Журнал "Медицина невідкладних станів" 4(35) 2011
Повернутися до номеру
К вопросу о премедикации: компоненты, критерии адекватности (Обзор литературы)
Автори: Кабанова Н.В., Ясногор Л.А. Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
Рубрики: Сімейна медицина/Терапія, Медицина невідкладних станів
Версія для друку
В научном обзоре рассматриваются методы обеспечения основных задач профилактической премедикации, использование в составе премедикации различных групп фармакологических средств. Приводятся данные о применении транквилизатора небензодиазепиновой структуры Стрезама.
Премедикация, анксиолитики, обзор литературы.
Одной из категорий качества проводимого анестезиологического пособия является его безопасность, а наиболее проблемным и наименее разработанным этапом в его обеспечении является премедикация [12, 22]. Неадекватную премедикацию считают анестезиологическим осложнением, так как предоперационное эмоциональное напряжение в отсутствие антистрессовой защиты негативно сказывается на практически всех функциях организма, увеличивая степень операционного риска и риска развития периоперационных осложнений [43]. Существует лечебная и профилактическая премедикация: лечебная премедикация предусматривает предоперационную коррекцию нарушенных жизненно важных функций, а профилактическая направлена на профилактику возможных осложнений предстоящего оперативного вмешательства в условиях общей анестезии [13, 36].
Психоэмоциональное состояние пациента перед операцией определяется его характерологическими особенностями, в том числе такой чертой характера, как тревожность. Тревога в норме — это защитная реакция, позволяющая адаптироваться в условиях повышенной опасности. Степень тревожности как личностной характеристики психоэмоционального состояния определяет степень ситуативной тревоги перед предстоящим оперативным вмешательством в условиях общей анестезии, тревоги о дальнейшей судьбе после установления серьезного диагноза, о неизвестности прогноза болезни, в связи с различными видами обследования [7]. Тревога приводит к бессоннице, астении, утомляемости, психологическому перенапряжению. Пациенты с высокой степенью тревожности имеют высокий операционный риск в связи с нарушением адаптации к предоперационному стрессу [8, 41, 43].
Несмотря на большое количество работ, проблема исследования индивидуальной психической оценки пациентов перед операцией остается актуальной. С этой целью определяли индекс напряжения регуляторных систем на основе метода вариационной пульсометрии [29, 30], использовали интегративный тест тревожности в качестве критерия оценки психоэмоционального состояния и уровня адаптации [3], изучали нейровегетативные, респираторные и гемодинамические показатели [37, 42], оценивали психоэмоциональное состояние пациентов и варианты его проявления на основе различных психологических тестов и шкал [13, 36]. В результате проведенных исследований авторы выявили 5 различных типов психических реакций на предстоящую операцию, определили 3 типа личностного реагирования пациентов накануне операции, доказали, что основным проявлением синдрома психоэмоционального напряжения перед оперативным вмешательством является тревожность различной степени выраженности: от состояния дискомфорта до невротического уровня тревоги [2, 4, 5], условно разделили симптомы психоэмоционального напряжения на центральные (затруднения в концентрации внимания и контроля сознания над внешними проявлениями эмоций) и периферические (повышение мышечного напряжения, усиление сосудистой реакции), переживания пациентов перед операцией отнесли к сильным эмоциям, доказав, что предоперационная ситуация является классическим вариантом эмоционального стресса [37], установили связь личностной тревожности с особенностями адаптационных механизмов кровообращения, доказали, что степень тревожности, определяя степень ситуативной тревоги, является личностной характеристикой психоэмоционального состояния пациентов перед операцией [6, 42].
Вместе с тем исследования последних лет свидетельствуют о том, что психические реакции пациентов на предстоящую операцию неоднородны и различны по степени тяжести, а чувства тревоги и страха являются не единственными и не всегда ведущими компонентами предоперационного психоэмоционального состояния, которое определяется характерологическими особенностями человека, а значит, требует для коррекции индивидуального подхода [22, 28].
