Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

International neurological journal 3 (41) 2011

Back to issue

Непрерывная длительная иммуномодулирующая терапия рецидивирующего рассеянного склероза: результаты 15-летнего анализа открытого проспективного исследования глатирамера ацетата (Копаксон)

Authors: Ford C.1, Goodman A.D.2, Johnson K.3, Kachuck N.4, Lindsey J.W.5, Lisak R.6, Luzzio C.7, Myers L.8, Panitch H.9, Preiningerova J.10, Pruitt A.11, Rose J.12, 13, Rus H.3, Wolinsky J.5, 1 University of New Mexico School of Medicine, Albuquerque, NM, USA, 2 University of Rochester, New York, NY, USA, 3 University of Maryland, Maryland Center for MS, Baltimore, MD, USA, 4 USC Keck School of Medicine, Los Angeles, CA, USA, 5 University of Texas Medical School, Houston, TX, USA, 6 Wayne State University Department of Neurology, Detroit, MI, USA, 7 University of Wisconsin Hospital, Madison, WI, USA, 8 UCLA Neurological Services, Los Angeles, CA, USA, 9 University of Vermont Neurology Health Care Service, Burlington, VT, USA, 10 Yale University, New Haven, CT, USA, 11 University of Pennsylvania Medical Center, Philadelphia, PA, USA, 12 Neurovirology Research Laboratory, VA, USA, 13 University of Utah, Salt Lake City, UT, USA

Categories: Neurology

print version


Summary

Продолжающееся в настоящее время исследование US Glatiramer Acetate Trial (Исследование глатирамера ацетата в США) является наиболее длительным из тех, в рамках которых оценивалась эффективность и безопасность непрерывной иммуномодулирующей терапии при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе. Цель настоящего исследования сводилась к тому, чтобы оценить эффективность и безопасность болезнь-модифицирующей терапии глатирамера ацетатом (Копаксон), назначаемым в виде монотерапии сроком до 15 лет. Начиная с 1991 г. 232 пациента получило по крайней мере одну дозу глатирамера ацетата (модифицированная выборка пациентов, начавших принимать лечение, — мПНПЛ-когорта), причем по состоянию на февраль 2008 г. 100 из этих пациентов продолжало принимать участие в нашем исследовании (43 %, когорта пациентов, продолжающих лечение). Пациентов оценивали каждые 6 месяцев с помощью расширенной шкалы инвалидизации (EDSS). Средняя длительность лечения составила 8,6 ± 5,2; 4,81 ± 3,69 и 13,6 ± 1,3 года, средняя длительность заболевания — 17, 13 и 22 года в мПНПЛ-когорте, когорте пациентов, выбывших из исследования, и когорте пациентов, продолжающих лечение, соответственно. В когорте пациентов, продолжающих лечение, ежегодная частота рецидивов (ЕЧР) снизилась с 1,12 ± 0,82 в исходных условиях до 0,25 ± 0,34; у 57 % пациентов наблюдались стабильные/улучшенные значения шкалы EDSS (изменение ≤ 0,5 балла); у 65 % пациентов заболевание не трансформировалось во вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (ВПРС); 38, 18 и 3 % пациентов достигали соответственно 4, 6 и 8 баллов по шкале EDSS. У всех пациентов, получавших терапию глатирамера ацетатом (мПНПЛ-когорта), ЕЧР снижалась с 1,18 ± 0,82 до 0,43 ± 0,58; у 54 % пациентов наблюдались стабильные/улучшенные значения шкалы EDSS; у 75 % заболевание не трансформировалось в ВПРС; 39, 23 и 5 % пациентов достигали 4, 6 и 8 баллов по шкале EDSS. Таким образом, у пациентов с рассеянным склерозом со средней длительностью заболевания 22 года и приемом глатирамера ацетата сроком до 15 лет снижались частота рецидивов, нарастание инвалидизации и трансформирование заболевания во вторично-прогрессирующий рассеянный склероз. В ходе исследования не было обнаружено осложнений, связанных с длительным приемом препарата.

Введение

Рассеянный склероз (РС) является пожизненным прогрессирующим заболеванием, и у большинства пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС) в течение 20 лет после установления диагноза он эволюционирует во вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (ВПРС) [1, 2]. Следовательно, очень важно замедлить развитие воспалительной и нейродегенеративной патологии и предотвратить нарастание инвалидизации при РС. Механизмы, ответственные за формирование рецидивов и ремиссий на ранних стадиях РС, могут отличаться от механизмов, лежащих в основе непрерывного, хронически прогрессирующего течения данного заболевания. В исследованиях, посвященных применению болезнь-модифицирующей терапии (БМТ) при ВПРС, было показано, что она является в основном ненадежной в отношении замедления нарастания инвалидизации в различные сроки наблюдения, вплоть до 3 лет (глатирамера ацетат (ГА), Копаксон; IFNb-1a внутримышечно, авонекс; IFNb-1a подкожно, ребиф; IFNb-1b подкожно, бетаферон) [3–8].

