Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (367) 2011 (тематический номер)

Back to issue

Современные механизмы развития неалкогольной жировой болезни печени

Authors: С.В. Глущенко Харьковская медицинская академия последипломного образования

print version


Summary

В настоящее время неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) рассматривают как наиболее частую патологию печени, которая, по данным исследований, проведенных в Италии и Японии, составляет от 3 до 58 %. Такой диапазон обусловлен социально-экономическими различиями между изучаемыми группами. 3

Отличительной особенностью НАЖБП служит тот факт, что она встречается во всех возрастных группах, но наибольшему риску ее развития подвержены женщины в возрастной категории 40–60 лет с признаками метаболического синдрома. Сложность диагностики НАЖБП обусловлена малосимптомным течением заболевания, a использование биохимических показателей малоспецифично. Ультрасонографический метод исследования позволяет получить информативные результаты. УЗ-признаками НАЖБП служат: диффузное увеличение «яркости» печеночной паренхимы, при этом эхогенность печени превышает эхогенность почек; нечеткость сосудистого рисунка и дистальное затухание эхо-сигнала. Если содержание жира в печени более 30 %, то метод УЗИ характеризуется высокой диагностической точностью в выявлении НАЖБП: специфичность составляет 89 %, чувствительность — 93 %.

Несмотря на большое количество работ, посвященных НАЖБП, много принципиально важных вопросов остаются неизученными. Одним из важных и малоизученных механизмов развития заболевания является гипергомоцистеинемия. В единичных исследованиях на животных показано участие гомоцистеина в развитии фиброза печени. Влияние гипергомоцистеинемии обусловлено повреждающим действием окислительного стресса, нарушением выделения оксида азота, изменением гомеостаза и активацией воспалительных процессов в печени. Непосредственно повреждая внутреннюю артериальную выстилку, гомоцистеин также угнетает синтез оксида азота и сульфатированных гликозаминогликанов. Вследствие этого усиливается агрегация тромбоцитов. При гипергомоцистеинемии снижается синтез простациклина, повышается синтез интерлейкина-6, который стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что приводит к развитию тромбоваскулярной патологии и гипоперфузии тканей.

Уровень гипергомоцистеинемии также имеет тенденцию к увеличению параллельно с тяжестью стеатогепатита. Одним из факторов развития нарушений служит дефицит фолиевой кислоты в гепатоцитах. Известно, что внутриклеточный пул фолиевой кислоты участвует в регуляции метаболизма гомоцистеина, повышение уровня которого сопровождается снижением концентрации S-аденозилметионина (SAM), что изменяет клеточный метаболизм липидов, вызывая активацию факторов транскрипции в печени и усиление биосинтеза холестерина. В то же время фолиевая кислота эффективно подавляет НАДФ, что приводит к уменьшению перекисного окисления липидов, снижая гипергомоцистеин-индуцированное повреждение печени. Однако механизмы, ответственные за прогрессирование стеатоза в стеатогепатит, все еще плохо изучены. Предикторами перехода стеатоза печени в стеатогепатит являются фактор некроза опухоли a (ФНО-a),  IL-6, IL-8. Гипегомоцистеинемия приводит к активации ФНО-a, увеличению выработки провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8), повышает внутриклеточный уровень супероксиданиона, вызывая окислительный стресс, что приводит к усилению апоптоза и нарушению синтеза липидов. Как следствие, происходит накопление липидов и развитие гиперхолестеринемии (рис. 1).

Другие исследования показали, что пациенты с болезнями печени имеют нарушенную способность преобразовывать метионин в SAM из-за снижения активности метионинаденозилтрансферазы.

S-аденозилметионин — кофермент, принимающий участие в реакциях переноса метильных групп, который впервые был описан в Италии ученым Кантони в 1952 году. S-аденозилметионин образуется из АТФ и метионина под влиянием фермента метионинаденозилтрансферазы. В клетке участвует в таких метаболических процессах, как трансметилирование, транссульфирование и аминопролилирование. И хотя эти анаболические реакции происходят во многих тканях организма, большая часть S-аденозилметионина образуется в печени.

Реакции, в которых образуется, потребляется и регенерируется SAM, называются циклом SAM. На первой стадии этого цикла SAM-зависимая метилтрансфераза, которая использует SAM как субстрат, образует S-аденозилгомоцистеин как продукт. Последний гидролизуется в гомоцистеин и аденозин ферментом S-аденозилгомоцистеингидролазой, и гомоцистеин обратно превращается в метионин в реакции переноса метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата, одного из двух классов метионинсинтаз — EC 2.1.1.13 или EC 2.1.1.14. Далее метионин может обратно превратиться в SAM, завершая цикл (рис. 2).

Метионин (Met) преобразуется в гомоцистеин через S-аденозилметионин (AdoMet) и S-аденозилгомоцистеин (AdoHcy). Преобразование в AdoMet катализируется ферментом метионин-аденозилтрансферазой. AdoMet использует свои метильные группы в большом количестве реакций, катализируемых десятками метилтрансфераз. Таким образом, AdoHcy гидролизуется в форме гомоцистеина и аденозина через цикл реакций, катализируемых ферментом S-аденозилгомоцистеингидролазой. Метилирование ГЦ в форме метионина катализируется двумя ферментами: метионинсинтазой (MS) и бетаинметилтрансферазой (BHMT). ГЦ в присутствии серина с помощью фермента цистатионин b-синтетазы (CBS) превращается в цистатионин. Цистатионин затем гидролизуется в форме цистеина, предшественника синтеза глутатиона (GSH).

