Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 2(8) 2007

Back to issue

Своевременная инсулинотерапия сахарного диабета 2-го типа

Authors: А.В. КАМИНСКИЙ, к.м.н. Научный центр радиационной медицины АМН Украины

Categories: Endocrinology

Sections: Specialist manual

print version

В настоящее время полагают, что сахарный диабет (СД) 2-го типа развивается у генетически предрасположенных лиц (моногенные и полигенные формы), которые были подвержены ряду экологических воздействий, ускоряющих запуск заболевания. Например, генетические мутации амилина — S20G, β3-адренергического рецептора липоцитов — TRP64ARG и др. Этим объясняются как семейные формы СД 2-го типа (соотношение мужчин и женщин 4 : 5), так и возникновение диабета после длительных токсических или радиационных воздействий в малых дозах, например, как последствие аварии на Чернобыльской АЭС (соотношение мужчин и женщин 5 : 4).

Реализация генетической предрасположенности к СД происходит при наличии таких факторов, как увеличение массы тела, абдоминальное ожирение, дислипидемия, пол, возраст и др. Эти процессы приводят к избыточной продукции или накоплению ряда гормонов (лептин, инсулин, грелин), цитокинов (интерлейкины, фактор некроза опухоли), свободных жирных кислот (арахидоновая и др.), способных самостоятельно вызывать воспаление в тканях, атеросклероз, различные дисфункции еще до развития стойкой (манифестной) гипергликемии, и за 5–12 лет до нее обусловливают возникновение микрососудистых осложнений. Эти процессы приводят сначала к перманентным дефектам чувствительности к инсулину и/или его секреции β-клетками. Такой скрытый от врача период в настоящее время называют предиабетом, латентным диабетом, нарушением толерантности к глюкозе. Механизмы реализации сердечно-сосудистой патологии и СД практически одни и те же. Поэтому у 50–80 % больных СД 2-го типа на момент фиксации манифестной гипергликемии уже выявляют классические микро- или макрососудистые осложнения СД.

Новые научные данные последних 2–3 лет заставляют пересмотреть отношение к диагностике и лечению СД в направлении их ужесточения. Например, в 2003 и 2006 гг. Американской диабетической ассоциацией (АДА) была несколько уточнена классификация СД 1999 года, а также снижен порог для диагностики гипергликемии (гликемия натощак 5,6–6,9 ммоль/л — нарушение толерантности к глюкозе, ≥ 7,0 — манифестный СД).

В соответствии с классификацией АДА 2006 года (Diabetes Care 2006; 29: S43-S48), СД 2-го типа может протекать при преимущественном преобладании инсулинорезистентности с относительным дефицитом инсулина или преобладании секреторного дефекта с инсулинорезистентностью.

В то же время, согласно алгоритму-консенсусу по лечению СД 2-го типа ADA/EASD (Diabetologia 2006; 49: 1711–1721), как наиболее эффективное средство для гликемического контроля рекомендовано раннее назначение базального инсулина в случае неэффективности комбинации метформина и изменения образа жизни и питания.

Таким образом, СД 2-го типа — синдром, характеризующийся ранним развитием инсулинорезистентности, преимущественно в тканях мышц и печени, жировой ткани, что приводит к увеличенной продукции инсулина, а затем к симптоматической гипергликемии, патогенетическим глюкозо- и липотоксичности. Рано развиваются и дефекты секреции инсулина, вызывая вначале компенсаторную гиперинсулинемию, а в последующем, в процессе болезни, — снижение секреции эндогенного инсулина, несмотря на проводимую терапию (по данным UKPDS, снижение секреции на 40 %).

Вышесказанное отразилось не только на более жестких подходах к целевым уровням гликемии 5–6,7 ммоль/л натощак, HbA1c (гликированный гемоглобин) — менее 7–6 %, но и на более агрессивной тактике лечения СД препаратами инсулина и таблетированными пероральными средствами. Помимо изменения образа жизни, внедрения пищевых программ, активно применяются препараты, способствующие снижению инсулинорезистентности. В процессе лечения уровень HbA1c ≥ 7 % является неадекватным, а также поводом для пересмотра применяемой тактики лечения, скорейшего применения инсулинотерапии. Также инсулинотерапия показана при неэффективности применения любых двух пероральных сахароснижающих препаратов.

Такие подходы дают возможность свести к минимуму возникновение или прогрессирование осложнений диабета, обеспечить качественную и продолжительную жизнь пациенту.

