Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

International neurological journal 4 (42) 2011

Back to issue

Цитиколин при когнитивных нарушениях сосудистого генеза и сосудистой деменции после инсульта

Authors: Jose Alvarez-Sabin, MD; Gustavo C. Roman, MD, Department of Neurology, Neurovascular Unit, Universitat Autonoma de Barcelona, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, Spain; Department of Neurology, Alzheimer & Dementia Center, Methodist Neurological Institute, Houston, Tex., USA

Categories: Neurology

print version


Summary

Снижение когнитивных функций после инсульта встречается чаще, чем повторный инсульт. Инсульт удваивает риск развития деменции и является одним из главных факторов, провоцирующих развитие сосудистых когнитивных нарушений и сосудистой деменции. Согласно данным нейропатологоанатомических исследований, в большинстве случаев у пациентов пожилого возраста, страдающих деменцией, имеют место сосудистые ишемические поражения головного мозга в сочетании с нейродегенеративными проявлениями, характерными для болезни Альцгеймера. Лечению сосудистых когнитивных нарушений и сосудистой деменции после инсульта было посвящено несколько фармакологических исследований. Цитиколин продемонстрировал нейропротекторное действие при остром инсульте, улучшение когнитивных функций у пациентов с хронической цереброваскулярной патологией и у некоторых пациентов с болезнью Альцгеймера. Последнее исследование продолжительностью 6 месяцев, с участием пациентов с впервые развившимся ишемическим инсультом, показало, что цитиколин позволяет предотвратить снижение когнитивных функций после инсульта и способствует значительному улучшению ориентации во времени, внимания и исполнительской функции. В экспериментальных исследованиях цитиколин продемонстрировал нейропротекторное действие и улучшение репарации нейронов. Цитиколин является безопасным и перспективным препаратом для улучшения восстановления после инсульта и может быть назначен пациентам с сосудистыми когнитивными нарушениями, сосудистой деменцией и болезнью Альцгеймера с выраженной цереброваскулярной недостаточностью.


Keywords

Цитиколин, когнитивная функция, деменция, нейропротекция, осложнения инсульта, восстановление после инсульта, когнитивные нарушения сосудистого генеза, сосудистая деменция.

Инсульт значительно повышает риск развития деменции у пожилых людей. Например, во Фрамингемском исследовании показано, что после перенесенного инсульта риск развития деменции удваивался [1]. Снижение когнитивных способностей после инсульта встречается чаще, чем повторный инсульт. Сосудистая деменция (СД) после инсульта развивается у 30 % выживших, и заболеваемость СД увеличивается на 7 % через 1 год после инсульта и на 48 % — через 25 лет после инсульта [2]. Термин «сосудистые когнитивные нарушения» (СКН) [3] включает проявления, обусловленные влиянием поражения сосудов головного мозга на высшие психические функции; СКН отражают все влияния цереброваскулярных заболеваний на познавательную способность [4] и включают многие типы когнитивных нарушений, за исключением деменции (СКН без деменции) [5]. Пациентов с деменцией, развившейся после геморрагического, ишемического или гипоперфузионного поражения головного мозга, включают в категорию СД [6] как лиц со смешанными сосудисто-дегенеративными нарушениями.

СКН без деменции встречаются в два раза чаще, чем СД [7]. Через шесть месяцев после инсульта у 44–74 % пациентов развиваются когнитивные нарушения той или иной степени выраженности [8–16]. У половины пациентов с СКН в течение 5 лет развивается деменция [11]. Последний метаанализ 16 исследований [12] показывает наличие четкой взаимосвязи между перенесенным инсультом и развитием деменции. Согласно результатам большинства исследований, инсульт удваивает риск развития деменции независимо от демографических данных или наличия факторов риска развития сосудистых заболеваний. Существовавшие ранее когнитивные нарушения не являются определяющим фактором для развития СКН после инсульта [17]. Риск развития СКН с течением времени после учетного инсульта снижается, но он больше у пациентов с аллелем e4 аполипопротеина Е, что позволяет предположить наличие связи СКН и болезни Альцгеймера.