С учетом современной концепции анестезии назначение премедикации считают обязательным, и она преследует следующие цели: предотвращение предоперационного эмоционального стресса, достижение нейровегетативной стабилизации, снижение реакции на внешние раздражители, уменьшение секреции желез, создание оптимальных условий для проявления действия общих анестетиков, профилактику аллергических реакций на применение в процессе общей анестезии медикаментов и инфузионных сред. Основной целью премедикации должна быть не только минимизация влияния оперативного вмешательства в условиях общей анестезии на проявления предоперационного стресса, но и повышение реактивности пациента для полноценной адаптации к новым условиям (периоперационному периоду).
В настоящее время для обеспечения основных задач профилактической премедикации применяют снотворные (барбитураты), психотропные средства (транквилизаторы бензодиазепинового ряда), нейролептики (производные бутирофенона), наркотические анальгетики, холиноблокирующие и антигистаминные средства в виде универсальных лекарственных схем. Популярными являются следующие сочетания препаратов: наркотический анальгетик + ваголитик; наркотический анальгетик + ваголитик + барбитурат; наркотический анальгетик + ваголитик + малый транквилизатор; большой транквилизатор + ваголитик; наркотический анальгетик + ваголитик + антигистаминный препарат + малый транквилизатор [4, 10, 11, 20].
С целью уменьшения психоэмоционального предоперационного стресса в состав премедикации традиционно вводят наркотические анальгетики [24]. Механизм действия этой группы препаратов обусловлен уменьшением восприятия в центральной нервной системе (ЦНС) болевых импульсов, способностью существенно увеличивать порог болевого ощущения с устранением всепоглощающего и деструктивного характера боли, угнетением гипофизарно-надпочечниковой системы, условных рефлексов [46]. Однако доказано, что премедикация с применением только наркотических анальгетиков и антигистаминных препаратов не приводила у пациентов с высокой степенью личностной тревожности к уменьшению активации симпатической нервной системы, а наличие отрицательных эффектов опиоидных анальгетиков стимулирует поиск препаратов с повышенной респираторной безопасностью [24, 46].
В качестве психотропного средства в состав премедикации вводят дроперидол (дегидробензперидол) — нейролептик группы производных бутирофенона, вызывающий так называемый нейролептический синдром, характеризующийся полным эмоциональным покоем, отсутствием активных движений, безразличием к происходящим событиям, вегетативной стабилизацией [48]. Механизм центрального действия дроперидола связан с торможением переноса возбуждения в дофамин-, серотонин- и ГАМКергических синапсах ствола мозга, лимбической системы и гипоталамуса. Как психотропное средство в аспекте премедикации дроперидол значительно уступает диазепаму, поскольку, несмотря на клинически выраженную транквилизацию и вегетативную стабилизацию, нередко вызывает психический дискомфорт, внутреннее беспокойство, раздражительность, плохое настроение, некоммуникабельность. Эти явления отчетливо выражены у 2 % пациентов (иногда вплоть до отказа от операции). Обладая седативным и потенцирующим действием в отношении снотворных и наркотических анальгетиков, дроперидол оказывает собственное анальгетическое действие за счет повышения порога болевой чувствительности центральных мозговых структур, хотя в этом отношении уступает седуксену, проявляющему свойства неспецифического анальгетика. В связи с изложенным дроперидол не рассматривают в качестве оптимального психотропного средства для премедикации.