Применение новых препаратов в качестве инсулинотерапии

Приблизительно 11 % пациентов с СД 2-го типа лечатся комбинацией инсулина и таблеток, еще 16 % получают монотерапию инсулинами. При этом лишь 36 % из них имеют адекватный уровень HbA1c < 7,0 % [1].

Инсулинотерапия является неотъемлемой частью лечения больных сахарным диабетом 1-го типа, выполняя роль заместительной гормональной терапии. В то же время у больных СД 2-го типа к моменту его диагностики 50 % бета-клеток поджелудочной железы приостанавливают продукцию и секрецию эндогенного инсулина. У таких пациентов инсулинотерапия базальным инсулином может применяться как дополнение к существующей комбинации приема метформина и модификации образа жизни и диеты (при ее недостаточности для достижения целевого HbA1c < 7 %), используемых для преодоления порога клеточной резистентности к эндогенному инсулину. Отдельные данные показывают, что около 30 % больных СД 2-го типа получают инсулинотерапию, а 95 % таких больных нуждаются в ней.

Инсулинотерапия СД 2-го типа может применяться как самостоятельный метод, однако, учитывая многокомпонентность патогенеза данного заболевания, наличие у таких больных инсулинорезистентности и ожирения, логичнее применять ее в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами. Сама по себе инсулинотерапия позволяет добиться гораздо лучшего контроля над СД, нормализации гликемии, чем применение только таблетированных препаратов. В связи с этим инсулинотерапию СД 2-го типа обычно сочетают с приемом различных пероральных сахароснижащих средств, таких как препараты сульфонилмочевины, меглитиниды, бигуаниды, ингибиторы a -глюкозидазы, тиазолидиндионы. Наиболее важными достижениями последних лет в сфере совершенствования лекарственных форм инсулина явился переход от кислых растворов к нейтральным, получение человеческих инсулинов с помощью ДНК-рекомбинантной технологии, создание аналогов человеческого инсулина с качественно новыми фармакокинетическими свойствами. В перспективе инсулинотерапия будет сочетаться с препаратами агонистов рецептора глюкагонподобного пептида типа 1 — эксенатидами [2].

Благодаря ранней инсулинотерапии СД 2-го типа, применению новых форм инсулина — его аналогов, т.е. человеческого генноинженерного инсулина с измененными свойствами (прандиальный инсулин Эпайдра, беспиковый инсулин Лантус с продолжительностью действия 24 часа и др.), удалось изменить эффективность лечения диабета, максимально приблизив его к физиологическим потребностям, принося пользу пациентам (табл. 1).

В зависимости от ситуации время действия любого инсулина может изменяться у различных индивидуумов.

Во многих исследованиях доказано потенцирующее влияние инсулина, в частности, он обладает противовоспалительным действием, в том числе по отношению к эндотелию сосудов, что способствует снижению сердечно-сосудистого риска, в то время как глюкоза обладает провоспалительным [3–5].

Введение экзогенного инсулина оказывает положительное влияние на углеводный, жировой и белковый обмены посредством нескольких механизмов. Прежде всего он стимулирует депонирование и ингибирует расщепление глюкозы, аминокислот и жиров. Инсулин снижает концентрации глюкозы за счет усиления ее транспорта внутрь клетки через клеточную мембрану миоцитов и адипоцитов, а также ингибирования печеночной продукции глюкозы (гликогенолиз и глюконеогенез). Инсулин стимулирует липогенез (депонирование) и ингибирует использование жира в энергетическом обмене (липолиз и окисление СЖК). Он стимулирует белковый синтез и ингибирует протеолиз в мышечной ткани.

Несмотря на наличие инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии у большей части пациентов с СД 2-го типа, применение инсулинотерапии позволяет снизить сердечно-сосудистые риски. Прежде всего это происходит за счет более эффективного метаболического действия экзогенного инсулина на клеточные рецепторы, перераспределения транспортеров глюкозы и активации клеточных ферментов, нормализации гликемии, повышения интенсивности транспорта глюкозы через клеточную мембрану. В шведском исследовании DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction, 1997) [3], проведенном с участием 620 пациентов с СД, было показано, что интенсивная инсулинотерапия с введением инсулина и глюкозы в момент инфаркта миокарда приводила к 30% снижению летальности на протяжении 1 года и 28% снижению на протяжении 3,5 года (диапазон: 1,6–5,6 года).

В настоящее время существует несколько альтернативных способов введения инсулина: подкожный, внутривенный, ингаляционный и пероральный пути, а также инсулиновые помпы (насосы).