Поскольку иммуномодулирующая терапия для лечения РС стала доступной относительно недавно (в течение последних 20 лет), данные, касающиеся ее проспективного долговременного влияния на инвалидизацию, только начинают собираться. При проведении отсроченной оценки пациентов, участвовавших в кратковременных контролируемых исследованиях интерферона-бета (IFNb), было обнаружено, что у тех из них, которые продолжили принимать препарат после окончания исследования до момента проведения оценки, неврологический статус был лучшим по сравнению с теми, которые этого не делали [9–12]. Однако выводы, полученные в этих исследованиях, должны быть осторожными из-за методологических ограничений исследований: важно учесть, что данные были собраны после значительных интервалов времени, в течение которых за пациентами не наблюдали и не отслеживали эпизоды прекращения терапии, переключения на другие препараты или добавления к IFNb других иммуномодуляторов.

В двух недавно выполненных проспективных нерандомизированных открытых исследованиях попытались оценить результаты длительного применения БМТ в течение 7–8 лет. Trojano и соавт. [13] оценили эффекты от применения БМТ в течение 7 лет наблюдения, Brown и соавт. [14] — в течение 25 лет наблюдения (период БМТ в последнем исследовании составлял не более 8,4 года). Несмотря на то что результаты этих исследований должны оцениваться с осторожностью вследствие неконтролируемой природы открытых исследований, их данные свидетельствуют о том, что БМТ задерживала развитие инвалидизации у пациентов с РРРС (по данным шкалы Expanded Disability Status Scale (EDSS) — расширенной шкалы инвалидизации) и превращение этой формы в ВПРС по сравнению с теми пациентами, которые не получали БМТ.

Проводимое в настоящее время исследование US Glatiramer Acetate Trial (Исследование глатирамера ацетата в США) уникально тем, что оно представляет собой открытое исследование, в рамках которого проспективно и регулярно наблюдаются пациенты с РРРС, получающие непрерывную терапию одним иммуномодулирующим средством в течение длительного времени. Сегодня, на 15-м году исследования, пациенты, наблюдающиеся в нем, имеют стаж лечения глатирамера ацетатом (Копаксон) в среднем 13,6 года. Начиная с 1991 г. 251 пациент с РРРС был включен в многоцентровое плацебо-контролируемое двойное слепое базовое клиническое исследование, проводившееся на территории США. По окончании двойной слепой плацебо-контролируемой фазы пациентов из плацебо-группы перевели на терапию ГА, и началось проспективное открытое исследование. О клинической эффективности и безопасности ГА было сообщено спустя 2 и 3 года по сравнению с плацебо [15, 16] и спустя 6, 8 и 10 лет в рамках открытого исследования [17–19].

В настоящей статье мы продолжаем приводить полученные данные о длительной эффективности и безопасности ежедневно принимаемого ГА у регулярно наблюдаемых больных, которые получают данный препарат (относится к БМТ) непрерывно в виде монотерапии начиная с 1991 г.

Методы исследования

Пациенты

Характеристика пациентов с РРРС, которые участвовали в настоящем исследовании, была описана ранее [19]. Если говорить вкратце, то пациентам, которые принимали участие в двойном слепом плацебо-контролируемом базовом клиническом исследовании, предложили принять участие в последовавшей за ним открытой фазе исследования (рис. 1). Пациенты, исходно рандомизированные к приему ГА, продолжили ежедневно принимать ГА, а пациентов, которые исходно были рандомизированы к приему плацебо, перевели на прием ГА в дозе 20 мг/день подкожно. Выборка пациентов, начавших получать лечение, была модифицированной (мПНПЛ) и отличалась от исходной выборки пациентов, начавших получать лечение (ПНПЛ) (n = 251), базового исследования тем, что мПНПЛ-когорта включала только тех пациентов, которые получили по крайней мере одну дозу ГА (19 пациентов, рандомизированных к приему плацебо во время базового исследования, не участвовали в открытой фазе исследования и были исключены из мПНПЛ-когорты). МПНПЛ-когорта была подразделена еще на две когорты: когорту пациентов, продолжающих лечение, — включала пациентов, которые продолжали принимать участие в исследовании по состоянию на февраль 2008 г., и когорту пациентов, выбывших из исследования, — включала пациентов, которые выбывали из исследования в какой-либо точке времени после начала лечения ГА. Во время отбора данных для настоящего анализа в феврале 2008 г. 100 больных находилось в когорте пациентов, продолжающих лечение. Среди пациентов, которые получали ГА с самого начала рандомизации, период лечения длился до 15 лет, а среди пациентов, исходно получавших плацебо, а потом переведенных на прием ГА, — до 13 лет.

Дизайн исследования

Исследование US Glatiramer Acetate Trial (Исследование глатирамера ацетата в США) является двойным слепым рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием, стартовавшим в октябре 1991 г. Все 11 академических центров США, исходно участвовавших в исследовании, продолжают участвовать в нем и сегодня, и комиссии по биоэтике в каждом из центров продолжают одобрять их участие в нем.