Цереброваскулярные поражения, в том числе «немые» лакунарные инсульты и патологические изменения в белом веществе головного мозга, часто встречаются у пожилых пациентов с деменцией. В многочисленных клинико-патологоанатомических исследованиях убедительно продемонстрировано, что у большинства пациентов с деменцией в конце жизни развивается смешанная деменция, сочетающая цереброваскулярную болезнь и болезнь Альцгеймера [13, 14]. Например, результаты нейропатологоанатомического исследования Baltimore Longitudinal Study of Aging [15] показали четкую взаимосвязь между количеством микроскопических и макроскопических инфарктов головного мозга и развитием деменции в течение жизни, без снижения значимости после внесения поправок на сосудистые факторы риска. Существует обратная взаимосвязь между проявлениями цереброваскулярного заболевания и поражениями при болезни Альцгеймера, поскольку при наличии сосудистых поражений ниже плотность нейритических сенильных бляшек, меньше очаговых отложений амилоида b и нейрофибриллярных клубков; более того, при одинаковой клинической тяжести деменции у пациентов с сосудистыми поражениями выявляют меньше поражений, характерных для болезни Альц­геймера, чем у пациентов без сосудистых поражений [16]. У пациентов с СКН без деменции после инсульта повышен риск развития СД или других деменций в течение 5 лет [11].

Учитывая решающую роль инсульта в развитии синдрома деменции у пожилых людей, адекватная первичная профилактика и назначение нейропротекторов после развития инсульта будут иметь решающее значение в профилактике развития деменции [17]. Несмотря на эти факты, несколько фармакологических исследований были посвящены проблеме профилактики развития СКН, СД и смешанной сосудисто-дегенеративной деменции после инсульта. Потенциально эффективные препараты должны оказывать влияние на последствия ишемии головного мозга и стимулировать дифференцировку нервных клеток.

Цитиколин

Цитиколин является промежуточным элементом в цепочке синтеза фосфолипидов клеточной стенки. Действие цитиколина было тщательно изучено в клинических испытаниях при остром инсульте, которые продемонстрировали его эффективность [18–21]. Используя диффузионно-взвешенную МРТ, S. Warach и соавт. [21] показали значительное снижение роста объема поражения и объема поражения в целом с 1-й по 12-ю неделю у пациентов с острым ишемическим инсультом, которым назначали цитиколин в течение первых 24 часов от момента появления симптомов заболевания. Была обнаружена явная связь между уменьшением объема поражения и улучшением оценки по шкале NIH более чем на 7 баллов.

Цитиколин, также известный как цитидин-5-ди­фосфохолин, является естественным эндогенным нуклеозидом, участвующим в качестве промежуточного звена в трех основных метаболических путях [22]:

— синтезе фосфатидилхолина (лецитина) — одного из основных фосфолипидов клеточных мембран, играющего важную роль в формировании липопротеинов (образование цитиколина является лимитирующим скорость этапом в синтезе фосфатидилхолина в мембранах нейронов и фосфолипидов микросом);

— цитиколин является донором холина для синтеза ацетилхолина и может ограничивать объем холина, используемый для синтеза мембран [23];

— при окислении холина образуется бетаин — донор метильных групп.

Основные компоненты цитиколина — холин и цитидин хорошо всасываются в кишечнике и проникают через гематоэнцефалический барьер [24]. В качестве пищевой добавки холин используют в сочетании с витаминами группы В [24]; родственный препарат, холин альфосцерат, используют менее часто [25]. В исследованиях на животных цитиколин продемонстрировал свою биологическую активность, улучшал репарацию после ишемического повреждения нейронов и повышал содержание ацетилхолина и дофамина [23]. У старых животных цитиколин увеличивал высвобождение дофамина, приводил к улучшению обучения и памяти [26], предотвращая развитие когнитивных нарушений в модели хронической церебральной гипоперфузии у крыс [27]. В экспериментальной модели инсульта O. Hurtado и соавт. [28] показали, что цитиколин может привести к повторному росту дендритов, коррелирующему со степенью функционального восстановления. Используя фосфорную магнитно-резонансную спектроскопию, O. Silveri и соавт. [29] показали, что у лиц пожилого возраста прием цитиколина в течение 6 недель привел к значительному увеличению содержания в лобной доле (передняя часть поясной извилины коры головного мозга) фосфокреатина (+ 17 %), b-нуклеозидтрифосфатов (в основном АТФ в головном мозге (+ 14 %)) и к увеличению отношения фосфокреатина к неорганическому фосфату (+ 32 %). Кроме того, было продемонстрировано значительное увеличение содержания фосфолипидов в мембранах клеток.