Традиционно применяемые для премедикации транквилизаторы бензодиазепинового ряда обладают необходимой активностью для устранения симптомов тревоги, страха, слабо выраженных депрессивных расстройств, нарушений сна (анксиолитический (лат. anxius — тревожный и греч. lysis — растворение), седативный, гипнотический, миорелаксирующий, противосудорожный, вегетостабилизирующий эффекты) [40]. Препараты обеспечивают полноценную блокаду психоэмоциональных стрессовых реакций за счет угнетения структур мозга (лимбической системы, гипоталамуса, ретикулярной формации ствола мозга, таламических ядер), ответственных за регуляцию эмоций [34]. В настоящее время хорошо изучен механизм действия производных бензодиазепина. Бензодиазепиновые рецепторы тесно связанны с рецепторами ГАМК — универсального тормозного нейромедиатора, реализующего свои функции через открытие в мембране нейрона каналов для иона хлора [14]. Возбуждение бензодиазепиновых рецепторов активирует ГАМК-рецепторы, что способствует раскрытию хлорных каналов и торможению нейронов центральной нервной системы [16]. Бензодиазепины усиливают ГАМКергическое торможение на всех уровнях ЦНС. Выделено несколько подтипов бензодиазепиновых рецепторов, расположенных на мембране нейронов структур мозга, регулирующих эмоциональное состояние человека (лимбическая система, гипоталамус, ядра таламуса, спинной мозг). Анксиолитическое действие связано в основном с влиянием транквилизаторов на бензодиазепиновые рецепторы миндалевидного комплекса лимбической системы [27]. Этот эффект присущ всем препаратам, но особенно феназепаму, диазепаму (сибазон, седуксен), хлордиазепоксиду (хлозепид, элениум).
Седативный (успокаивающий) эффект связан с действием препаратов на другой тип бензодиазепиновых рецепторов, локализованных в ретикулярной формации ствола мозга, неспецифических ядрах таламуса. Наиболее выражен этот эффект у феназепама, диазепама, лоразепама, но мало проявляется у мезапама, мидазолама. Умеренное центральное миорелаксантное действие бензодиазепинов является положительным свойством, так как снижает настороженность, тревогу, помогает снять нервное беспокойство. Миорелаксация хорошо выражена у диазепама (сибазона, седуксена), слабо проявляется у оксазепама, медазепама [47]. Гипнотический эффект бензодиазепинов обусловливает быстрое наступление сна, увеличивает его продолжительность и удлиняет действие средств, угнетающих центральную нервную систему. Наиболее выраженным снотворным эффектом обладают нитразепам, диазепам, феназепам. Такие уникальные свойства делают бензодиазепины ведущими средствами премедикации [15]. Однако, как показывает клинический опыт, применение одного транквилизатора в премедикации как основного препарата, блокирующего психоэмоциональное напряжение перед операцией, не всегда оправдано [11, 23]. Применение бензодиазепинов сопровождается восстановлением вегетативного баланса только у пациентов с низким и средним уровнем личностной тревожности, в то время как у пациентов с высоким ее уровнем на фоне хронического стресса применение бензодиазепинов нарушает вегетативные механизмы регуляции сердечного ритма, снижает производительность сердца вследствие истощения симпатической активности [45]. Основная фармакологическая проблема, связанная с применением бензодиазепинов, заключается в их способности вызывать развитие привыкания (совокупность когнитивных, аффективных, поведенческих и физиологических признаков, которые указывают на неодолимую тягу к препарату и неспособность контролировать его потребление) и синдрома отмены. Кроме того, общепринятые дозы бензодиазепинов оказывают либо недостаточное, либо чрезмерное действие, сопровождаясь угнетением сознания, особенно у пожилых и ослабленных пациентов, что требует к их применению в премедикации индивидуального подхода [23].
С целью повышения стресслимитирующей возможности премедикации, стабилизации вегетативного гомеостаза рекомендуют применение даларгина, а также фармакологических аналогов тормозных нейромедиаторов ЦНС (таукард, фелизон, фенибут) [9, 28]. Уменьшить гиперергическую стрессовую реакцию предлагают посредством влияния на адренергическую передачу путем применения клофелина, который не только угнетает эмоционально-поведенческие проявления боли, обладает значительной седативной активностью, но и эффективно тормозит гемодинамические ноцицептивные реакции, обладает вегетотропным действием, снижая симпатический тонус и повышая влияние блуждающего нерва. Указанные эффекты препарата позволяют повысить эффективность нейровегетативной защиты пациента, а также, что немаловажно, уменьшить дозировку препаратов, применяемых для последующего проведения анестезии [17, 39].
Перспективным направлением развития анестезиологии становится индивидуализация премедикации на основании изучения данных психологического тестирования, так как предоперационные психопатологические состояния, зависящие от типа личности, различны по своей структуре, внешним проявлениям и выраженности расстройств [22]. Однако до настоящего времени не существует комплексных объективных методов обследования пациента в предоперационном периоде, а отдельные субъективные и клинические критерии не способны точно отразить прогноз его ответных реакций. Для оценки предоперационного эмоционального стресса у детей применяли субъективную оценку по специальной градационной шкале и определяли степень выраженности вегетативных реакций с объективной оценкой при помощи кардиоинтервалографии [21, 35].
