер)

Back to issue

Туберкулезный менингоэнцефалит у ВИЧ-инфицированных

Authors: Т.В. Тлустова КЛПУ «Областная клиническая туберкулезная больница», г. Донецк

print version


Summary

Туберкулез является одной из наиболее частых оппортунистических инфекций, которые развиваются у ВИЧ-инфицированных лиц. На фоне глубокой иммунодепрессии, связанной с ВИЧ-инфекцией, наблюдается увеличение генерализованных форм туберкулеза с частым развитием внелегочных форм заболевания. Одним из наиболее тяжелых проявлений генерализации туберкулезной инфекции является туберкулезный менингоэнцефалит (ТМ), который характеризуется крайне высокими показателями летальности.

Наиболее важными факторами риска развития ТМ являются IV стадия ВИЧ-инфекции, наличие ВИЧ-ассоциированной кахексии, остро прогрессирующие генерализованные формы туберкулеза, значительная степень снижения в крови количества лейкоцитов, СD4+-клеток, гемоглобина и эритроцитов [1, 8, 22]. В публикациях зарубежных ученых сообщается, что ТМ у ВИЧ-инфицированных может протекать и на фоне относительно сохраненного иммунитета, когда среднее содержание CD4+-клеток в крови равно 414 в 1 мкл, в пределах от 66 до 825 клеток [23, 24]. Установлено, что у больных с коинфекцией туберкулеза и ВИЧ к возникновению ТМ может привести незавершенное и неполноценное лечение туберкулеза в период, который предшествовал менингоэнцефалиту [24]. Частота ТМ при развитии туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц значительно варьирует. По данным В.Н. Бондаренко, заболевание развивается у 15,5 % больных с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом, в структуре которого 74,1 % составляют генерализованные формы. В таких случаях ТМ характеризуется коротким продромальным периодом (в среднем 3 дня), у 98 % пациентов заканчивается летально [1]. Другие авторы сообщают, что частота возникновения ТМ у лиц с коинфекцией туберкулеза и ВИЧ колебалась от 3 до 18,7 %, а летальность — от 21 до 63,3 % [15, 21].

Неблагоприятными прогностическими факторами для ВИЧ-инфицированных пациентов с ТМ является длительность болезни перед госпитализацией без лечения более 14 суток и уровень клеток СD4+ ниже 200 клеток в 1 мм3 [25]. С летальным прогнозом были также связаны такие признаки, как наличие выраженной неврологической симптоматики на момент госпитализации, количество СD4+ менее 50 клеток в 1 мм3 и выделение химиорезистентных штаммов микобактерий туберкулеза (МБТ) [14, 24]. Подобного мнения придерживаются и российские фтизиатры, которые сообщают, что главными причинами смерти ВИЧ-инфицированных пациентов с ТМ являются наличие резистентности МБТ к противотуберкулезным препаратам и поздняя диагностика, в результате чего больные поступали в стационар в крайне тяжелом состоянии [3]. По их данным, летальность ВИЧ-инфицированных лиц составила 66,1 %, в то время как летальность среди ВИЧ-негативных пациентов составила 31,1 %.

Результаты анализа особенностей клинической картины при развитии ТМ у ВИЧ-инфицированных лиц, описанные в литературе, неоднозначны. Так, в работе S. Swaminathan [24] установлено, что наиболее частыми симптомами ТМ у ВИЧ-инфицированных являются лихорадка, которая встречается у 100 % пациентов, нарушение сознания (78 %) и головная боль (56 %). При этом на момент госпитализации 65 % больных имели признаки туберкулеза другой локализации. По данным C. Vinnard [25], клиническая картина ТМ у ВИЧ-инфицированных пациентов чаще всего включает расстройства сознания, а изменения при исследовании состояния головного мозга свидетельствуют о церебральных инфарктах, которые обусловливают более частые позитивные результаты культурального исследования спинномозговой жидкости (СМЖ).

