Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (374) 2011 (тематический номер)

Имеются доказательства того, что высокая реакционная способность тромбоцитов (РСТ), определенная ex vivo у пациентов, получающих клопидогрель, сопровождается повышенным риском сердечно-сосудистых событий. В частности, отмечается риск тромбозов покрытых стентов [1, 2]. Предпринимались попытки использования высоких доз клопидогреля при остром коронарном синдроме (ОКС) [3, 4]. Однако эффективная стратегия преодоления резистентности к клопидогрелю не установлена. В исследовании GRAVITAS (Gauging Responsiveness with A VerifyNow assay — Impact on Thrombosis And Safety) оценивалась эффективность высокой дозы (ВД) клопидогреля в сравнении со стандартной дозой (СД) у больных после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) с установленной высокой РСТ на фоне антитромбоцитарной терапии.

Методы и ход исследования

GRAVITAS было многоцентровым рандомизированным двойным слепым конт­ролируемым исследованием. Включались пациенты, получившие ЧКВ с имплантацией покрытых стентов по причине стабильной коронарной болезни сердца или ОКС без подъема сегмента ST. Основными критериями исключения были использование ингибиторов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, планируемая терапия пероральным антикоагулянтом и кровотечение, зафиксированное до определения функции тромбоцитов. Кроме того, исключались больные, не получившие клопидогрель до или сразу после ЧКВ. В частности, если пациент не получал клопидогрель до ЧКВ, ему назначалась нагрузочная доза 600 мг не позднее чем за 2 часа после интервенции; если пациент находился на лечении клопидогрелем, он должен был его получать в дозе 75 мг в сутки не менее 7 суток; если длительность терапии до ЧКВ была менее 7 суток, первоначальной должна была быть нагрузочная доза не менее 300 мг. Участники не получали дополнительной нагрузочной дозы препарата перед оценкой функции тромбоцитов.

Агрегационная способность тромбоцитов определялась с помощью теста VerifyNow P2Y12 (Accumetrics, San Diego, California) через 12–24 часа после ЧКВ [5]. РСТ измерялась в единицах PRU (P2Y12 reaction units).

Пациенты с высокой РСТ (PRU ≥ 230) рандомизировались в отношении 1 : 1 на ВД или СД клопидогреля. В группе ВД клопидогрель назначался в нагрузочной дозе 600 мг в первые сутки после ЧКВ, затем по 150 мг в сутки в течение 6 месяцев. В группе СД в первые сутки назначалась нагрузочная доза плацебо, затем клопидогрель по 75 мг и таблетка плацебо в сутки. Дополнительную группу исследования составили случайно отобранные пациенты без высокой РСТ, которые в маскированном режиме получали СД клопидогреля.

Все участники принимали аспирин в дозе 75–162 мг в сутки. Визиты в центр и определение РСТ проводились через 30 суток и 6 месяцев.

Первичной конечной точкой эффективности была комбинация смерти от сердечно-сосудистой причины, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) и тромбоза стента. Основной конечной точкой безопасности были массивные и умеренные кровотечения по классификации GUSTO.

Для достижения статистической значимости межгрупповых различий предполагалось набрать по 1100 пациентов в каждой группе и зафиксировать 68 клинических событий первичной точки. Отдельный этапный анализ первичной конечной точки проведен у пациентов, не имевших сердечно-сосудистых событий в течение первых 30 суток наблюдения.

Результаты

С июля 2008 г. по апрель 2010 г. скрининговая оценка РСТ выполнена у 5429 пациентов 83 центров США и Канады. Из них высокая РСТ отмечена у 2214 (40,8 %) больных, которые и подверглись рандомизации. Отдельную группу составили 586 пациентов без высокой РСТ через 12–24 часа после ЧКВ.

Демографические и клинические характеристики групп пациентов с высокой РСТ были сходными. Средний возраст составил 64 года, мужчины — 65 %, перенесенный ИМ — 30 %, диабет — 45 %, почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) — 41 %. Пациенты без высокой РСТ статистически значимо отличались от больных с высокой РСТ по целому ряду параметров (возрасту, полу, индексу массы тела, частоте курения, диабета, почечной недостаточности и перенесенного ИМ).

Показаниями к ЧКВ у 60 % больных с высокой РСТ была стабильная стенокардия, у 24 % — нестабильная стенокардия без смещений сегмента ST, у 16 % — ОКС со смещением ST и/или повышением биомаркеров некроза.

Перед включением в исследование нагрузочную дозу клопидогреля 600 мг получили 53 % пациентов, клопидогрель в дозе 75 мг в сутки более 7 суток — 38 % пациентов, нагрузочную дозу 300 мг с последующим приемом 75 мг в сутки менее 7 суток — 9 % пациентов.

Частота событий первичной конечной точки между пациентами, получившими ВД и СД клопидогреля, не различалась: 25 (2,3 %) против 25 (2,3 %) соответственно (отношение рисков (ОР) — 1,01; р = 0,97). Частота событий после 30 суток наблюдения между группами также оказалась сопоставимой: 20 (1,9 %) против 17 (1,6 %) соответственно (ОР — 1,19; р = 0,60). В сравнении с пациентами с высокой РСТ отобранные больные с нормальной РСТ реже, но статистически не значимо переносили события первичной точки как в течение всего исследования (25 (2,3 %) против 8 (1,4 %) соответственно; ОР — 1,68; р = 0,20), так и после 30 суток наблюдения (17 (1,6 %) против 4 (0,7 %); ОР — 2,27; р = 0,13).

Частота массивных и умеренных кровотечений между группами ВД и СД не различалась: 15 (1,4 %) против 25 (2,3 %) соответственно; ОР — 0,59; р = 0,10. Частота всех кровотечений также была сопоставимой: 133 (12 %) против 113 (10,2 %) соответственно; ОР — 1,19; р = 0,18. Частота массивных и умеренных кровотечений у пациентов без высокой РСТ не отличалась от таковой у больных с высокой РСТ: 7 (1,2 %); ОР — 0,51; р = 0,12.

В первые 30 суток в обеих рандомизированных группах исследования РСТ значимо снизилась: в группе ВД — с 282 до 211 PRU (р < 0,001), в группе СД — с 283 до 250 PRU (р < 0,001). Снижение РСТ было более выражено в группе ВД клопидогреля: через 30 суток — 80 PRU против 37 PRU (р < 0,0001), через 6 месяцев — 85 PRU против 44 PRU (р < 0,001). Через 30 суток и 6 месяцев пропорция пациентов с высокой РСТ была на 22 % меньше в группе ВД клопидогреля (р < 0,001).

Выводы

В крупнейшем на сегодняшний день рандомизированном исследовании, проведенном среди пациентов с высокой РСТ на фоне терапии клопидогрелем, удвоенные дозы препарата не привели к улучшению клинических исходов. Поэтому рутинное использование ВД клопидогреля у больных с выявленной высокой РСТ после ЧКВ не рекомендуется. Однако поскольку в исследовании не было достигнуто запланированное число событий первичной конечной точки, больший эффект ВД клопидогреля полностью исключить нельзя. Следует изучить альтернативные терапевтические стратегии, основанные на оценке функции тромбоцитов, например коррекцию дозы антитромбоцитарного препарата по серийному определению РСТ.