Далека от совершенства и проблема оценки качества премедикации. Под адекватной премедикацией понимают комплекс лечебно-профилактических мероприятий, нормализующий психоэмоциональный статус, повышающий реактивность и резистентность к предстоящему оперативному вмешательству [1, 10, 38, 45]. Эффективность психотропной терапии оценивают с помощью специальной унифицированной балльной системы оценки действия психотропных средств с одновременным математическим анализом сердечного ритма, по результатам нингидриновой пробы, определяя при этом величину потоотделения, применяя прогностический подход [32, 44]. С целью определения эффективности премедикации предложены шкала баллов [13], метод регистрации кожно-гальванических реакций, измерение величины газообмена перед оперативным вмешательством (при этом повышение газообмена на 10–12 % расценивают как признак наличия отрицательных эмоций [22]), оценка эффективности премедикации по изменению соматосенсорных и слуховых вызванных потенциалов мозга [20, 25], сравнительная оценка интенсивности процессов ПОЛ, изменения уровня кортизола [18], исследование изменений показателей кровообращения [26], определение разницы температуры в полости рта и кожи кисти, соответствующей выраженности эмоциональной реакции [42], внедрены способы сенсометрии и сенсографии, которые достоверно выявляют симпатикоподобную активацию [37], определение в сыворотке крови катехоламинов, 11- и 17-оксикортикостероидов [37, 38], так как существует достоверная корреляция между концентрацией катехоламинов в сыворотке крови пациентов и уровнем тревожности в предоперационном периоде. Активацию гормонального звена симпатической нервной системы вне операционной травмы расценивают как следствие общей неспецифической реакции организма на эмоциональное напряжение перед операцией, которое полностью не удается купировать премедикацией. Другие исследователи считают гиперкатехолемию перед предстоящей операцией необходимой, способной компенсировать будущие изменения гемодинамики. Однако патологический уровень симпатоадреналовой активации при этом не определен [52, 53].
Таким образом, создание новых (по длительности, травматичности и объему) оперативных технологий требует от современной анестезиологии оптимизации адекватной защиты пациента уже на этапе премедикации. Решение этой проблемы состоит, исходя из обзора литературы, в нескольких аспектах: индивидуализации профилактической премедикации на основании объективной оценки предоперационного психоэмоционального статуса конкретного пациента, обусловленного определенным типом психических реакций, индивидуального выбора препаратов для премедикации, разработке и совершенствовании доступных объективных критериев ее адекватности. Одним из путей решения проблемы адекватной премедикации и ее оптимизации является также разработка новых препаратов, не отличающихся по эффективности от классических анксиолитиков, но при этом лишенных их недостатков.
С целью уменьшения нежелательных последствий действия транквилизаторов (значительный успокаивающий эффект вплоть до заторможенности, стойкая сонливость) был разработан бензоксазиновый анксиолитик, транквилизатор небензодиазепиновой структуры — этифоксин, производимый фармацевтической компанией Biocodex (Франция) [49,50]. Препарат зарегистрирован более чем в 40 странах мира, в том числе и в Украине (2005) под торговым названием Стрезам®.