Цитиколин при инсульте и когнитивных нарушениях

Цитиколин является безопасным препаратом, одобренным во многих странах для лечения острого ишемического инсульта. Согласно результатам обобщенного анализа данных 1372 пациентов, участвовавших в 4 клинических исследованиях, проведенных в США, пероральное назначение цитиколина в течение 24 часов от начала инсульта было эффективным [30]. Цитиколин улучшает неврологическое и функциональное восстановление [31, 32]. По сравнению с плацебо у пациентов с острым ишемическим инсультом и оценкой по шкале NIH более 8 баллов, получающих цитиколин, чаще отмечалось полное восстановление (индекс Бартел ≥ 95): плацебо — 21 %, цитиколин — 33 % (р = 0,05) [19].

Было проведено несколько исследований по оценке долгосрочной безопасности и эффективности лечения цитиколином у пациентов с инсультом и его эффективности в профилактике снижения когнитивных способностей после инсульта. В ряде исследований цитиколин назначали пациентам с болезнью Альцгеймера и было показано аналогичное, но умеренное улучшение памяти и поведения [33]. Однако в плацебо-контролируемом исследовании с участием 30 пациентов с СД не обнаружили признаков улучшения когнитивных функций [34]. В Кокрейновский обзор [35] включили 14 исследований с участием пожилых лиц с разнообразными нарушениями — от нарушений памяти до умеренных сосудистых ко­гнитивных нарушений, СД или сенильной деменции. Продолжительность исследований составляла от 20 до 30 дней, 1 исследование продолжалось в течение 6 недель, 4 исследования — в течение 2–3 месяцев, и 1 исследование длилось 12 месяцев. Использовали несколько дозировок препарата, различные критерии включения и показатели исходов. Общие результаты (884 пациента) продемонстрировали эффективность цитиколина в виде улучшения памяти и поведения, но не внимания. Было отмечено значительное улучшение когнитивных функций в целом по сравнению с группой плацебо. Эффект был большим (ОШ = 8,89, 95% ДИ от 5,19 до 15,22; р < 0,001), что указывает на явное влияние препарата на улучшение когнитивных функций при активном лечении [35, 36]. Авторы пришли к выводу, что влияние цитиколина на когнитивные функции отчетливо заметно на поведенческом уровне и его можно легко оценить клинически, независимо от парадигмы, используемой для оценки. Цитиколин достаточно хорошо переносится, и в группе плацебо зарегистрировали больше побочных эффектов, чем в группе активного лечения [35, 36].

В экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что эффекты цитиколина могут быть обусловлены его участием в механизмах пластичности мозга и нейрорепарации. Что касается пластичности, O. Hurtado и соавт. [28] продемонстрировали, что длительное лечение цитиколином приводит к улучшению функционального восстановления после экспериментального инсульта, и, что более важно, показали, что потенциальным нейрональным субстратом для улучшения функций может быть повышение ветвистости дендритов и плотности отростков по сравнению с контрольной группой, получавшей физиологический раствор. В связи с этим лечение цитиколином может повышать нейрональную пластичность, что может быть связано с клиническим улучшением после инсульта.

Что касается возможных механизмов нейрорепарации, было показано, что нейропротекторное действие цитиколина обусловлено перераспределением основного транспортера глутамата EAAT2 в микродомены липидных рафтов, приводящим к повышению усвоения глутамата [37]. Назначение нейротрофических факторов (например, основного фактора роста фибробластов) улучшает когнитивные функции в модели ишемической энцефалопатии путем увеличения числа холинергических нейронов в СА-области гиппокампа [37]. Интересно, что некоторые виды лечения стволовыми клетками, например введение экзогенных эндотелиальных прогениторных клеток, могут привести к повышению содержания многих факторов роста, выделяемых этими клетками. Недавно T. Sobrino и соавт. [38] показали, что лечение цитиколином может привести к мобилизации эндотелиальных прогениторных клеток из костного мозга пациентов с инсультом, тем самым улучшая функциональное восстановление после острого ишемического инсульта. Таким образом, увеличение содержания эндотелиальных прогениторных клеток в периферической крови, индуцированное цитиколином, ассоциировано с лучшим функциональным исходом у пациентов, перенесших острый ишемический инсульт.