Неврологический статус оценивался клинически каждые 6 месяцев с помощью шкалы EDSS. Пациентов обследовали в течение 7 дней в том случае, если у них были симптомы, указывающие на наличие рецидива (появление или возвращение одного или нескольких неврологических нарушений, персистирующих по крайней мере 48 ч, которым предшествовало стабильное или улучшенное неврологическое состояние по меньшей мере в течение 30 дней). В открытой фазе исследования лабораторные тесты (биохимический анализ крови) и жизненно важные показатели оценивались во время визитов, выполняемых через каждые 6 месяцев. Чаще всего пациентов обследовали те же самые неврологи и координаторы исследования, что и во время предыдущих визитов.

Любой пациент, который прекращал ежедневно принимать ГА вследствие любой причины или который начинал принимать другой иммуномодулятор, выбывал из исследования. Таким образом, во время исследования с целью модификации течения болезни пациенты с РРРС получали только монотерапию ГА в виде непрерывного курса. Причины выбывания пациентов из исследования были объединены в три категории: 1) вследствие развития осложнений; 2) неявки для последующего наблюдения; 3) вследствие желания пациента или по другим причинам. Последняя категория была подразделена еще на ряд подкатегорий для того, чтобы лучше понять, почему пациенты выбывали из исследования.

Пятнадцатилетний анализ

Демографические данные были собраны для года, предшествующего началу приема пациентами ГА. За начало заболевания считали время, когда у пациентов появлялся первый симптом РС (о чем они сообщали во время включения в исследование). Об изменении степени инвалидизации судили по средним ежегодным изменениям значений шкалы EDSS и по средним изменениям этой шкалы с момента начала ГА-терапии до последнего наблюдения, когда пациенты еще получали ГА (эти оценки проводили в мПНПЛ-когорте, когорте пациентов, продолжающих лечение, и когорте пациентов, выбывших из исследования). Под значениями шкалы EDSS в момент начала ГА-терапии подразумевались значения этой шкалы, оцененные у пациентов, исходно рандомизированных к приему ГА, а также оцененные в момент включения в открытое исследование пациентов, которые до этого принимали плацебо. Был выполнен категориальный анализ неврологического статуса пациентов; состояние пациентов расценивали как «стабильное/улучшение», если значения шкалы EDSS изменялись на ≤ 0,5 балла, не изменялись или снижались по сравнению с началом терапии, и как «ухудшение», если значения шкалы EDSS увеличивались более чем на 0,5 балла.

В ходе исследования было определено количество пациентов, у которых на фоне терапии ГА значения по шкале EDSS достигали 4, 6 или 8 баллов, и время, необходимое для достижения этих пороговых значений (оценку проводили в мПНПЛ-когорте, когорте пациентов, продолжающих лечение, и когорте пациентов, выбывших из исследования; при этом в анализ включали только тех пациентов, у которых во время инициирования ГА-терапии значения шкалы EDSS были ниже упомянутых порогов).

Категориальный анализ и количество пациентов, достигавших предопределенных пороговых значений шкалы EDSS (4, 6 и 8 баллов), были оценены также у пациентов мПНПЛ-когорты, стратифицированных по значениям шкалы EDSS в начале ГА-терапии. Нижняя страта значений шкалы EDSS включала пациентов, у которых в начале ГА-терапии значения шкалы EDSS находились между 0 и 2,0 балла; верхняя страта включала пациентов со значениями шкалы EDSS ≥ 2,5 балла в начале ГА-терапии.

Данные литературы свидетельствуют о том, что подходы к определению момента трансформации заболевания в ВПРС среди неврологов различаются, поскольку трудно точно определить начало хронического прогрессирования заболевания, даже если пациенты обследуются достаточно часто [9, 10, 20]. В рамках настоящего исследования о развитии ВПРС говорили в том случае, если значение по шкале EDSS увеличивалось более чем на 1,0 балла, удерживалось в течение 12 месяцев и при этом в эти же сроки не было рецидивов.

Для каждого пациента была рассчитана ежегодная частота рецидивов (ЕЧР) путем деления общего количества рецидивов на количество лет, в течение которых принимался ГА.

Статистические методы

Оценка меры склонности (propensity score analysis). Поскольку исследование длилось непрерывно более 15 лет, то появилось опасение, что могла возникнуть систематическая ошибка (смещение) между когортой пациентов, продолжающих лечение, и когортой пациентов, выбывших из исследования, либо вследствие их демографической характеристики в момент начала ГА-терапии, либо вследствие рандомизации в группу с ГА-терапией или плацебо-группу в исходном двойном слепом исследовании. Оценка меры склонности является статистическим методом [21, 22], который может быть использован для того, чтобы уменьшить систематическую ошибку между двумя когортами вследствие их демографической характеристики путем выравнивания когорт по этому признаку. При оценке меры склонности включали данные обо всех пациентах и использовали логистическую регрессию, где в качестве зависимой переменной выступал вид когорты (когорта пациентов, продолжающих лечение, или когорта пациентов, выбывших из исследования), а в качестве независимых переменных — возраст в начале заболевания, возраст в начале ГА-терапии, пол, длительность заболевания, рецидивы в течение 2 предшествующих лет, значения шкалы EDSS и рандомизация по группам. Для того чтобы определить наиболее значимые из перечисленных переменных, а также наиболее значимые взаимодействия второго и третьего порядка между перечисленными переменными, использовали алгоритм пошагового регрессионного анализа.