Первые данные о препарате, который с высокой терапевтической эффективностью применяли для купирования тревожных расстройств, внутреннего напряжения, повышенной раздражительности при психосоматических проявлениях, относятся к 1970‑м гг. [31, 51, 52]. За период с 1995 по 2007 год этифоксин был применен для лечения более 11,3 млн пациентов. Главными преимуществами Стрезама считают эффективное устранение тревоги, фобий, эмоционального перенапряжения, психовегетативных расстройств, сниженного настроения на фоне отсутствия нарушений адаптации, высокой безопасности, сочетаемости с другими, в том числе психотропными, препаратами [53, 54, 57]. Фармакокинетической особенностью этифоксина является высокая биодоступность с достижением максимальной концентрации в плазме через 2,5 часа после приема, что сходно с показателями бензодиазепинов [55]. Препарат не вызывает привыкания и синдрома отмены. Исследованиями доказано, что действие этифоксина на тормозные процессы в ЦНС наиболее физиологично по сравнению с традиционными анксиолитиками [56], он избирательно воздействует на хлорные каналы супрамолекулярного ГАМК-бензодиазепин-хлор-ионофор-рецепторного комплекса, ингибируя ГАМКергическую передачу, взаимодействует с b-субъединицей ГАМК(А)-рецептора, что даже в ГАМК-стимуляции приводит к усилению данной реакции, а в присутствии же ГАМК — потенцирует ее эффекты [51, 59].
Также достоверно известно, что этифоксин воздействует на митохондриальные рецепторы, контролирующие биосинтез нейростероидов (второй механизм действия) в глиальных клетках, которые, в свою очередь, являются модуляторами ГАМКергической нейротрансмиссии [58, 59]. Благодаря принципиально иному механизму действия этифоксин лишен побочных эффектов, свойственных бензодиазепиновым транквилизаторам, таких как влияние на психомоторные и когнитивные функции, седация и миорелаксация [54, 55, 58].
Все вышеуказанное делает Стрезам® достойной альтернативой, не уступающей по эффективности другим применяемым с целью премедикации анксиолитикам в лечении тревожных расстройств. В рамках исследований эффективности этифоксина у больных с соматоформными и психосоматическими расстройствами было установлено, что, помимо выраженного уменьшения ситуативной и личностной тревоги, препарат достоверно улучшал настроение у пациентов с депрессивными проявлениями легкой степени тяжести [34]. Можно предположить, что уменьшая личностную и реактивную тревожность и влияя на уровень психоэмоционального благополучия, этифоксин явится перспективным препаратом для премедикации. Достоинством препарата Стрезам® является и быстрый (даже после однократного приема) анксиолитический эффект, что делает препарат полезным для применения у пациентов не только с целью лечебной премедикации и создания лечебно-охранительного режима в предоперационном периоде, но и с целью профилактической премедикации при необходимости выполнения срочных оперативных вмешательств.
Обобщая литературный обзор, можно сделать следующие выводы. Ряд спорных и противоречивых суждений остается в определении механизмов и закономерностей развития предоперационного психоэмоционального состояния пациентов. До сих пор нет единого мнения об объективной оценке предоперационного психоэмоционального состояния пациентов, а имеющиеся классификации основаны на одном критерии — симптоматике. Хотя отмечено единодушие исследователей по поводу необходимости индивидуальной (в зависимости от предоперационного психоэмоционального статуса) премедикации, крайне противоречивы и сложно определяемы методы оценки ее эффективности, спорной остается и трактовка. Наличие множества препаратов и их сочетаний с целью премедикации свидетельствует о недостаточной эффективности предоперационной защиты пациентов. Неизученными остаются роль и место Стрезама в качестве анксиолитика в лечебной и профилактической премедикации. Обозначенные проблемы актуальны и являются предметом для новых исследований.
1. Аркатов В.А., Вартанов В.Я. Цели, компоненты и критерии адекватности премедикации // Анестезиология реаниматология. — 1986. — № 3. — С. 23-24.
2. Бобринская И.Г., Хайкин С.С. Комплексная оценка эффективности премедикации у пациентов хирургического стационара // Мат-лы междунар. конф. «Проблема безопасности в анестезиологии». — М., 2005. — С. 18.
3. Бобринская И.Г., Хайкин С.С. Применение интегративного теста тревожности для оценки психоэмоционального состояния пациентов в хирургическом стационаре // Актуальные вопросы анестезиологии и реаниматологии. — МГМСУ., 2005. — С. 18-19.
4. Бобринская И.Г., Ялтонский В.М., Хайкин С.С., Быкова O.A. Влияние премедикиции на тревожность в предоперационном периоде женщин с гинекологическими заболеваниями // Общая реаниматология. — 2007. — № 4. — С. 65-69.
