Журнал "Медицина невідкладних станів" 4(35) 2011
Повернутися до номеру
Фармакотерапия артериальной гипертензии: место антагонистов кальция
Автори: Косарев В.В., Бабанов С.А. ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет», Россия
Рубрики: Сімейна медицина/Терапія, Медицина невідкладних станів
Версія для друку
В настоящее время общепризнано, что артериальная гипертензия и ассоциированные с ней сердечно-сосудистые осложнения являются одной из ведущих причин снижения трудоспособности и увеличения смертности больных в современном мире. Учитывая высокую распространенность артериальной гипертензии среди взрослого населения Российской Федерации (до 30 %), сопряженный с ней риск кардиоваскулярных осложнений, жесткий контроль артериального давления (АД) и стремление к удержанию его на оптимальном уровне становятся первоочередной задачей.
Диагноз артериальной гипертензии устанавливается, если повышение артериального давления более 140/90 мм рт.ст. регистрируется по крайней мере при двух повторных визитах к врачу после первоначального обследования. В табл. 1 приведена классификация уровня АД, принятая ВОЗ/МОАГ (1999).
Данные Фремингемского исследования (Framingham Heart Study), проведенного во Фремингеме, вблизи Бостона (США), показали прямую зависимость артериальной гипертензии и риска развития инсульта, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности. Эффективная антигипертензивная терапия уменьшает риск развития перечисленных заболеваний. По данным метаанализа многочисленных исследований показано, что снижение систолического артериального давления на 12–13 мм рт.ст. приводит к достоверному уменьшению риска сердечно-сосудистых осложнений на 21–37 % [1].
Важнейшее значение в терапии артериальной гипертензии, позволяющей продлить жизнь и сохранить здоровье больного, имеет не только медикаментозное снижение артериального давления до целевого уровня, но и коррекция всех модифицируемых факторов риска. Необходим отказ от курения, нормализация массы тела (ИМТ < 25 кг/м2), снижение потребления алкогольных напитков — < 30 г алкоголя в сутки для мужчин и 20 г в сутки для женщин, увеличение физической нагрузки — регулярная аэробная (динамическая) физическая нагрузка по 30–40 минут не менее 4 раз в неделю, снижение потребления поваренной соли до 5 г/сут, изменение режима питания с увеличением потребления растительной пищи, увеличением в рационе калия, кальция (содержатся в овощах, фруктах, зерновых) и магния (содержится в молочных продуктах), а также уменьшением потребления животных жиров, лечение хронических заболеваний, служащих причиной вторичной артериальной гипертензии, исключение воздействия профессиональных вредностей (вибрация, шум, ультразвук, ртуть, свинец) [2, 3].
Общепризнано, что выбор медикаментозного препарата для начальной терапии артериальной гипертензии должен носить индивидуализированный характер с учетом наличия факторов риска, поражения органов-мишеней и наличия сопутствующих заболеваний (табл. 2).
В настоящее время основными фармакологическими группами лекарственных средств с доказанным антигипертензивным эффектом являются диуретики, b-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, также используются a-блокаторы, антагонисты ангиотензина ІІ, препараты центрального механизма действия.
Известно, что при применении b-адреноблокаторов вследствие блокады b2-адренорецепторов возможно появление неблагоприятных метаболических эффектов (повышение уровня триглицеридов и снижение липопротеидов высокой плотности, уменьшение толерантности к глюкозе, увеличение инсулинорезистентности, повышение уровня мочевой кислоты). Нельзя забывать и об эмбриотоксическом эффекте ингибиторов АПФ. Применение b-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ противопоказано при хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астме.
Все это определяет актуальность использования при артериальной гипертензии препаратов из группы антагонистов кальция, которые обладают высокой эффективностью не только в терапии артериальной гипертензии, но и в лечении стенокардии, сердечной недостаточности, цереброваскулярных заболеваний и периферического атеросклероза, что целесообразно учитывать при назначении терапии при сочетанной патологии [4, 5].
В настоящее время амлодипин — представитель антагонистов кальция из подгруппы дигидропиридинов — прочно занял одну из лидирующих позиций среди большого числа антигипертензивных препаратов, что обусловлено высокой антигипертензивной эффективностью препарата, доказанной в многочисленных клинических исследованиях, проведенных как за рубежом, так и в Российской Федерации (ЭТНА), оптимальным соотношением «стоимость — эффективность», что также представляется достаточно важным в условиях роста стоимости лекарственных средств, а также принятия нового Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» [5].