Сравнительное изучение клинико-лабораторной картины и течения ТМ не выявило существенных различий между группами ВИЧ-инфицированных и ВИЧ-негативных пациентов по симптомам начала заболевания, клиническим признакам ТМ, результатам исследования СМЖ и уровню смертности [7, 27]. Однако у лиц с коинфекцией туберкулеза и ВИЧ чаще возникает специфическое поражение вещества головного мозга (более 56 %) [24, 25]. Не было найдено достоверных отличий между ВИЧ-инфицированными и ВИЧ-позитивными лицами по течению, клинической и неврологической симптоматике и лабораторным показателям при развитии ТМ и по результатам наблюдений российских фтизиатров [3]. При компьютерном томографическом исследовании головного мозга классические признаки ТМ (обструктивная гидроцефалия и базальное увеличение) были значительно меньше у ВИЧ-инфицированных лиц, что могло быть причиной пролонгации диагностики ТМ и иметь неблагоприятное значение для прогноза.

Большинство методов диагностики ТМ были разработаны для ВИЧ-негативных больных. Для этого используются реакция амплификации аминокислот, определение гамма-интерферона и микобактериальных дериватов в различных средах организма [13, 20, 22]. Проводится также идентификация специфического микобактериального фермента, связанного с мононуклеарами (ELISPOT) [19]. Авторы считают, что чувствительность комбинированного определения в спинномозговой жидкости уровня аденозиндезаминазы выше 5,8 ед/л и позитивного мононуклеарного теста ELISPOT составляет 94 %, при этом вероятность отсутствия туберкулезного менингита при обоих негативних тестах составляет 95 %. В качестве более простого метода диагностики ТМ предлагается использовать наиболее статистически значимые факторы, к которым относятся возраст больного, длительность болезни, количество лейкоцитов в крови СМЖ, а также относительное количество нейтрофилов в ликворе [12]. Для дифференциальной диагностики туберкулезной этиологии процесса предложен метод определения в моче микобактериальной липоарабиноманнозы [26]. Авторы подчеркивают, что диагностическая ценность метода увеличивается у ВИЧ-инфицированных пациентов, особенно у лиц со значительной иммуносупрессией и количеством СD4+-клеток менее 200 в 1 мм3 крови.

В настоящее время нет однозначного мнения относительно особенностей состава ликвора у ВИЧ-инфицированных пациентов с ТМ. Установлено, что состав СМЖ у ВИЧ-инфицированных пациентов не имеет отличий от больных с изолированным ТМ, и для диагностики могут использоваться стандартные диагностические алгоритмы, кроме туберкулинодиагностики, которая в 100 % cлучаев имеет негативную реакцию [23, 24]. Вместе с тем те же авторы констатируют, что состав ликвора у ВИЧ-инфицированных пациентов отличается меньшими признаками воспаления с отсутствием плеоцитоза и более низким содержанием белка в сравнении с ВИЧ-негативными пациентами.

Обследование больных ТМ в Северной Африке показало практически одинаковый цитологический и биохимический состав СМЖ у ВИЧ-позитивных и ВИЧ-негативных больных [10]. Однако сообщается, что характерными чертами биохимического состава у всех ВИЧ-инфицированных больных ТМ было снижение содержания глюкозы, повышение концентрации белка и плеоцитоз с преобладанием мононуклеарных клеток [23]. Указанные изменения практически не отличались от традиционных изменений СМЖ.