Однако до недавнего времени отсутствовали данные об эффективности и безопасности курса лечения цитиколином продолжительностью более 6 недель у пациентов с ишемическим инсультом или о потенциальной эффективности цитиколина в отношении профилактики развития СКН после инсульта. В связи с этим J. Бlvarez-Sabнn и соавт. [39] провели исследование, отвечающее на эти вопросы. Его результаты позволяют предположить, что назначение цитиколина в течение 24 часов от момента появления симптомов инсульта с последующим непрерывным его применением в течение 6 месяцев является безопасным и демонстрирует эффективность в отношении профилактики развития СКН после инсульта по сравнению с плацебо. В этом исследовании также показали улучшение ориентации во времени, внимания и исполнительской функции. Кроме того, длительное применение цитиколина в течение 12 месяцев пациентами, перенесшими инсульт, продемонстрировало отличную переносимость, безопасность и дальнейшее улучшение в отношении постинсультных СКН, особенно ориентации во времени, исполнительской функции и внимания (рис. 1).

Заключение

Было показано, что у пациентов с нарушением когнитивных функций после острого инсульта длительное лечение цитиколином эффективно приводит к улучшению функционального и неврологического восстановления, способствует восстановлению когнитивных функций [39]. Лечение цитиколином безопасно и хорошо переносится.

Оригинал статьи опубликован в Stroke, 2011; 42 [suppl. 1]: S40-S43


Bibliography

1. Ivan C.S., Seshadri S., Beiser A., Au R., Kase C.S., Kelly-Hayes M., Wolf P.A. Dementia after stroke: the Fra­mingham Study // Stroke. 2004; 35: 1264-1268.

2. Leys D., Hйnon H., Mackowiak-Cordoliani M.A., Pasquier F. Poststroke dementia // Lancet Neurol. 2005; 4: 752-759.

3. O’Brien J.T., Erkinjuntti T., Reisberg B., Roman G., Sawada T., Pantoni L., Bowler J.V., Ballard C., DeCarli C., Gorelick P.B., Rockwood K., Burns A., Gauthier S., DeKosky S.T. Vascular cognitive impairment // Lancet Neurol. 2003; 2: 89-98.

4. Sachdev P. Vascular cognitive disorder // Int. J. Geriatr. Psychiatry. 1999; 14: 402-403.

5. Romбn G.C., Sachdev P., Royall D.R., Bullock R.A., Orgogozo J.M., Lуpez-Pousa S., Arizaga R., Wallin A. Vascular cognitive disorder: a new diagnostic category updating vascular cognitive impairment and vascular dementia // J. Neurol. Sci. 2004; 226: 81-87.

6. Romбn G.C., Tatemichi T.K., Erkinjuntti T., Cummings J.L., Masdeu J.C., Garcнa J.H., Amaducci L., Orgogozo J.M., Brun A., Hofman A., Moody D.M., O’Brien M.D., Yamaguchi T., Grafman J., Drayer B.P., Bennett A., Fisher M., Ogata J., Kokmen E., Bermejo F., Wolf P.A., Gorelick P.B., Bick K.L., Pajeau A.K., Bell M.A., DeCarli C., Culebras A., Korczyn A.D., Bogousslavsky J., Hartmann A., Scheinberg P. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop // Neurology. 1993; 43: 250-260.

7. Rockwood K. Subtypes of vascular dementia // Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 1999; 13 (Suppl. 3): S59-S65.

8. Rasquin S.M., Verhey F.R., Lousberg R., Winkens I., Lodder J. Vascular cognitive disorders: memory, mental speed and cognitive flexibility after stroke // J. Neurol. Sci. 2002; 203–204: 115-119.