Абсолютными показаниями для назначения инсулинотерапии больным СД 2-го типа являются:

— наличие явных признаков дефицита инсулина, таких как прогрессирующее снижение массы тела при наличии клинико-лабораторных симптомов декомпенсации заболевания;

— наличие кетоза или кетоацидоза;

— хирургические вмешательства (любые полостные или обширные операции);

— острые макроваскулярные осложнения (инсульт, инфаркт миокарда, гангрена и др.);

— инфекционные заболевания;

— уровень С-пептида в плазме крови ниже 0,2 нмоль/л на фоне внутривенной пробы с глюкагоном (1,0 мг);

— уровень гликемии натощак выше 15 ммоль/л у пациентов с предполагаемым СД 2-го типа;

— отсутствие стойкой компенсации сахарного диабета (гликемия натощак постоянно превышает 8,0 ммоль/л, а после еды — 10,0 ммоль/л), несмотря на назначение максимальных суточных доз пероральных сахароснижащих препаратов;

— диабет беременных или развитие беременности у пациенток с СД (любые пероральные сахароснижающие препараты противопоказаны в период беременности);

— прекоматозные или коматозные состояния.

Биосинтетические инсулины не имеют балластных примесей (соматостатина, глюкагона, панкреатических полипептидов), свойственных полусинтетическим, и обладают меньшей иммуногенностью. При их производстве в клетку пекарских дрожжей или E.coli генноинженерным способом вводится рекомбинантная ДНК, содержащая ген человеческого инсулина. В результате дрожжи либо бактерии начинают синтезировать человеческий инсулин [7].

По сравнению со стандартными препаратами инсулина поступление и утилизация таких аналогов инсулина, как Эпайдра и Лантус, в значительно меньшей степени зависят от влияния внешних факторов (курение, температура), места введения и т.д. Так, Эпайдра начинает действовать через 15 минут против 30–60 минут для стандартного человеческого инсулина, действие более быстрое (30–60 минут против 2–6 часов) и менее продолжительное (3–4 часа против 8 часов).

Схемы применения инсулинотерапии

В настоящее время не существует надежных способов прогнозирования будущей вводимой дозы экзогенного инсулина. Известно лишь, что больные ожирением, составляющие большую часть больных СД 2-го типа, имеют инсулинорезистентность и увеличенную массу тела и будут нуждаться в большей суммарной дозе вводимого инсулина — до 0,75–1,0 ЕД/кг в сутки, а при длительном лечении, при выработке антител к вводимому инсулину доза может быть и выше. При умеренной гипергликемии инсулинотерапию начинают с суммарной дозы инсулина 0,1–0,2 ЕД/кг в сутки, а при наличии высокой гликемии и кетоза — с 0,5 ЕД/кг/сутки. Также стартовая доза может составлять 1 ЕД инсулина на 10–15 г углеводов или 5 ЕД на 30 г съеденных углеводов. Обычно базальный аналог инсулина составляет 40–50 % от суточной дозы, а остаток приходится на быстрый инсулин, распределенный на несколько приемов пищи.

Введение Лантуса обычно начинают с 10 ЕД однократно в сутки, раз в 3 дня титруя его дозу на 2 МЕ до достижения целевых значений гликемии < 5,6 ммоль/л натощак или прекращая его применение в случае развития гипогликемии.

Если пациент уже получал 2 инъекции в сутки НПХ-инсулина, то при переводе на Лантус первая доза должна составлять 80 % от дозы прежнего инсулина, тогда как при переводе с инъекции НПХ-инсулина 1 раз в сутки начальная доза Лантуса должна составлять 100 % дозы НПХ-инсулина. Если пациент получал 2 инъекции препарата комбинированного инсулина, то пациента переводят на дозу Лантуса, которая составляет 80 % от дозы базального инсулина, входящего в состав готовой смеси инсулинов продленного и короткого действия (70/30, 75/25, 50/50 и пр.)

В настоящее время для лечения СД 2-го типа рекомендуют следующие схемы введения аналогов инсулина:

1. Человеческий базальный (длительного действия) аналог инсулина (Лантус) вводят п/к на ночь перед ужином или утром в комбинации с метформином.

2. Целесообразна комбинация 1 инъекции Лантуса на ночь и прием 1 таблетки Амарила утром: при этом быстрее достигается оптимальный уровень гликемического контроля при использовании меньшей дозы Лантуса в сравнении с монотерапией Лантусом.