Оценка конечных точек исследования. Для того чтобы охарактеризовать изменения ЕЧР с момента начала ГА-терапии, изменения значений шкалы EDSS с момента начала ГА-терапии и ежегодную динамику значений шкалы EDSS, использовали описательную статистику. Для оценки медианы времени, необходимого для достижения 4, 6 и 8 баллов по шкале EDSS во время лечения ГА, использовали анализ выживаемости по методу Каплана — Мейера. Для сравнения бинарных переменных (доля пациентов, достигающих 4, 6 и 8 баллов по шкале EDSS) применяли критерий хи-квадрат, для сравнения непрерывных переменных (последнее значение шкалы EDSS на фоне лечения ГА и изменение значений шкалы EDSS с момента начала ГА-терапии до последнего значения шкалы EDSS на фоне лечения ГА) использовали t-критерий. Последний использовался также для того, чтобы сравнить результаты лечения между пациентами, стратифицированными по значениям шкалы EDSS (на тех, которые имели 0–2 балла по шкале EDSS и ≥ 2,5 балла по шкале EDSS в начале терапии ГА). В настоящей работе сообщается процент пациентов в мПНПЛ-когорте, когорте пациентов, продолжающих лечение, и когорте пациентов, выбывших из исследования, у которых в ходе нашего исследования развился ВПРС.

Результаты

Пациенты

232 пациента, которые с начала исследования получили по крайней мере одну дозу ГА, составили мПНПЛ-когорту. Один пациент выбыл из исследования после получения ГА, но до проведения неврологического обследования. Поэтому размер мПНПЛ-когорты, используемой для оценки эффективности лечения, составил 231 пациента. По состоянию на февраль 2008 г. 100 из 232 пациентов (43 %) продолжало участвовать в исследовании и составляло когорту пациентов, продолжающих лечение. Когорта пациентов, выбывших из исследования, включала 131 пациента.

Оценка меры склонности (propensity score analysis). Описательная статистика для показателей, используемых в качестве независимых переменных при проведении оценки меры склонности, представлена в табл. 1. Видно, что между когортой пациентов, продолжающих лечение, и когортой пациентов, выбывших из исследования, не было достоверных различий по характеристике пациентов в момент начала ГА-терапии, за исключением значений шкалы EDSS (t-критерий, р = 0,0053). Между когортой пациентов, продолжающих лечение, и когортой пациентов, выбывших из исследования, не было достоверных различий в проценте пациентов, первоначально рандомизированных в ту или иную группу (критерий хи-квадрат, р = 0,3022). В когорте пациентов, продолжающих лечение, 50 пациентов было рандомизировано к приему ГА (50 %) и 50 пациентов — к приему плацебо (50 %). В когорте пациентов, выбывших из исследования, 75 пациентов было рандомизировано к приему ГА (57 %) и 57 пациентов — к приему плацебо (43 %, p = 0,3522). Результирующая модель для оценки меры склонности, реализованная с помощью логистической регрессии, включала следующие переменные: значение EDSS в начале ГА-терапии, возраст в начале ГА-терапии, пол и взаимодействие между возрастом в начале ГА-терапии и полом. После того как была выполнена оценка меры склонности, между когортами достоверных различий обнаружено не было (средний балл в мПНПЛ-когорте 0,43 ± 0,12, в когорте пациентов, продолжающих лечение, — 0,47 ± 0,12, в когорте пациентов, выбывших из исследования, — 0,40 ± 0,12). Это свидетельствует о том, что характеристика пациентов в начале ГА-терапии была одинаковой в когортах и что при проведении последующей оценки конечных точек исследования не нужно проводить поправку на наличие систематической ошибки.

Стратификация значений шкалы EDSS в начале ГА-терапии. МПНПЛ-когорта, пациенты которой были стратифицированны по значениям шкалы EDSS в начале ГА-терапии, включала 103 пациента в нижней страте значений шкалы EDSS (0–2,0 балла) и 129 пациентов — в верхней страте (≥ 2,5 балла). В начале ГА-терапии среднее значение ± стандартное отклонение и диапазон значений шкалы EDSS в мПНПЛ-когорте составили 1,5 ± 0,6 балла (диапазон значений: 0–2,0) в нижней страте и 3,9 ± 1,1 балла (диапазон значений: 2,5–7,0) — в верхней. Среди пациентов верхней страты значений шкалы EDSS по сравнению с пациентами нижней страты значений шкалы EDSS наблюдалась тенденция быть немного старше (36,4 ± 6,4 года против 34,7 ± 6,1 года соответственно) и иметь большую среднюю длительность заболевания к моменту инициирования ГА-терапии (9,0 ± 5,4 года против 7,3 ± 4,7 года соответственно).

Выбывание пациентов из исследования. Восемь пациентов выбыло из исследования с момента предыдущего сообщения о результатах наблюдения за пациентами в ноябре 2003 г. [19]. Причины выбывания всех этих пациентов были охарактеризованы как «по желанию пациентов». Они включали: увеличение частоты рецидивов (n = 1), прогрессирование инвалидизации (n = 1), убежденность пациентов в том, что РС у них имеет доброкачественное течение (n = 1), усталость от посещений исследовательского центра (n = 1), желание принимать другой иммуномодулятор (n = 4; три пациента переключились на прием натализумаба, один пациент — на прием интерферона-b-1a подкожно). Причины выбывания из исследования всех пациентов (n = 132) с 1991 г. представлены в табл. 2.