9. Madureira S., Guerreiro M., Ferro J.M. Dementia and cognitive impairment three months after stroke // Eur. J. Neurol. 2001; 8: 621-627.

10. Rasquin S.M., Verhey F.R., van Oostenbrugge R.J., Lousberg R., Lodder J. Demographic and CT scan features related to cognitive impairment in the first year after stroke // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2004; 75: 1562-1567.

11. Wentzel C., Rockwood K., MacKnight C., Hachinski V., Hogan D.B., Feldman H., Шstbye T., Wolfson C., Gauthier S., Verreault R., McDowell I. Progression of impairment in patients with vascular cognitive impairment without dementia // Neurology. 2001; 57: 714-716.

12. Savva G.M., Stephan B.C., Alzheimer’s Society Vascular Dementia Systematic Review Group. Epidemiological studies of the effect of stroke on incident dementia: a systematic review // Stroke. 2010; 41: e41-e46.

13. Romбn G.C. Vascular dementia may be the most common form of dementia in the elderly // J. Neurol. Sci. 2002; 203–204: 7-10.

14. Fotuhi M., Hachinski V., Whitehouse P.J. Changing perspectives regarding late-life dementia // Nat. Rev. Neurol. 2009; 5: 649-658.

15. Dolan H., Crain B., Troncoso J., Resnick S.M., Zonderman A.B., Obrien R.J. Atherosclerosis, dementia, and Alzheimer disease in the Baltimore Longitudinal Study of Aging cohort // Ann. Neurol. 2010; 68: 231-240.

16. Zekry D., Hauw J.J., Gold G. Mixed dementia: epidemiology, diagnosis, and treatment // J. Am. Geriatr. Soc. 2002; 50: 1431-1438.

17. Reitz C., Bos M.J., Hofman A., Koudstaal P.J., Breteler M.M. Prestroke cognitive performance, incident stroke, and risk of dementia: the Rotterdam Study // Stroke. 2008; 39: 36-41.

18. Clark W.M., Warach S.J., Pettigrew L.C., Gammans R.E., Sabounjian L.A. A randomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients. Citicoline Stroke Study Group // Neurology. 1997; 49: 671-678.

19. Clark W.M., Williams B.J., Selzer K.A., Zweifler R.M., Sabounjian L.A., Gammans R.E. A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke // Stroke. 1999; 30: 2592-2597.

20. Clark W.M., Wechsler L.R., Sabounjian L.A., Schwiderski U.E., Citicoline Stroke Study Group. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients // Neurology 2001; 57: 1595-1602.

21. Warach S., Pettigrew L.C., Dashe J.F., Pullicino P., Lefkowitz D.M., Sabounjian L., Harnett K., Schwiderski U., Gammans R. Effect of citicoline on ischemic lesions as measured by diffusion-weighted magnetic resonance imaging. Citicoline 010 Investigators // Ann. Neurol. 2000; 48: 713-722.

22. Secades J.J., Lorenzo J.L. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2006 update // Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. 2006; 28 (Suppl. B): 1-56.

23. Ulus I.H., Wurtman R.J., Mauron C., Blusztajn J.K. Choline increases acetylcholine release and protects against the stimulation-induced decrease in phosphatide levels within membranes of rat corpus striatum // Brain Res. 1989; 484: 217-227.

24. Conant R., Schauss A.G. Therapeutic applications of citicoline for stroke and cognitive dysfunction in the elderly: a review of the literature // Altern. Med. Rev. 2004; 9: 17-31.

25. Parnetti L., Mignini F., Tomassoni D., Traini E., Amenta F. Cholinergic precursors in the treatment of cognitive impairment of vascular origin: ineffective approaches or need for re-evaluation? // J. Neurol. Sci. 2007; 257: 264-269.

26. Alvarez X.A., Sampedro C., Lozano R., Cacabelos R. Citicoline protects hippocampal neurons against apoptosis induced by brain beta-amyloid deposits plus cerebral hypoperfusion in rats // Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. 1999; 21: 535-540.

27. Lee H.J., Kang J.S., Kim Y.I. Citicoline protects against cognitive impairment in a rat model of chronic cerebral hypoperfusion // J. Clin. Neurol. 2009; 5: 33-38.