5. Бобринская И.Г., Ялтонский В.М., Хайкин С.С., Быкова О.А. Влияние стандартной премедикации на центральное кровообращение и состояние вегетативной нервной системы // Мат-лы девятой науч.-практ. конф. «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы». — 2007., С. 22-26.
6. Баевский P.M., Иванов Г.Г., Рябыкина Г.В. Современное состояние исследований по вариабельности сердечного ритма в России // Вестник аритмологии. — 1999. — № 14. — С. 71.
7. Бизюк А.П. Применение интегративного теста тревожности. Методические рекомендации. — СПб., 1997. — 22 с.
8. Бизяев А.Ф., Иванов С.Ю., Лепилин А.В., Рабинович С.А. Обезболивание в условиях стоматологической поликлиники. — М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002. — 144 с.
9. Бредихин А.Ю. Стабилизация вегетативного гомеостаза даларгином в преднаркозном периоде // Мат-лы 4 Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов. — Москва, 1994. — С. 126.
10. Бунятян А.А. Актуальные вопросы тотальной внутривенной анестезии // Вестник интенсивной терапии. Прил. к журн. «Актуальные вопросы общей анестезии и седации. — Москва. — 1998. — С. 1-6.
11. Бурчинский С.Г. Анксиолитики в кардиологической практике // Здоровье Украины. — 2008. — № 11–1. — С. 30-31.
12. Виничук С.М., Крылова В.Ю., Рогоза С.В. Тревожные расстройства с нарушением адаптации и методы их терапии // Междунар. неврол. журн. — 2008. — № 2. — С. 9-15.
13. Гельфанд Б.Р. Анестезиология и интенсивная терапияю. — М.: Литтерра, 2005. — С. 367-380.
14. Головко А.И., Софронов Г.А. Современные представления о молекулярной структуре бензодиазепиновых рецепторов //Вестн. РАМН. — 1999. — № 7. — С. 20-24.
15. Горьков В.А. Фармакокинетические предикторы эффективности психотропных веществ // Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств: Сборник тезисов I съезда Российского научного общества фармакологов. — Волгоград, 1995. — С. 121.
16. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины. — М.: Издательский дом «ГЭОТАР-МЕД», 2004. — 240 с.
17. Грицук С.Ф., Шафранский А.П. Применение дипривана на амбулаторном стоматологическом приеме у лиц с высоким уровнем психоэмоционального напряжения // Вестник интенсивной терапии. — 1999. — № 1. — С. 46-48.
18. Дядюрко A.M., Пантелеев С.М. Общее потребление кислорода как критерий адекватности премедикации // Анестезиология и реаниматология. — 1987. — № 3. — С. 11-13.
19. Жданов Г.Г., Пригородов М.В., Сергеев М.А. Объективизация оценки анестезиолого-операционного риска // VI Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов. Тезисы докладов и сообщений. — М, 1998. — С. 111.
20. Женило В.М., Васильев В.В., Женило М.В. Проблема оценки амнезии в современной общей анестезии // VII Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов. Тезисы докладов и сообщений. — СПб., 2000. — С. 92.
21. Женило В.М., Васильев В.В., Борзова О.Г., Павленко В.Л., Хохлачев А.А. Современные объективные критерии адекватности общей анестезии у детей // Анестезиология и реаниматология. — 2000. — № 3. — С. 8-10.
22. Заболотских И.Б., Малышев Ю.П. На пути к индивидуальной премедикации. — Петрозаводск: ИнтелТек, 2006. — 80 с.
23. Зильбер А.П., Шахмирзаева Э.К., Каракозов М.Р. Влияние дормикума и анексата на механику дыхания, нейрореспираторный драйв и дыхательные мышцы // Вестник интенсивной терапии (приложение). — 1998. — С. 19-22.
24. Зозуля А.А., Кост Н. В., Мешавкин В.К., Макаренкова В.П., Габаева М.В., Соколов О.Ю., Торопов А.В., Ватагина О.Н., Алфимова М.В., Степура О.Б. Опиоиды в нейромеханических механизмах тревоги // Нейрохимия. — 2000. — № 2. — С. 157-159.