Пятнадцатилетний анализ

Во время 15-летнего анализа средняя длительность заболевания с момента его начала составила 22,0 года для когорты пациентов, продолжающих лечение, 17 и 13 лет соответственно для мПНПЛ-когорты и когорты пациентов, выбывших из исследования (до тех пор, пока они в нем были). Вся когорта пациентов, продолжающих лечение, явилась на 15-летний клинический визит нашего исследования. Однако те пациенты из данной когорты, которые переключились с плацебо на прием ГА-терапии в конце плацебо-контролируемого исследования (n = 50), получали ГА в среднем 12,30 ± 0,10 года (диапазон значений: 11,7–12,5), а те пациенты, которые получали ГА с самого начала рандомизации (n = 50), — в среднем 14,90 ± 0,10 года (диапазон значений: 14,6–15,3). Таким образом, средняя  (± стандартное отклонение) длительность приема ГА для всей когорты пациентов, продолжающих лечение, составила 13,6 ± 1,3 года (диапазон значений: 11,7–15,3). Средняя длительность приема ГА в мПНПЛ-когорте составила 8,6 ± 5,2 года (диапазон значений: 0,2–15,3), а в когорте пациентов, выбывших из исследования, — 4,8 ± 3,7 года (диапазон значений: 0,2–14,2). Средний (± стандартное отклонение) возраст и медиана возраста в когорте пациентов, продолжающих лечение, составили 50,0 ± 5,9 года и 49,9 года. Средний (± стандартное отклонение) возраст и медиана возраста в мПНПЛ-когорте составили 44,2 ± 8,4 года и 45,1 года, а в когорте пациентов, выбывших из исследования, — 33,8 ± 6,5 года и 34,5 года. ЕЧР в когорте пациентов, продолжающих лечение, снизилась с 1,12 ± 0,82 в начале ГА-терапии до 0,25 ± 0,34 во время 15-летнего анализа. Изменение ЕЧР с начала ГА-терапии до последнего зарегистрированного значения на фоне ГА-терапии характеризовалось снижением в мПНПЛ-когорте с 1,18 ± 0,82 до 0,43 ± 0,58, а в когорте пациентов, выбывших  из исследования, — с 1,23 ± 0,83 до 0,56 ± 0,68.

Изменения средних значений шкалы EDSS с начала ГА-терапии до последнего наблюдения на фоне ГА-терапии составили 0,96 ± 1,80; 0,6 ± 2,0 и 1,0 ± 1,7 соответственно для мПНПЛ-когорты, когорты пациентов, продолжающих лечение, и когорты пациентов, выбывших из исследования (табл. 3). Ежегодные средние (± стандартная ошибка) значения шкалы EDSS для когорты пациентов, продолжающих лечение, представлены на рис. 2. В целом у 54 % пациентов из мПНПЛ-когорты, 57 % пациентов из когорты пациентов, продолжающих лечение, и у 52 % пациентов из когорты пациентов, выбывших из исследования, во время лечения ГА наблюдались стабильные/улучшенные значения шкалы EDSS. Количество пациентов в мПНПЛ-когорте, когорте пациентов, продолжающих лечение, и когорте пациентов, выбывших из исследования, у которых во время исследования наблюдалось прогрессирование заболевания до ВПРС, представлено в табл. 4. У 25 % пациентов из мПНПЛ-когорты и 17 % пациентов из когорты пациентов, выбывших из исследования, наблюдалось прогрессирование заболевания до ВПРС на фоне лечения ГА, и у 35 % пациентов из когорты пациентов, продолжающих лечение, отмечалось прогрессирование заболевания до ВПРС во время 15-летнего анализа.

Доля пациентов, достигающих предопределенных пороговых значений шкалы EDSS — 4, 6 и 8 баллов, во время лечения ГА составила 39, 23 и 5 % в мПНПЛ-когорте; 38, 18 и 3 % — в когорте пациентов, продолжающих лечение; 40, 27 и 6 % — в когорте пациентов, выбывших из исследования, соответственно. Длительность наблюдения в мПНПЛ-когорте составила 8,6 года, в когорте пациентов, продолжающих лечение, — 13,6 года, в когорте пациентов, выбывших из исследования, — 4,8 года. Рассчитать медиану времени с помощью метода Каплана — Мейера, в течение которого 50 % пациентов достигают пороговых значений шкалы EDSS — 4, 6 и 8 баллов, было невозможно, поскольку ни в одной из когорт 50 % пациентов не достигало этих значений. Медиана времени, в течение которого один квартиль (25 %) пациентов достигает 4 баллов по шкале EDSS, составила 4,0 года в мПНПЛ-когорте, 6,8 года — в когорте пациентов, продолжающих лечение, и 2,75 года — в когорте пациентов, выбывших из исследования. Медиана времени, в течение которого один квартиль (25 %) пациентов достигает 6 баллов по шкале EDSS, составила 3,9 года в когорте пациентов, выбывших из исследования. Менее 25 % пациентов в мПНПЛ-когорте и когорте пациентов, продолжающих лечение, набирало 6 баллов по шкале EDSS; менее 25 % во всех когортах набирало 8 баллов по шкале EDSS к 15-му году исследования (рис. 3).