Если пациент до начала применения препаратов инсулина принимал большие дозы пероральных сахароснижающих препаратов, инсулинотерапию можно начинать постепенно, с меньших доз инсулина. Единой схемы применения комбинированной терапии инсулином с пероральными сахароснижающими препаратами не существует. Однако если пациент получает препарат сульфонилмочевины, а при этом у него имеется преимущественно утренняя гипергликемия, инсулин следует назначить вечером или применить препарат инсулина сверхдлительного, желательно беспикового действия (Лантус). Такое сочетание позволяет длительно удерживать состояние эугликемии и преодолевать вторичную резистентность к препаратам сульфонилмочевины.

Инсулинотерапия, особенно аналогами инсулинов, применяемая у больных СД 2-го типа, часто более эффективна, если сочетается с приемом тех или иных пероральных сахароснижающих препаратов. Несколько проведенных исследований (H.U. Janka, 2005) по изучению новых препаратов аналогов инсулина и их использования в комбинированной терапии с пероральными сахароснижающими средствами показали, что назначение Лантуса в комбинации с Амарилом и метформином вызывает более выраженное снижение показателя HbA1c (–1,64 %) в сравнении с монотерапией двумя инъекциями комбинированного препарата инсулина 70/30 (р = 0,0003) при достоверно меньшей частоте гипогликемий (р < 0,0001), включая ночные и тяжелые.

Инсулин Эпайдра (Санофи-Авентис)

Аналог человеческого инсулина короткого действия Эпайдра производится по технологии рекомбинации ДНК с использованием непатогенной лабораторной палочки E.coli (штамм K12). Разрешен FDA к применению 16 апреля 2004 года. Прежде всего рекомендован для сочетанного применения с аналогом инсулина длительного действия Лантус. Может быть использован и в инсулиновых наcосах. Эпайдра отличается от человеческого инсулина тем, что аминокислота аспарагин в позиции B3 заменена лизином, а лизин в позиции B29 — глутаминовой кислотой. Химическая формула C258H384N64O78S6; молекулярная масса равна 5823. Эпайдра — стерильный водный прозрачный и бесцветный раствор глюлизина. Имеет pH приблизительно 7,3. Препарат применяется за 15 минут до приема пищи или в течение 20 минут после еды.

Клиническая эффективность и безопасность Эпайдры изучены в исследованиях с участием более 2000 больных СД 1-го типа (возраст 18–74 года) и СД 2-го типа (26–84 года). Большинство пациентов принадлежали к белой расе (97 %). Эффективность Эпайдры по сравнению с инсулином лизпро оказалась сопоставима с таковой при использовании меньшей общей суточной дозы инсулина за счет базального компонента — Лантуса. Исследования с участием здоровых добровольцев показали более быстрое всасывание этого инсулина в кровоток из места инъекции по сравнению с человеческим инсулином короткого действия.

Cmax Эпайдры в крови больных СД 1-го типа составляет 82 нг/мл (диапазон 42–134 нг/мл) и достигается через 55 минут (диапазон 34–91 минута) после п/к введения препарата из расчета 0,15 ЕД/кг массы тела. Средняя продолжительность действия Эпайдры была меньше (медиана 98 минут, диапазон 55–149 минут), чем у человеческого инсулина короткого действия (медиана 161 минута, диапазон 133–193 минуты).

Отсутствие в качестве стабилизатора цинка в структуре Эпайдры позволяет ему проявлять самое быстрое начало действия в сравнении с существующими на сегодняшний день препаратами инсулина короткого действия и аналогами инсулина ультракороткого действия (лизпро и аспартом).

Фармакокинетика Эпайдры при подкожном введении мало зависит от места инъекции. Абсолютное накопление этого инсулина после подкожного введения составляет около 70 % (брюшная полость 73 %, дельтовидная мышца 71 %, бедро 68 %), а период полувыведения равен 42 минутам против 86 минут для человеческого инсулина короткого действия (ЧИКД). При внутривенном введении распределение и элиминация Эпайдры соответствует таковой при введении ЧИКД.

Фармакокинетические и фармакодинамические свойства Эпайдры изучены не только у взрослых, но также у детей (1–7 лет) и подростков (12–16 лет). В этих исследованиях было показано, что они идентичны во всех возрастных группах и не зависят от массы тела пациентов.

Инсулин Лантус (Санофи-Авентис)

Является первым и единственным на сегодняшний день представителем длительнодействующих беспиковых аналогов человеческого инсулина, изготовленным по ДНК-рекомбинантной технологии с использованием непатогенной палочки E.coli (штамм К12). Гларгин одобрен FDA США в апреле 2000 г., в Великобритании и Ирландии — в 2002 г., во Франции и более чем 40 других странах — в 2003 г. Препарат представляет собой химически модифицированный инсулин-регуляр человека, где аспарагин аминокислоты в позиции A21 заменен аминоуксусной кислотой и двумя аргинами, добавленными к B-цепи.