Классификация. Родоначальником антагонистов кальция является ипровератрил (верапамил), синтезированный в начале 60-х годов прошлого века в Германии. В конце 1960-х годов Fleckenstein описал механизм его действия, тогда же новая группа лекарственных препаратов получила название «антагонисты кальция». В 1969 г. был синтезирован нифедипин, чуть позже появился дилтиазем [6, 7].
В кардиологической практике используются исключительно антагонисты кальция, действующие преимущественно на потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа (верапамил, дилтиазем, нифедипин, амлодипин, фелодипин), которые обычно разделяют на три основные группы в зависимости от химической структуры: 1) производные фенилалкиламина (верапамил, галлопамил и др.); 2) производные бензотиазепина (дилтиазем, клентиазем и др.) и 3) производные дигидропиридина (нифедипин, фелодипин, амлодипин).
Антагонисты кальция различаются также по продолжительности действия: короткой продолжительности действия — антагонисты кальция первого поколения (нифедипин, верапамил, дилтиазем). К антагонистам кальция пролонгированного действия (второго поколения) относят либо специальные лекарственные формы нифедипина, верапамила, дилтиазема, обеспечивающие равномерное высвобождение препарата в течение длительного времени — препараты IIa поколения, либо препараты иной химической структуры, обладающие способностью более длительно циркулировать в организме — препараты IIb поколения: фелодипин, амлодипин, лацидипин. Препараты второго поколения характеризуются большей селективностью действия на сосуды и улучшенными фармакокинетическими свойствами за счет замедленного высвобождения активного вещества или новой особой химической структуры. По некоторым классификациям амлодипин относится к препаратам III поколения [5, 8].
Важным в понимании эффективности амлодипина является оценка его фармакокинетических характеристик. Так, при приеме внутрь амлодипин медленно и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (в тонком кишечнике) вне зависимости от приема пищи. Биодоступность активно действующего вещества высока и составляет от 60 до 80 %, что значительно выше, чем у лацидипина (в среднем 10 %), нифедипина (56 %), фелодипина (15 %) и других антагонистов кальция. Ни всасываемость, ни биодоступность амлодипина не изменяются при его совместном приеме с пищей. Объем распределения препарата равен в среднем 20–21 л/кг массы тела, что значительно больше, чем у других представителей дигидропиридинового ряда. В сыворотке 95–98 % дозы препарата связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация амлодипина в крови достигается через 6–12 ч после приема.
Наибольшие его концентрации обнаруживаются в печени, легких, почках и надпочечниках. Амлодипин плохо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер, вследствие чего не оказывает влияния на центральную нервную систему и развитие плода во время беременности.
Амлодипин метаболизируется в печени с образованием по меньшей мере десяти неактивных метаболитов, которые выводятся почками. Фармакокинетические характеристики амлодипина незначительно изменяются у больных с почечной недостаточностью, что обеспечивает его безопасное использование у больных с патологией почек, а также у лиц пожилого и старческого возраста, у которых часто имеется та или иная степень дисфункции почек. В то же время период полужизни амлодипина в плазме крови значительно удлиняется при печеночной недостаточности, что определяет его осторожное использование у больных с циррозом печени.
Амлодипин характеризует предсказуемая эффективность. Доказано, что длительность действия препарата (24–36 часов) обусловлена его медленным высвобождением из связи с рецепторами, что позволяет ему контролировать артериальное давление равномерно в течение 24 часов. Это обусловливает сравнительно большую эффективность препарата в отношении контроля утреннего подъема артериального давления вне зависимости от времени приема, предотвращает кризовое течение артериальной гипертензии [9, 10].
В основе антигипертензивного действия всех антагонистов кальция лежит их способность вызывать выраженную артериальную вазодилатацию в результате инактивации потенциалзависимых кальциевых каналов сосудистой стенки.
Амплодипин блокирует поступление ионов кальция через клеточную мембрану в сердечную и гладкую мышцы. Механизм антигипертензивного действия амлодипина объясняется прямым расслабляющим (сосудорасширяющим) воздействием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к снижению общего периферического сосудистого сопротивления.
В отличие от недигидропиридиновых антагонистов кальция — верапамила и дилтиазема — дигидропиридиновые антагонисты кальция (амлодипин) в незначительной степени влияют на сократимость миокарда и вообще не влияют на функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость [11–14].
Амлодипин приводит к плавному снижению артериального давления без изменения частоты сердечных сокращений, является метаболически нейтральным, уменьшает эндотелиальную дисфункцию, обладает сбалансированным нормализующим влиянием на NO-систему, что дополнительно снижает риск кардиоваскулярных осложнений. Амлодипин вызывает расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол как нормальных, так и ишемизированных участков. Это обеспечивает увеличение поступления кислорода к миокарду у больных с ишемической болезнью сердца [11–13].