Лечение ТМ у ВИЧ-инфицированных больных является сложной задачей. У таких больных чаще выделяют мультирезистентные штаммы МБТ, а уровень смертности значительно выше, чем у ВИЧ-негативных лиц [2, 11, 22]. Лечение пациентов с коинфекцией ТБ и ВИЧ требует комбинированного назначения антиретровирусных и противотуберкулезных препаратов, что осложняет приверженность больных к лечению, провоцирует развитие токсических эффектов из-за взаимодействия препаратов, а также создает угрозу возникновения туберкулез-ассоциированного воспалительного синдрома реконституции иммунитета [22]. Сегодня все еще нет единого мнения относительно сроков назначения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) у больных с коинфекцией туберкулеза и ВИЧ. В ряде работ ВААРТ рекомендуют назначать после начала противотуберкулезного лечения (в конце интенсивной фазы лечения). Такая тактика, по мнению авторов, обеспечивает лучшую переносимость как противотуберкулезных препаратов, так и ВААРТ, а также предупреждает развитие тяжелых парадоксальных реакций на фоне реконституции иммунитета, которые проявляются бурным прогрессированием туберкулеза и угрожают жизни пациента [15, 21]. В противовес этим исследованиям в работе Joshua Baalwa показано, что ухудшение течения туберкулеза возникает даже при присоединении ВААРТ в поддерживающей фазе лечения [28]. Современные зарубежные рекомендации советуют начинать ВААРТ после нескольких недель противотуберкулезного лечения у пациентов, у которых количество СD4+-клеток ниже 350 в 1 мм3 крови, но такие важные вопросы, как режимы противовирусного лечения и оптимальные сроки назначения, еще не освещены [22].

По данным K. Cohen, P. Braitstein, назначение ВААРТ достоверно повышало выживание больных с коинфекцией туберкулеза и ВИЧ, у которых количество СD4+ было меньше, чем 500 клеток в 1 мм3 [9, 18]. Однако авторы отмечают, что это значительно осложняет ведение больного, а оптимальный интервал между началом противотуберкулезного лечения и ВААРТ еще должен быть определен путем проведения соответствующих исследований. Среди лечебных мероприятий, которые значительно повышают выживание данного контингента пациентов, противовирусное лечение ставится на первое место [11, 25].

Оценка эффективности присоединения ВААРТ при лечении ВИЧ-инфицированных больных ТМ в Иркутском противотуберкулезном диспансере показала, что на фоне назначения противовирусного лечения частота летального исхода была выше — у 41,7 % больных против 9,1 % среди тех, кто не получал ВААРТ [2]. Основными причинами смерти при этом были тяжелые тяжелые токсические реакции, вызванные противовирусными препаратами, и химиорезистентный туберкулез. Среди причин, которые обусловили низкую эффективность лечения, называли также необходимость исключения из схемы лечения рифампицина из-за его взаимодействия с антиретровирусными препаратами. Автор пришел к выводу, что первоочередной задачей ведения ВИЧ-позитивных больных с ТМ является адекватное противотуберкулезное лечение, которое само по себе приводит к значительному повышению содержания СD4+-клеток. А назначение ВААРТ в ранние сроки лечения туберкулеза является опасным из-за развития токсических реакций.

Вместе с тем, несмотря на противоречивые данные относительно сроков назначения ВААРТ, многие исследователи признают, что туберкулез сложно вылечить у больных с выраженной иммунодепрессией (менее 200 СD4+-клеток в 1 мм3) из-за высокой частоты обострений и прогрессирования болезни после отмены противотуберкулезного лечения. В 2007 году ВОЗ пересмотрела классификацию клинических стадий ВИЧ-инфекции: развитие у ВИЧ-инфицированных лиц туберкулеза легких и внелегочных форм туберкулеза (кроме лимфаденита) идентифицируется как IV клиническая стадия заболевания, при этом рекомендуется присоединение ВААРТ независимо от числа СD4+-клеток.

Таким образом, несмотря на проведение во всем мире научных исследований по изучению течения, методов диагностики и лечения ТМ у больных с коинфекцией туберкулеза и ВИЧ, многие вопросы не освещены, а существующие данные иногда имеют противоречивый характер. С учетом неуклонного распространения обеих инфекций в Украине решение вышеуказанных вопросов приобретает особую актуальность и диктует необходимость проведения дальнейших научных исследований в данном направлении.