В результате Лантус полностью растворим в слабокислой среде (рН = 4), но плохо растворим в нейтральной среде подкожной жировой клетчатки. После подкожного введения препарат вступает в реакцию нейтрализации с образованием микропреципитатов с дальнейшим высвобождением гексамеров Лантуса, их диссоциацией с образованием димеров и мономеров. Постепенное проникновение мономеров и димеров через мембрану капилляров обеспечивает постоянный уровень инсулина в крови на протяжении 24 ч, что позволяет применять препарат 1 раз/сут. Лантус является абсолютно растворимым инсулином. Сравнительное изучение концентраций Лантуса и НПХ-инсулина после п/к введения в сыворотке крови у здоровых людей и больных сахарным диабетом выявило замедленную и более длительную абсорбцию, а также отсутствие пика концентрации у Лантуса по сравнению с НПХ-инсулином.

Параметры связывания с инсулиновыми рецепторами Лантуса и человеческого инсулина очень близки. Лантус способен опосредовать биологический эффект, аналогичный эндогенному инсулину.

Применение Лантуса позволило снизить число дневных и ночных гипогликемий на 25 % в сравнении с инсулином НПХ. В то же время больные, получавшие инъекции инсулина Лантус, медленнее набирали вес (0,4 кг против 1,4 кг за 28 недель лечения) по сравнению с принимавшими инсулин НПХ.

Отличительной чертой инсулина Лантус является одинаковая эффективность его применения, не зависящая от места подкожного введения.

Лантус рекомендуется комбинировать с пероральным сахароснижающим препаратом Амарил и аналогом инсулина ультракороткого действия Эпайдра.

Лантус содержит цинк и поэтому не должен смешиваться с любыми другими инсулинами. Этот инсулин не должен использоваться для лечения коматозных состояний.

Безопасность и эффективность инсулина гларгин изучены в нескольких рандомизированных исследованиях, проведенных среди более 4000 взрослых (2000 пациентов с СД 2-го типа) и 500 детей, больных СД 1-го типа. В ряде этих исследований на протяжении нескольких месяцев (28–52 недели) сравнивали однократное введение инсулина Лантус с подкожным двукратным введением инсулина НПХ как в виде монотерапии, так и в комбинации с различными пероральными сахароснижающими препаратами. Такое сравнение показало сходную эффективность снижения уровней гликозилированного гемоглобина при применении обоих видов инсулина. Наибольшая эффективность применения Лантуса в лечении СД 2‑го типа наблюдается при его комбинировании с быстродействующими аналогами инсулинов или пероральными сахароснижающими препаратами, такими как инсулин Эпайдра или таблетированный препараты Амарил.


Bibliography

1. Koro C.E., Bowlin S.J., Bourgeois N., Fedder D.O. Glycemic control from 1988 to 2000 among U.S. adults diagnosed with type 2 diabetes: a preliminary report // Diabetes Care. — 2004. — 27. — 17-20.

2. Sunder Mudaliar Edelman Steven V. Insulin therapy in type 2 diabetes // Endocrinology and Metabolism Clinics. — 2001. — Vol. 30, № 4.

3. Dandona P., Aljada A., Mohanty P. The anti-inflammatory and potential anti-atherogenic effect of insulin: a new paradigm // Diabetologia. — 2002. — 45. — 924-930. Abstract.

4. Dandona P., Aljada A. A rational approach to pathogenesis and treatment of type 2 diabetes mellitus, insulin resistance, inflammation, and atherosclerosis // Am. J. Cardiol. — 2002. — 90. — 27G-33G. Abstract.

5. LeRoith D., Fonseca V., Vinik A. Metabolic memory in diabetes — focus on insulin // Diabetes Metab. Res. Rev. — 2005. — 21. — 85-90. Abstract.

6. Malmberg K. The Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) Study Group: Prospective randomized study of intensive insulin treatment on long-term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus // BMJ. — 1997. — 314. — 1512-1515.

7. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А. Инсулинотерапия сахарного диабета 1 типа у детей и подростков: Пособие для врачей. — Москва, 2003. — 100 с.

Similar articles

Authors: А.В. Каминский, к.м.н., с.н.с. Научный центр радиационной медицины АМН Украины
International journal of endocrinology 4(6) 2006
Date: 2008.01.28
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual
Authors: Кравчун Н.А. ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины»
International journal of endocrinology 2(20) 2009
Date: 2009.07.08
Categories: Endocrinology

Back to issue