Сравнение нижней и верхней страты значений шкалы EDSS. Не было обнаружено достоверных различий между нижней и верхней стратами значений шкалы EDSS, выделенными в исходных условиях, в доле пациентов со стабильными/улучшенными значениями шкалы EDSS во время 15-летнего анализа в мПНПЛ-когорте (54,4 % против 54,3 % соответственно). Однако наблюдались достоверные различия между нижней и верхней стратами в доле пациентов, достигающих пороговых значений шкалы EDSS — 4, 6 и 8 баллов, в мПНПЛ-когорте (рис. 4). В нижней страте мПНПЛ-когорты 25, 9 и 1 % пациентов достигали пороговых значений шкалы EDSS — 4, 6 и 8 баллов соответственно. А в верхней страте мПНПЛ-когорты аналогичный показатель составил 61, 34 и 8 % пациентов соответственно.

Безопасность

Наиболее часто сообщаемыми осложнениями у пациентов с длительной терапией ГА независимо от того, считал ли их исследователь связанными с приемом ГА или нет, были несчастные случаи, мышечная слабость, боль в спине, головокружение, депрессия, гипестезия, парестезия, инсомния, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, головная боль, любой болевой синдром. Осложнения, которые предположительно были связаны с ГА-терапией, были сопоставимы с известными побочными эффектами, возникающими при введении ГА, и включали местные реакции в месте инъекций (например, эритему, боль, узелки, отек) и симптомы, связанные с развитием немедленной постинъекционной реакции (могли включать вазодилатацию, боль за грудиной, сердцебиение, тахикардию или диспноэ). Видимых осложнений, связанных с длительным приемом препарата, обнаружено не было. Не было получено данных о развитии гематологической, печеночной или почечной дисфункции; появлении злокачественных новообразований; развитии других аутоиммунных заболеваний. В ходе исследования была зарегистрирована одна смерть вследствие дыхательной недостаточности, вызванной пневмонией. Но этот случай расценили как не связанный с приемом ГА.

Обсуждение

Результаты настоящего проспективного продолжающегося открытого исследования свидетельствуют о том, что длительное непрерывное применение ГА является безопасным и что у большинства пациентов, продолжающих прием ГА в рамках настоящего исследования, наблюдалось малое число рецидивов и минимальное прогрессирование заболевания. При средней длительности болезни 22 года и среднем возрасте пациентов 50 лет у 2/3 пациентов, получающих непрерывно лечение ГА как единственную иммуномодулирующую терапию в течение 15 лет, не наблюдается переход заболевания в ВПРС, у 57 % пациентов в ходе исследования сохранялись стабильные или улучшенные значения шкалы EDSS, 82 % пациентов продолжали лечиться амбулаторно и не требовали посторонней помощи для передвижения. Непредвиденных осложнений от ГА-терапии в ходе исследования обнаружено не было.

Во время терапии ГА когорта пациентов, выбывших из исследования (включала всех пациентов, которые получили по крайней мере одну дозу ГА, но в последующем выбыли из исследования), и когорта пациентов, продолжающих лечение, были достаточно хорошо сравнимы. Однако важно помнить, что средняя длительность заболевания в этих двух когортах была различной (13 против 22 лет соответственно). Конечные точки исследования, включенные в анализ в когорте пациентов, выбывших из исследования, соответствуют последним зарегистрированным значениям до выбывания из исследования, причем пациенты могли выбывать из исследования на любой стадии заболевания. Несмотря на то что пациенты выбывали из исследования по многим причинам, значительная доля их оказалась в этой когорте потому, что у них, возможно, наблюдалось более выраженное прогрессирование инвалидизации по сравнению с теми пациентами, которые остались в исследовании. Примерно 41 % от всех пациентов, выбывших из исследования, указывали на то, что они чувствуют, что их болезнь прогрессирует или что они хотели сменить лечение. Те из выбывших пациентов, у которых заболевание трансформировалось в ВПРС, имели в среднем 6,2 балла по шкале EDSS и длительность заболевания 17 лет. Неврологическое оценивание не выполняли у 8 пациентов, которые выбыли из исследования после оценки в 2003 г. [19].