28. Hurtado O., Cбrdenas A., Pradillo J.M., Mora­les J.R., Ortego F., Sobrino T., Castillo J., Moro M.A., Lizasoain I. A chronic treatment with CDP-choline improves functional recovery and increases neuronal plasticity after experimental stroke // Neurobiol. Dis. 2007; 26: 105-111.

29. Silveri M.M., Dikan J., Ross A.J., Jensen J.E., Kamiya T., Kawada Y., Renshaw P.F., Yurgelun-Todd D.A. Citicoline enhances frontal lobe bioenergetics as measured by phosphorus magnetic resonance spectroscopy // NMR Biomed. 2008; 21: 1066-1075.

30. Dбvalos A., Castillo J., Alvarez-Sabнn J., Seca­des J.J., Mercadal J., Lуpez S., Cobo E., Warach S., Sherman D., Clark W.M., Lozano R. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials // Stroke. 2002; 33: 2850-2857.

31. Saver J.L. Citicoline: update on a promising and widely available agent for neuroprotection and neurorepair // Rev. Neurol. Dis. 2008; 5: 167-177.

32. Cobo E., Secades J.J., Miras F., Gonzбlez J.A., Saver J.L., Corchero C., Rius R., Dаvalos A. Boosting the chances to improve stroke treatment // Stroke. 2010; 41: e143-e50.

33. Cacabelos R., Alvarez X.A., Franco-Maside A., Fernбndez-Novoa L., Caamanх J. Effect of CDP-choline on cognition and immune function in Alzheimer’s disease and multi-infarct dementia // Ann. NY Acad Sci. 1993; 695: 321-323.

34. Cohen R.A., Browndyke J.N., Moser D.J., Paul R.H., Gordon N., Sweet L. Long-term citicoline (cytidine diphosphate choline) use in patients with vascular dementia: neuroimaging and neuropsychological outcomes // Cerebrovasc. Dis. 2003; 16: 199-204.

35. Fioravanti M., Yanagi M. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly // Cochrane Database Syst. Rev. 2005; 18: CD000269.

36. Fioravanti M., Buckley A.E. Citicoline (Cognizin) in the treatment of cognitive impairment // Clin. Interv. Aging. 2006; 1: 247-251.

37. Ye J., Lin H., Mu J., Cui X., Ying H., Lin M., Wu L., Weng J., Lin X. Effect of basic fibroblast growth factor on hippocampal cholinergic neurons in a rodent model of ischaemic encephalopathy // Basic Clin Pharmacol Toxicol 2010 Jul 1 [epub ahead of print].

38. Sobrino T., Hurtado O., Moro M.A., Rodrнguez-Yбсez M., Castellanos M., Brea D., Moldes O., Blanco M., Arenillas J.F., Leira R., Dбvalos A., Lizasoain I., Castillo J. The increase of circulating endothelial progenitor cells after acute ischemic stroke is associated with good outcome // Stroke. 2007; 38: 2759-2764.

39. Бlvarez-Sabнn J., Ortega G., Jacas C., Quintana M., Ribу M., Santamarina E., Maisterra O., Molina C., Montaner J., Romбn G. Citicoline treatment prevents neurocognitive decline after a first ischemic stroke (Poster 743) // Cerebrovasc. Dis. 2010; 29 (Suppl. 2): 268.

40. Ovbiagele B., Kidwell C.S., Starkman S., Saver J.L. Potential role of neuroprotective agents in the treatment of patients with acute ischemic stroke // Curr. Treat. Options Neurol. 2003; 5: 367-375.

41. Labiche L.A., Grotta J.C. Clinical trials for cytoprotection in stroke // NeuroRx. 2004; 1: 46-70.

42. Segura T., Calleja S., Jordan J. Recommendations and treatment strategies for the management of acute ischemic stroke // Expert Opin. Pharmacother. 2008; 9: 1071-1085.

43. Garcнa-Cobos R., Frank-Garcнa A., Gutiйrrez-Fernбndez M., Dнez-Tejedor E. Citicoline, use in cognitive decline: vascular and degenerative // J. Neurol. Sci. 2010; 299: 188-192.


Back to issue