Bibliography

1. Бондаренко В.Н. Клиническое течение туберкулезного менингита у ВИЧ-инфицированных больных / В.Н. Бондаренко, Д.Ю. Рузанов // Укр. пульмон. журнал. — 2008. — № 4. — С. 21-24.

2. Лекарственная устойчивость МБТ при туберкулезе у ВИЧ-инфицированных в Санкт-Петербурге / А.М Пантелеев [и др.] // http://tb-hiv.ru/publikation/analiz2/

3. Новицкая О.Н. Проблемы лечения ВИЧ-позитивных больных c генерализованным туберкулезом и поражением оболочек головного мозга / О.Н. Новицкая // http://www.oodvrs.ru/article/index. php?id_ article=595

4. Пантелеев А.М. К вопросу о генерализации туберкулеза у ВИЧ-инфицированных / А.М. Пантелеев // Альманах «Инфекционные болезни-2007» — Санкт-Петербург, 2008. — С. 165-169.

5. Світлична Т.Г. Ефективність лікування та якість життя хворих на СНІД-асоційований туберкульоз з вираженим імунодефіцитом: Автореф. дис… канд. мед. наук: 14.01.26. — Київ, 2009. — 24 с.

6. British Infection Society guidelines for the diagnosis and treatment of tuberculosis of the central nervous system in adults and children / Guy Thwaitesa [et al.] // Journal of infection. — 2009. — Vol. 59, Is. 3. — P. 167-187.

7. Central Nervous System Tuberculosis: Pathogenesis and Clinical Aspects / R.B. Rock [et al.] // Clin. Microbiol. Rev. — 2008. — № 21. — P. 243-261.

8. Clinical and Microbiological Features of HIV-Associated Tuberculous Meningitis in Vietnamese Adults / M. Estee Torok [et al.] // PLoS ONE. — 2008. — Vol. 3, № 3. — P. 1772.

9. Cohen K. Management of individuals requiring antiretroviral therapy and TB treatment / Karen Cohen, Graeme Meintjes // Current Opinion in HIV and AIDS. — 2010. — Vol. 5, Issue 1. — Р. 61-69.

10. Comparison of diagnostic criteria of tuberculous meningitis in human immunodeficiency virus-infected and uninfected children / E.M. van der Weert [et al.] // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2006. — Vol. 25, № 1. — P. 65-69.

11. Declining prevalence of drug-resistant tuberculosis among HIV/tuberculosis co-infected patients receiving antiretroviral therapy / S. Sungkanuparph [et al.] // J. Med. Assoc. Thailand. — 2007. — Vol. 90, № 5. — P. 884-888.

12. Diagnosis of adult tuberculous meningitis by use of clinical and laboratory features / G.E. Thwaites [et al.] // Lancet. — 2002. — Vol. 360, Is. 9342. — P. 1287-1292.

13. Diagnosis of Tuberculous Meningitis Due to Detection of ESAT-6-Specific Gamma Interferon Production in Cerebrospinal Fluid Enzyme-Linked Immunospot Assay / S. Murakami [et al.] // CVI. — 2008. — № 15. — P. 897-899.

14. Extensively drug-resistant tuberculosis as a cause of death in patients co-infected with tuberculosis and HIV in a rural area of South Africa / N.R. Gandhi [еt al.] // Lancet. — 2006. — Vol. 368. — P. 1575-1580.

15. Factors associated with mortality among HIV-infected patients in the era of highly active antiretroviral therapy in southern India / N. Kumarasamy [et al.] // Int. J. Inf. Dis. — 2010. — Vol. 4, Issue 2. — P. 127-131.

16. Forssbohm M. Demographic characteristics of patients with extrapulmonary tuberculosis in Germany / M. Forssbohm [еt al.] // Eur. Respir. J. — 2008. — Vol. 31. — P. 99-105.