При длительном назначении амлодипин вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка, причем по способности вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка он не уступает ни диуретикам, ни ингибиторам АПФ. Амлодипин уменьшает экскрецию альбуминов с мочой у больных сахарным диабетом второго типа. По некоторым наблюдениям, ренопротективное действие амлодипина у больных с диабетической нефропатией столь же выражено, как и действие ингибиторов АПФ, которые считаются препаратами выбора для таких больных [14, 15].
К несомненным достоинствам амлодипина можно отнести наличие у него антиангинального эффекта, подтвержденного результатами исследования CAPE [16] у больных со стабильной стенокардией напряжения [17].
Кроме того, важнейшими исследованиями, определившими с позиций доказательной медицины эффективность амлодипина в терапии артериальной гипертензии и ассоциированных заболеваний, явились: TOMHS, ALLHAT, VALUE, PREVENT.
Так, в исследовании TOMHS, в котором сравнивалась эффективность различных классов гипотензивных препаратов у больных с мягкой артериальной гипертензией, доказано, что при одинаковой эффективности с b-адреноблокаторами, диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и a-адреноблокаторами амлодипин обеспечивает наилучшую, оптимальную приверженность пациентов к проводимой фармакотерапии [18].
Исследование ALLHAT убедительно продемонстрировало эффективность и безопасность амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией в сравнении с диуретиком и ингибитором АПФ. Результаты исследования VALUE, в которое было включено 15 245 больных артериальной гипертензией старше 50 лет, имевших повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений, продемонстрировали, что гипотензивный эффект амлодипина более выражен, особенно в первые месяцы лечения, по сравнению с валcартаном [19].
В исследовании PREVENT амлодипин назначался больным с ишемической болезнью сердца в течение 3 лет и оценивалось его влияние на течение атеросклероза коронарных и сонных артерий [20, 21]. Результаты исследования показали, что при сравнении с плацебо амлодипин достоверно уменьшает толщину интимы-медии сонных артерий, снижает частоту госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и необходимости оперативных вмешательств на коронарных артериях.
В исследовании CAMELOT (включен 1991 пациент, длительно страдающий ишемической болезнью сердца без сопутствующей артериальной гипертензии и с ангиографически подтвержденными стенозами в коронарных артериях) [22] на фоне современной терапии (ацетилсалициловая кислота, b-адреноблокаторы, статины) больные дополнительно стали получать либо амлодипин (5–10 мг/сут), либо эналаприл (10–20 мг/сут), либо плацебо. Через 2 года наблюдения внутрисосудистое ультразвуковое исследование выявило продолжение прогрессирования атеросклероза в группе плацебо, тенденцию к прогрессированию атеросклероза при применении эналаприла и отсутствие прогрессирования атеросклероза в группе применения амлодипина [22].
Важное место в понимании роли амлодипина в оптимальной фармакотерапии пациентов с сердечно-сосудистой патологией занимает исследование PRAISE, в котором препарат добавляли к стандартной фармакотерапии сердечной недостаточности у больных с выраженными нарушениями сократительной функции левого желудочка (фракция выброса менее 30 %) и при этом не выявили негативных эффектов, что позволяет не драматизировать возможные негативные последствия применения амлодипина у больных сердечной недостаточностью [23].
Амлодипин не оказывает отрицательного действия на липидный, пуриновый и углеводный обмены, что особенно важно при лечении больных артериальной гипертензией, многие из которых имеют их нарушения. Так, результаты исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) убедительно показали, что комбинация «амлодипин + периндоприл» оказалась гораздо эффективнее, чем комбинация «атенолол + бендрофлуметиазид», по влиянию как на жесткие и суррогатные конечные точки, так и на метаболические параметры у больных с артериальной гипертензией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Доказано, что при применении комбинации «амлодипин + периндоприл» по сравнению с комбинацией «атенолол + бендрофлуметиазид» на 23 % достоверно реже отмечалось развитие новых случаев сахарного диабета (р < 0,007) [24, 25].
В исследовании INVEST у больных АГ в сочетании с ишемической болезнью сердца на фоне лечения антагонистом кальция верапамилом в комбинации с ингибитором АПФ был достоверно ниже риск развития сахарного диабета по сравнению с больными, получавшими лечение атенололом в комбинации с диуретиком [26].
Проведенный метаанализ 22 крупнейших рандомизированных клинических исследований с более чем 160 000 участников показал, что ассоциация развития сахарного диабета является самой низкой для блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов АПФ, антагонистов кальция, далее — плацебо, b-блокаторов и диуретиков [27].