Таким образом, участвуя в последовательном метилировании, SAM преобразует фосфатидилэтаноламин в фосфатидилхолин, участвующий в транспорте жира из печени. SAM приводит к увеличению содержания GSH в микросомах печени и ингибирует производство свободных радикалов и их метаболитов, подавляет реакцию перекисного окисления липидов и защищает гепатоциты. Бетаин является метаболитом холина, который участвует в синтезе S-аденозилметионина. Повышение уровней этого мощного антиоксиданта служит защитой в развитии стеатоза печени.

Окислительный стресс в печени рассматривается как ведущий фактор повреждения гепатоцитов и развития стеатогепатита.

В то же время фолиевая кислота также уменьшает перекисное окисление липидов, эффективно подавляя НАДФ, что приводит к снижению гипергомоцистеин-индуцированного повреждения печени.

По данным литературы, повышение уровня гомоцистеина у пациентов с НАЖБП значительно превышает показатели у здоровых или пациентов с хроническими заболеваниями печени другой этиологии. Исследования также показали, что уровень гомоцистеина плазмы крови был значительно выше у пациентов со стеатогепатитом, чем у больных со стеатозом печени.

Таким образом, в патогенезе развития НАЖБП выделяют много звеньев, некоторые из них нуждаются в дальнейшем изучении для разработки новых подходов к диагностике и лечению данной патологии.


Bibliography



1. Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И. Метаболический синдром и органы пищеварения // Здоровье Украины. — 2009. — № 6/1. — С. 38-39.

2. Мирошниченко И.И., Птицына С.Н., Кузнецова Н.Н., Калмыков Ю.М. Гомоцистеин — предиктор патологических изменений в организме человека // Российский медицинский журнал. — 2009. — Т. 17, № 4. — С. 24-28.

3. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Буличенко М.А., Воробьев А.В., Никонов Е.Л., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени в клинике внутренних болезней // РМЖ. — 2010. — Т. 18, № 28. — С. 42-49.

4. Abiru S., Migita K., Maeda Y. et al. Serum cytokine and soluble cytokine receptor levels in patients with non-alcoholic steatohepatitis // Liver International. — 2006. — Vol. 26, № 1. — P. 39-45.

5. Adams L.A., Talwalkar J.A. Diagnostic evaluation of nonalcoholic fatty liver disease // J. Clin. Gastroenterol. — 2006. — Vol. 40 (3, Suppl. 1). — P. S34-8.

6. Begriche K., Igoudjil A., Pessayre D. et al. Mitochondrial dysfunction in NASH: Causes, consequences and possible means to prevent it // Mitochondrion. — 2006. — Vol. 6, № 1. — P. 1-38.

7. Breitkopf K., Haas S., Wiercinska E. et al. Anti-TGF-beta strategies for the treatment of chronic liver disease // Alcohol. Clin. Exp Res. — 2005. — Vol. 29 (11, Suppl.). — P. 121S-131S.

8. Brunt E.M., Tiniakos D.G. Pathological features of NASH // Front. Biosci. — 2005. — Vol. 1, № 10. — P. 1475-1484.

9. Comar K.M., Sterling R.K. Drug therapy for non-alcoholic fatty liver disease // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2006. — Vol. 23, № 2. — P. 207-15.

10. Charatcharoenwitthaya Ph. et al. Open-label Pilot Study of Folic Acid in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis // Liver International. — 2007. — Vol. 2, № 27. — P. 220-226.

11. Gasbarrini G., Vero V., Miele L. et al. Nonalcoholic fatty liver disease: defining a common problem // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. — 2005. — Vol. 9, № 5. — P. 253-9.

12. Hashimoto E., Diagnostic criteria for non-alcoholic steatohepatitis // Nippon Rinsho. — 2006. — Vol. 64, № 6. — P. 1025-32.

13. Karcaaltincaba M., Akhan O. Imaging of hepatic steatosis and fatty sparing // Eur. J. Radiol. — 2007. — Vol. 61, № 1. — P. 33-43.

14. Ma X., Li Z. Pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) // Chin. J. Dig. Dis. — 2006. — Vol. 7, № 1. — P. 7-11.

15. Oliveira C.P., Faintuch J., Rascovski A. et al. Lipid peroxidation in bariatric candidates with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) preliminary findings // Obes. Surg. — 2005. — Vol. 15, № 4. — P. 502-5.

16. Ong J.P., Elariny H., Collantes R. et al. Predictors of nonalcoholic steatohepatitis and advanced fibrosis in morbidly obese patients // Obes. Surg. — 2005. — Vol. 15, № 3. — P. 310-5.

17. Yamamoto M., Iwasa M., Iwata K. et al. Restriction of dietary calories, fat and iron improves non-alcoholic fatty liver disease. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. — Vol. 22, № 4. — P. 498-503.

Similar articles

Authors: С.В. Глущенко - Харьковская медицинская академия последипломного образования
"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (414) 2012 (тематический номер)
Date: 2012.08.08
Possibilities of using arginine and betaine in clinical practice
Authors: Крамарев С.А., Закордонец Л.В.
Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина

"Child`s Health" Том 14, №5, 2019
Date: 2019.09.18
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual

Back to issue