17. Kruijshaarl M.E. Increase in extrapulmonary tuberculosis in England and Wales 1999–2006 / M.E. Kruijshaarl, I. Abubakar // Thorax. — 2009. — Vol. 64. — P. 1090-1095.

18. Mortality of HIV-1-infected patients in the first year of antiretroviral therapy: comparison between low-income and high-income countries / P. Braitstein [еt al.] // Lancet. — 2006. — Vol. 367. — P. 817-824.

19. Rapid Diagnosis of Tuberculous Meningitis by T Cell-Based Assays on Peripheral Blood and Cerebrospinal Fluid Mononuclear Cells / Sung Han Kim [et al.] // Clinical Infectious Diseases. — 2010. — Vol. 50. — P. 1349-1358.

20. Relationship of interferon-gamma release assay results and tuberculin skin test results to numbers of circulating CD4 T-cells in HIV-infection / Leonhard Leidl [et al.] // Tuberculosis and HIV co-infection: E-Communication Session, 15th of Semptember, 2009. — P. 573.

21. Survival rate and risk factors of mortality among HIV/tuberculosis-coinfected patients with and without antiretroviral therapy / W. Manosuthi [еt al.] // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. — 2006. — Vol. 43. — P. 42-46.

22. Swaminathan S. HIV-Associated Tuberculosis: Clinical Update / Soumya Swaminathan, C. Padmapriyadarsini, G. Narendran // Clinical Infectious Diseases. — 2010. —Vol. 50. — P. 1377-1386.

23. Tuberculous meningitis in HIV-infected and non-infected patients: comparison of cerebrospinal fluid findings / Diego Cecchini [et al.] // Int. J. Tuberc. Lungs Dis. — 2009. — Vol. 13, № 2. — P. 269-271.

24. Tuberculous meningitis in HIV-infected patients: drug susceptibility and clinical outcome / Diego Cecchini [et al.] // AIDS. — 2007. — Vol. 21, Issue 3. — Р. 373-374.

25. Vinnard C. Tuberculous meningitis in HIV-infected individuals / C. Vinnard, R.R. Macgregor // Current Opinion in HIV and AIDS. — 2009. — Vol. 6, Issue 3. — Р. 139-145.

26. Urine for the diagnosis of tuberculosis: current approaches, clinical applicability, and new developments / Peter Jonathan [et al.] // Current Opinion in Pulmonary Medicine. — 2010. — Vol. 16, Issue 3. — Р. 262-270.

27. Czyrko J.C.E. Tuberculous meningitis in HIV-іnfected and non-infected patients: а comparative study / J.C.E. Czyrko // Abstract of 3rd International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Rio de Janeiro, July 24–27, 2005. — P. 11.

28. Worsening and unmasking of tuberculosis in HIV-1 infected patients after initiating highly active anti-retroviral therapy in Uganda / Joshua Baalwa [et al.] // African Health Sciences. — 2008. — Vol. 8, № 3. — Р. 190-195.

Similar articles

Authors: И.А. Зайцев, д.м.н., профессор, В.А. мирошниченко Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"News of medicine and pharmacy" 9 (364) 2011
Date: 2011.06.10
Authors: И.А. Зайцев, В.А. Мирошниченко, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"News of medicine and pharmacy" Инфекционные болезни (330) 2010 (тематический номер)
Date: 2010.09.30
Authors: К.И. Бардахивская, В.Г. Николаев, Н.М. Гурина. Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, г. Киев
"News of medicine and pharmacy" 6(312) 2010
Date: 2010.08.05
Cerebrovascular lesions in HIV-infection
Authors: Фурсова Л.А.(1), Синевич П.А.(2)
(1) — Государственное учреждение образования «Белорусская медицинская академия последипломного образования», г. Минск, Республика Беларусь
(2) —  5-я городская клиническая больница, г. Минск, Республика Беларусь

International neurological journal 3 (89) 2017
Date: 2017.07.07
Categories: Neurology
Sections: Medical forums

Back to issue