Результаты нашего исследования являются проспективными и не должны прямо сравниваться с результатами новых ретроспективных исследований, в рамках которых изучались преимущества от длительного применения БМТ. В других длительных проспективных исследованиях оценка показателей у пациентов осуществлялась относительно нечасто, популяции пациентов были разнородными или менее хорошо определенными, варьировали длительность заболевания и периоды наблюдения, пациенты получали более чем один препарат, в исследованиях использовалась разная методология и определения для сбора данных и их представления. Настоящее открытое проспективное (являющееся продолжением базового) исследование, в рамках которого ГА назначался в виде монотерапии как единственное иммуномодулирующее средство, а периоды наблюдения были хорошо контролируемы и сопоставимы, является единственным длительным исследованием РС, в котором от пациентов требовали принимать только один иммуномодулятор и не переключаться на другую/не использовать сопутствующую иммунотерапию. В длительных исследованиях (являющихся продолжением базового исследования), посвященных изучению IFNb-1b (контрольный визит через 16 лет) и IFNb-1а (исследование PRISMS: контрольный визит через 8 лет), периоды наблюдения были такими, что пациенты могли использовать другие иммуномодулирующие средства или не использовать их вовсе. В 16-летнем проспективном исследовании IFNb-1b среднее время с момента выставления диагноза в когорте с длительным наблюдением (260/372, 70 %) составило 20 лет [21, 24]. Из пациентов, которые получали IFNb-1b более 80 % времени 16-летнего интервала, приблизительно 44 % пациентов достигло значений шкалы EDSS ≥ 6 баллов и 29 % — 8 баллов. Медиана времени, необходимого, чтобы достичь 6 баллов по шкале EDSS, составила у этих пациентов приблизительно 13 лет [24]. Из пациентов, которые получали IFNb-1b менее 10 % и от 10 до 80 % времени 16-летнего интервала, соответственно 44 и 31 % пациентов достигли 8 баллов по шкале EDSS. В настоящем исследовании во время лечения ГА только 18 % пациентов в когорте пациентов, продолжающих лечение, с немного большей длительностью заболевания (22 года) достигло 6 баллов по шкале EDSS и 3 % — 8 баллов. Кроме того, доля пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания до ВПРС во время лечения IFNb-1b, составила 45 % по сравнению с 35 % пациентов в когорте пациентов, продолжающих лечение, и 25 % пациентов в мПНПЛ-когорте в рамках настоящего исследования на фоне лечения ГА [25].

Во время 7–8-летнего наблюдения в рамках исследования PRISMS (IFNb-1а подкожно) 382 из 560 пациентов вернулось для проведения однократной оценки в конце этого периода наблюдения (что одновременно соответствовало примерно 13 годам после установления диагноза в популяции пациентов, принимавших хотя бы одну дозу тестируемого препарата) [9]. Из исходной когорты пациентов исследования PRISMS, принимавших хотя бы одну дозу тестируемого препарата, 20 % пациентов (110/557) достигали ≥ 6 баллов по шкале EDSS (несмотря на лечение), что в нашем исследовании примерно соответствует такой же доле пациентов в когорте пациентов, продолжающих лечение, с длительностью болезни 22 года. В когорте пациентов с длительным наблюдением в рамках исследования PRISMS среднее увеличение значений шкалы EDSS к 8-му году по сравнению с исходным уровнем составило 1,1 балла, и приблизительно у 60 % пациентов наблюдалось увеличение значений шкалы EDSS на 1,0 балла. В рамках настоящего исследования в когорте пациентов, продолжающих лечение, в течение 15-летнего периода наблюдения среднее увеличение значений шкалы EDSS составило 0,6 балла, причем у 57 % пациентов увеличение составило ≤ 0,5 балла по шкале EDSS.

В длительных исследованиях, подобных нашему, имеется ряд неотъемлемых ограничений, из-за которых невозможно сделать окончательные выводы о клинической эффективности проводимой терапии. Недостатки настоящего исследования сводятся к отсутствию конкурирующей рандомизированной контрольной группы и потенциальной возможности появления систематической ошибки отбора, поскольку пациенты с более агрессивным течением заболевания постепенно выбывают из него. С позиции наблюдательного исследования результаты настоящей работы свидетельствуют о том, что у пациентов с РРРС, принимающих на постоянной основе ежедневно ГА сроком до 15 лет, наблюдалась низкая частота рецидивов и сопоставимо с этим — медленное прогрессирование инвалидизации. Возможно также, что эти пациенты были склонны иметь относительно более легкое течение РС, и поэтому они решили продолжить принимать препарат дольше, чем пациенты, у которых течение болезни было более тяжелым. Читатель должен осознавать, как значение этих последних выводов может влиять на интерпретацию полученных результатов (фактически — делать результаты исследования незначимыми. — Прим. перев.).

Безопасность ГА-терапии у пациентов нашего исследования не отличалась от той, которая была сообщена ранее [15–19]. Готовность пациентов делать ежедневные подкожные инъекции в течение 15 лет лишний раз подчеркивает длительную переносимость и приверженность пациентов к лечению ГА. Мы продолжим исследование, чтобы получить проспективный период наблюдения длительностью 20 лет.

Перевод к.м.н. А.В. САВУСТЬЯНЕНКО


Bibliography

1. Kremenchutzky M., Rice G.P.A., Baskerville J., Wingerchuk D.M., Ebers G.C. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. 9: Observations on the progressive phase of the disease // Brain. — 2006. — 129. — 584-594.

2. Weinshenker B.G., Bass B., Rice G.P. et al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. I. Clinical course and disability // Brain. — 1989. — 112. — 133-146.

3. Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of Recombinant Interferon-Beta-1a in MS (SPECTRIMS) Study Group. Randomized controlled trial of interferon-beta-1a in secondary progressive MS: clinical results // Neurology. — 2001. — 56. — 1496-1504.