Клиническая практика и анализ данных литературы свидетельствуют о том, что есть несколько категорий больных артериальной гипертензией, у которых использование амлодипина может быть более предпочтительным, чем использование других классов антигипертензивных препаратов, включая некоторые другие антагонисты кальция:
1. Артериальная гипертензия у больных ишемической болезнью сердца, учитывая наличие у антагонистов кальция антигипертензивного и антиангинального (антиишемического) эффектов.
2. Изолированная систолическая гипертензия у пожилых лиц.
3. Артериальная гипертензия у больных со стенозирующим поражением сонных артерий или с высоким риском развития мозгового инсульта.
4. Артериальная гипертензия у больных сахарным диабетом или метаболическим синдромом.
5. Артериальная гипертензия у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса меньше 30 %).
6. Артериальная гипертензия у больных, которые принимают нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), например, в связи с деформирующим остеоартрозом.
7. Реноваскулярная гипертензия.
8. Идиопатический гиперальдостеронизм (двусторонняя гиперплазия коры надпочечников).
Оптимальным для назначения амлодипина можно считать сочетание артериальной гипертензии со стенокардией напряжения, в том числе при выраженном вазоспастическом компоненте ишемии и застойной сердечной недостаточности. Амлодипин широко применяется и для лечения стабильной стенокардии напряжения, достоверно снижая частоту, продолжительность и выраженность эпизодов ишемии. Амлодипин оказывает протективное воздействие на миокард после эпизода ишемии, снижая кальциевую перегрузку клеток, являющуюся причиной миокардиального повреждения [28].
Для пациентов с клиническими признаками цереброваскулярной недостаточности и артериальной гипертензией оптимальная доза амлодипина составляет 10 мг. В начале лечения и при достижении целевых уровней артериального давления суточная доза амлодипина может быть снижена до 5 мг. Применение амлодипина в превентивной ангионеврологии представляется особенно перспективным в связи с возможностью сочетания антигипертензивного эффекта с антиангинальным действием и нейропротективным эффектом.
Важнейшее значение имеет тот факт, что выраженность антигипертензивного действия амлодипина, как, впрочем, и других антагонистов кальция, не зависит от пола, возраста и расы больных, массы тела и потребления поваренной соли с пищей. У пожилых лиц амлодипин, по-видимому, оказывает более выраженное антигипертензивное действие, чем у более молодых больных [15].
Противопоказаниями для длительного применения дигидропиридиновых антагонистов кальция служат: систолическая дисфункция левого желудочка (клинические и рентгенологические признаки застоя в легких), тахиаритмии.
Амлодипин хорошо переносится больными, редко вызывает нежелательные эффекты, наиболее заметным из которых является гиперемия кожных покровов, редко — нарушения ритма в виде желудочковой тахикардии, трепетания предсердий, ортостатическая гипотензия, расстройства зрения, повышение уровня печеночных ферментов.
Лекарственное взаимодействие. Известно, что НПВС обладают прогипертензивным действием, снижают эффективность применения антигипертензивных препаратов [29, 30]. При совместном приеме НПВС и антигипертензивных препаратов предпочтение следует отдавать амлодипину — препарату антагонистов кальция дигидропиридинового ряда, в гипотензивном действии которых не участвуют напрямую эффекты простагландинов, и при необходимости — комбинации антагониста кальция с мочегонными препаратами для предотвращения задержки натрия и воды у солечувствительных гипертоников. Амлодипин совместим с основными группами гипотензивных средств (диуретики, ингибиторы АПФ, b-адреноблокаторы), нитратами и гипогликемическими препаратами. Средства для ингаляционного наркоза, амиодарон, хинидин могут усиливать действие амлодипина.
В заключение следует отметить, что многолетний опыт применения препарата амлодипин в клинической практике в Российской Федерации и за рубежом позволяет говорить о ведущем месте данного препарата в группе антагонистов кальция и положительно оценивать перспективы его использования в кардиологической практике, фармакотерапии артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и ассоциированных состояний.
1. Kannel W.B., Dawler T.R., Mac Gee D.L. Perspectives on systolic hypertension: the Framingham Study // Circulation. — 1985. — Vol. 61. — P. 1179-1182.
2. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации // Кардиоваск. тер. и проф. — 2008. — Прил. 2.
3. Косарев В.В., Бабанов С.А. Профессиональные болезни. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 372 с.
4. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии (исследование ЭТНА) // Системные гипертензии. — 2005. — 1. — 25-8.