25. Исмаилов Н.В., Болотников Д.В. Фармакологическое обеспечение адекватности анестезии при эффективной и неэффективной премедикации // Вестник интенсивной терапии. — 1999. — № 5–6. — С. 20-22.
26. Казарян А.А. Оценка адекватности анестезии современными методами мониторинга при индукции // VII Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов. Тезисы докладов и сообщений. — СПб., 2000. — С. 107-108.
27. Касьянов А.А., Мишунин Ю.В., Назаров Н.А. Гемодинамические эффекты диазепама и состояние вегетативной нервной системы // V Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов. Тезисы докладов и сообщений. — СПб., 2000. — С. 115-116.
28. Квартовский К.К., Ковалев Г.В., Гарягин И.В., Попов А.С. Стресс-лимитирующие возможности премедикации // VI Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов. Тезисы докладов и сообщений. — М., 1998. — С. 127.
29. Кирячков Ю.А., Салтанов А.И., Хмелевский Я.М. Компьютерный анализ вариабельности ритма сердца. Новые возможности для анестезиолога и врачей других специальностей // Вестник интенсивной терапии. — 2002. — № 1. — С. 3-8.
30. Коркушко О.В., Писарук А.В., Шатило В.Б., Лишневская В.Л., Чеботарев Н.Д., Погорецкий Ю.Н. Анализ вариабельности ритма сердца в клинической практике (Возрастные эффекты). — Киев, 2002. — 192 с.
31. Линский И.В., Минко А.И., Самойлова Е.С., Минко А.А. Опыт применения этифоксина у больных с алкогольной зависимостью // Здоровье Украины. — 2008. — № 10. — С. 74-75.
32. Малышев В.Д., Свиридов С.В., Веденина И.В. Анестезиология и реаниматология: Учебник. — М.: Медицина, 2003. — 152 с.
33. Малышев Ю.П., Заболотских И.Б. Определение эффективности премедикации методом волюметрии. Методические рекомендации. — Краснодар., 2002. — 11 с.
34. Марута Н.А., Семикина Е.Е. Применение анксиолитической терапии в лечении соматоформной вегетативной дисфункции // Новости медицины и фармации. — 2008. — № 5. — С. 14-16.
35. Михельсон В.А., Марьин М.И., Трубников В.И., Острейков И.Ф., Пильин Е.Т. О прногнозировании индивидуальной эффективности премедикации // Анестезиология и реаниматология. — 1982. — № 2. — С. 16-17.
36. Морган мл. Дж.Э., Мэгид С.М. Клиническая анестезиология: книга 1-я / Пер. с англ. — М.: Бином; СПб.: Невский диалект, 1998. — 431 с.
37. Москалева М.А., Согомонян К.А. Омегаметрия в прогнозировании тревожно-депрессивных состояний у гастроэнтерологических больных в предоперационном периоде // Вестник интенсивной терапии. — 1999. — № 5–6. — С. 154-157.
38. Муронов А.Е., Исмаилов Н.В. Эффект премедикации в формировании механизмов адекватности анестезии // Вестник интенсивной терапии. — 2000. — № 5–6. — С. 79-83.
39. Назаров И.П., Яницкий А.В., Попов А.А., Буханистый В.П., Волошенко Е.В. Применение клофелина в премедикации // Анестезиология и реаниматология. — 1990. — № 5. — С. 76-78.
40. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Телешова Е.С., Колотилинская Н.В., Сафарова Т.П. Транквилизаторы: индивидуальная чувствительность и терапевтическая эффективность // 2-й Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». — Москва, 1995. — С. 100.
41. Полушин Ю.С., Грицай А.Н., Перелома В.И., Широков Д.М. Влияние премедикации на формирование послеоперационного болевого синдрома // Анестезиология и реаниматология. — 2003. — № 4. — С. 3-7.
42. Попов В.В., Фрицше Л.Н. Вариабельность сердечного ритма: возможности применения в физиологии и клинической медицине // Український медичний часопис. — 2006. — № 2(52). — С. 24-30.