4. European Study Group on Interferon b-1b in Secondary Progressive MS. Placebo-controlled multicentre randomized trial of interferon b-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis // Lancet. — 1998. — 352. — 1491-1497.

5. Panitch H., Miller A., Paty D., Weinshenker B. North American Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS // Neurology. — 2004. — 63. — 1788-1795.

6. Cohen J.A., Cutter G.R., Fischer J.S. et al. Benefit of interferon b-1a on MSFC progression in secondary progressive MS // Neuro-logy. — 2002. — 59. — 679-687.

7. Bornstein M.B., Miller A., Slagle S. et al. A placebo-controlled, double-blind, randomized, two-center, pilot trial of Cop 1 in chronic progressive multiple sclerosis // Neurology. — 1991. — 41. — 533-539.

8. Wolinsky J.S., Narayana P.A., O’Connor P. et al. Glatiramer acetate in primary progressive multiple sclerosis: results of a multinational, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial // Ann. Neurol. — 2007. — 61. — 14-24.

9. Kappos L., Traboulsee A., Constantinescu C. et al. Long-term subcutaneous interferon beta-1a therapy in patients with relapsing-remitting MS // Neurology. — 2006. — 67. — 944-953.

10. Ebers G., Traboulsee A., Langdon D., Goodin D., Konieczny A., for the Betaseron/Betaferon LTF Study Group. The interferon beta-1b 16-year long-term follow-up study: the results. Presented at the 58th Annual meeting of the American Academy of Neurology, San Diego, CA, 2006: PO1.079.

11. Kinkel R.P., Kollman C., Glassman A. et al. Interferon beta-1a (Avonex) delays the onset of clinically definite MS over 5 years of treatment: results from the CHAMPIONS study. Presented at the 56th Annual Meeting of the American Academy of Neurology, San Francisco, CA, USA, 2004: D29.006.

12. Fisher E., Rudick R.A., Simon J.H. et al. Eight-year follow-up study of brain atrophy in patients with MS // Neurology. — 2002. — 59. — 1412-1420.

13. Trojano M., Pellegrini F., Fuiani A. et al. New natural history of interferon-b-treated relapsing multiple sclerosis // Ann. Neurol. — 2007. — 61. — 300-306.

14. Brown M.G., Kirby S., Skedgel C. et al. How effective are disease-modifying drugs in delaying progression in relapsing-onset MS? // Neurology. — 2007. — 69. — 1498-1507.

15. Johnson K.P., Brooks B.R., Cohen J.A. et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group // Neurology. — 1995. — 45. — 1268-1276.

16. Johnson K.P., Brooks B.R., Cohen J.A. et al. Extended use of glatiramer acetate (Copaxone) is well tolerated and maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse rate and degree of disability // Neurology. — 1998. — 50. — 701-708.

17. Johnson K.P., Brooks B.R., Ford C.C. et al. Sustained clinical benefits of glatiramer acetate in relapsing remitting multiple sclerosis patients observed for 6 years // Mult. Scler. — 2000. — 6. — 255-266.

18. Johnson K.P., Ford C.C., Lisak R.P., Wolinsky J.S. Gla-tiramer Acetate (Copaxone®): neurologic consequence of delaying glatiramer acetate therapy for multiple sclerosis: 8-year data // Acta Neurol. Scand. — 2005. — 111. — 42-47.

19. Ford C.C., Johnson K.P., Lisak R.P., Panitch H.S., Shifroni G., Wolinsky J.S. A prospective open-label study of glatiramer acetate: Over a decade of continuous use in MS patients // Mult. Scler. — 2006. — 12. — 309-320.

20. Vukusic S., Confavreux C. Prognostic factors for progression of disability in the secondary progressive phase of multiple sclerosis // J. Neurol. Sci. — 2003. — 206. — 135-137.

21. D’Agostino R. Tutorial in biostatistics propensity score methods for bias reduction in the comparison of a treatment to a non-randomized control group // Statist. Med. — 1998. — 17. — 2265-2281.

22. Lunceford J.K., Davidian M. Stratification and weighting via the propensity score in estimation of causal treatment effects: a comparative study // Statist. Med. — 2004. — 23. — 2937-2960.

23. Ebers G., Traboulsee A., Landon D., Goodin D., Reder A., Konieczny A., for the Betaseron/Betaferon LTF Study Group Results from the Interferon Beta-1b 16-year long-term follow-up study. Presented at the 22nd Meeting of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS), Madrid, Spain, September 27–30, 2006: P666.

24. Ebers G., Traboulsee A., Langdon D., Goodin D., Konieczny A., for the Betaseron/Betaferon LTF Study Group The interferon beta-1b 16-year long-term follow-up study: the results. Presented at 58th Annual meeting of the American Academy of Neurology, San Diego, CA, 2006: PO1.079.

25. Goodin D.S., Ebers G., Traboulsee A., Konieczny A., for the Betaseron LTF Study Group The interferon beta-1b 16-year long-term follow-up study: clinical outcomes. Presented at the 131st Annual Meeting of the American Neurological Association, Chicago, IL, October 8–11, 2006: M-3


Back to issue