5. Косарев В.В., Бабанов С.А., Астахова А.В. Фармакология и лекарственная терапия. Справочник / Под ред. чл.-корр. РАМН В.К. Лепахина. — М.: Эксмо, 2009. — 482 с.
6. Fleckenstein A. et al. Uterus relaxation by highly potent Ca plus, plus-antagonistic inhibitors of electro-mechanical coupling such as Isoptin (verapamil, iproveratril), compound D 600 and Segontin (prenylamine). Experiments on the isolated virgin rat uterus // Klin. Wochenschr. — 1971. — 49(1). — 32-41.
7. Маколкин В.И., Подзолков В.И. Изоптин. Эволюция взглядов от Флекенштейна до наших дней // Тер. арх. — 1998. — № 10. — 79-81.
8. Toyo-Oka T., Nayler W. Third generation calcium entry blockers // Blood Press. — 1996. — 5(4). — 206-8.
9. Chou T.C., Li C.Y., Yen M.H., Ding Y.A. Antiplatelet effect of amlodipine: a possible mechanism through a nitric oxidemediated proces // Biochem. Pharmacol. — 1999. — 15. — 58(10). — 1657-1663.
10. Vaughan C.J., Delanty N. Hypertensive emergencies // Lancet. — 2000. — 5. — 411-417.
11. Van Kham et al. Amlodipine versus diltiazem controlled release as monotherapy in patients with stable coronary artery disease // Current Ther. Res. Clin. Exp. — 1998. — 59(3). — 139-48.
12. Zaliunas R.Z. et al. Effects of amlodipine and lacidipine on heart rate variability in hypertensive patients with stable angina pectoris and isolated left ventricular diastolic dysfunction // International J. Cardiology. — 2005. — 101. — 347-53.
13. Малышева Е.А., Леонова М.В., Прошин А.Ю., Белоусов Ю.Б. Влияние амлодипина на показатели липидного спектра у больных гипертонической болезнью и атеросклерозом сонных артерий (сообщение 3) // Клин. фармакол. и тер. — 1998. — 7(1). — 2-4.
14. Doggrell S.A. Has the controversy over the use of calcium channel blockers in coronary artery disease been resolved? // Expert Opin Pharmacother. — 2005. — 6(5). — 831-4.
15. de Champlain J. et al. Different effects of nifedipine and amlodipine on circulating catecholamine levels in essential hypertensive patients // J. Hypertens. — 1998. — 16(11). — 1357-69.
16. Deanfield J., Detry J.M., Lichtlen P.R. Amlodipine reduces transient myocardial ischemia in patients with coronary artery disease: double-blind circadian antiischemia program in Europe (CAPE Trial) // J. Am. Coll. Cardiol. — 1994. — 24. — 1460-7.
17. Hall R.J. A multicentral study comparing the efficacy and tolerability of nisoldipine coat-core and amlodipine in patients with chronic stable angina // Current Ther. Res. Clin. Exp. — 1998. — 59(7). — 483-97.
18. Liebson P.R., Grandits G.A., Dianzumba S. et al. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional-hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS) // Circulation. — 1995.— 91. — 698-706.
19. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial // Lancet. — 2004. — 363. — 2022-31.
20. Pitt B. et al. Effect of amlodipine on progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT investigators // Circulation. — 2000. — 102(13). — 1503-10.
21. Pitt B., Byington R., Furberg C. et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events // Circulation. — 2000. — 102. — 1503-10.
22. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT study: a randomized controlled trial // JAMA. — 2004. — 292. — 2217-26.
23. Packer M., O’Connor C.M., Ghali J.K. et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure // N. Engl. J. Med. — 1996. — 335. — 1107-14.
24. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R., for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. — 2005. — 366. — 895-906.
25. The CAFE Investigators, for the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Investigators. Differential Impact of Blood Pressure-Lowering Drugs on Central Aortic Pressure and Clinical Outcomes. Principal Results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) Study // Circulation. — March 7, 2006. — 113. — 1213-25.
26. Pepine C., Handberg E.M., Cooper de Hoff R.M. et al. A calcium antagonist vs a noncalcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial // JAMA. — 2003. — 290. — 2805-2816.
27. Elliot W.J., Meyer P.M. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a net work meta-analysis // Lancet. — 2007. — 369. — 201-207.
28. Карпов Ю.А. Применение антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца: современное состояние вопроса // Кардиология. — 2000. — 10. —52-55.
29. Косарев В.В., Бабанов С.А. Клинико-фармакологические подходы к терапии боли в нижней части спины // Эффективная фармакотерапия в неврологии и психиатрии. — 2009. — № 2. — 16-20.
30. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Применение антагонистов кальция в кардиологической практике. — М., 1997.