43. Салтанов А.И., Давыдов М.И., Кодаров Э.Г., Бошкоев Ш.П. Раннее постнаркозное восстановление. — М.: Витар, 2000. — 128 с.
44. Сергеенко Н.И., Кичигина Т.Н., Некрасов В.Б. Влияние психической адаптации на вегетативное, гормональное и сенсорное реагирование в предоперационном периоде // Анестезиология и реаниматология. — 1997. — № 2. — С. 37-40.
45. Хайкин С.С., Бобринская И.Г., Ялтонский В.М., Шильников В.А. Психоэмоциональное состояние больных в предоперационном периоде как критерий эффективности премедикции // Забайкальский медицинский вестник. — 2007. — № 1. — С. 15-18.
46. Шимановский H.Л., Гуревич К.Г. Биохимическая фармакология опиоидных рецепторов // Нейрохимия. — 2000. — № 4. — С. 259-266.
47. Эпштейн С.Л., Шабловская И.А. Эффективность и безопасность фулседа как средства премедикации и интраоперационной седации // Вестник интенсивной терапии. — 2005. — № 3. — С. 14-18.
48. Якушев A.M., Жукова Е.Ю., Якушев М.П. Антиаритмическое действие некоторых средств нейролепанальгезии в остром периоде инфаркта миокарда // 5-й Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». — M., 1998. — С. 641.
49. Girard C., Liu S., Cadepond F., Adams D., Lacroix C., Verleye M., Gillardin J.M. et al. Etifoxine improves peripheral nerve regeneration and functional recovery // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2008. — V. 105, № 51. — Р. 20505-10.
50. Hamon A., Morel A., Hue B., Verleye M., Gillardin J.M. The modulatory effects of the anxiolytic etifoxine on GABA(A) receptors are mediated by the beta subunit // Neuropharmacology. — 2003. — V. 45, № 3. — Р. 293-303.
51. Herroeder S., Pecher S., Schцnherr M.E., Kaulitz G., Hahnenkamp K., Friess H., BцttigerB.W., Bauer H., Dijkgraaf M.G.W., Durieux M.E., Hollmann M.W. Systemic Lidocaine Shortens Length of Hospital Stay After Colorectal Surgery: A Double-blinded, Randomized, Placebo-controlled Trial // Ann. Surg. — 2007. — V. 246, № 2. — Р. 192-200.
52. Kathrin Lieb, Magdy H. Selim. Preoperative Evaluation of Patients With Neurological Disease // Semin. Neurol. — 2008. — V. 28, № 5. — Р. 603-610.
53. Kruse H.J., Kuch H. Potentiation of clobazam’s anticonvulsant activity by etifoxine, a non-benzodiazepine tranquilizer, in mice. Comparison studies with sodium valproate // Arzneimittelforschung. — 1986. — V. 36, № 9. — Р. 1320-2.
54. Micallef J., Soubrouillard C., Guet F. et al. A double blind parallel group placebo controlled comparison of sedative and mnesic effects of etifoxine and lorazepam in healthy subjectes // Fundam. Clin. Pharmacol. — 2001. — V. 15. — P. 209-216.
55. Nuss P. Adjustment disorder with anxiety // Synthese Med. — 1999. — № 690. — P. 23-29.
56. Servant D., Graziani P.L., Moyse D. et al. Treatment of adjustment disorder with anxiety: efficacy and tolerance of etifoxine in a double-blind controlled study // Encephale. — 1998. — V. 24. — P. 569-574.
57. Ugale R.R., Sharma A.N., Kokare D.M., Hirani K., Subhedar N.K., Chopde C.T. Neurosteroid allopregnanolone mediates anxiolytic effect of etifoxine in rats // Brain Res. — 2007. — № 1184. — Р. 193-201.
58. Verleye M., Pansari Y., Gillardin J. Effects of etifoxine on ligand binding to GABA(A) receptors in rodents // Neurosci. Res. — 2002. — Vol. 44. — P. 167-172.
59. Verleye M., Schlichter R., Gillardin J.M. Interactions of etifoxine with the chloride channel coupled to the GABA(A) receptor complex // Neuroreport. — 1999. — V. 10, № 15. — Р. 3207-10.