Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International neurological journal 2(12) 2007

Back to issue

Мигрень — болезнь тромбоцитов периферической крови

Authors: К.Ф. ИЗЗАТИ-ЗАДЕ, А.А. ШУТОВ Кафедра неврологии лечебного факультета ГОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, г. Пермь, Россия

Categories: Neurology

Sections: Clinical researches

print version

Мигрень является одной из наиболее часто встречаемых первичных (идиопатических) видов головной боли, диагностируется с частотой в среднем 12 % во взрослой популяции (6 % у мужчин и 18 % у женщин) и 4 % — в детской [20]. В современной Международной классификации цефалгий (2003 г.) мигрень возглавляет список многочисленных видов первичной головной боли [4]. Сущность заболевания заключается в чередовании латентных периодов и манифестных приступов цефалгии с довольно специфическими для мигрени клиническими свойствами. Цефалгия характеризуется односторонней, обычно пульсирующей болью различной интенсивности, которая удерживается от 4 до 72 часов. Часто ей сопутствуют тошнота и рвота, светобоязнь и сверхчувствительность к звукам. В 80–90 % приступов мигрени отсутствуют продромальные симптомы. У некоторых больных приступ мигренозной атаки опережается продромальными симптомами — аурой, к которой относятся преходящие зрительные, сенсорные ощущения, парезы и др. [2, 13]. Из-за упорной боли и сопутствующих симптомов мигрень часто нарушает трудоспособность больных и затрудняет их повседневную жизнь. ВОЗ относит мигрень к группе наиболее дезадаптирующих хронических заболеваний человека [30].

Среди признанных теорий патогенеза приступа боли при мигрени — сосудистая, нейрогенная и биохимическая, дополняемые иммунологической и тромбоцитарной [1, 2, 11, 23, 25, 28].

Биохимическая теория основывается на доказанном факте снижения количественного содержания серотонина (С) в крови при приступе мигренозной головной боли. Впервые предположение о возможной связи мигрени с нарушением обмена эндогенного С было высказано в конце 60-х годов [26]. Позже было обнаружено, что колебания уровня С плазмы коррелируют с динамикой приступа мигрени [10, 18], и была сформулирована серотониновая гипотеза мигрени [10, 16].

Биогенный амин с выраженными вазоконстрикторными свойствами (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) был открыт, идентифицирован и назван М. Rapport и J. Page [27]. У человека 90 % 5-НТ содержится в энтерохромаффинных клетках слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Остальной 5-НТ находится в ЦНС и тромбоцитах [10, 12, 14]. Серотонинергическая нейрональная система представлена многочисленными нейронами ядер центрального серого вещества, шва ствола и среднего мозга и широкой сетью аксонов, проецирующихся в различные структуры головного и спинного мозга. Эти серотонинергические структуры ЦНС традиционно рассматриваются в качестве одного из главных звеньев эндогенной болеутоляющей системы. 5-НТ определяет «болевое» поведение, влияя на восприятие боли. Он удерживает напряжение мускулатуры стенки артериальных сосудов, снижение его уровня в крови вызывает эффект расслабления и избыточной пульсации сосудов [3, 7, 17, 21].

Другая точка зрения состоит в том, что мигрень является болезнью тромбоцитов, так как почти весь С, находящийся в крови, содержится именно в них. Высвобождающийся во время приступа из тромбоцитов С вызывает сужение крупных артерий, вен, расширяя в то же время мелкие сосуды мозга [11].

Важным для понимания патогенеза приступов мигрени является положение: тромбоциты крови по многим своим характеристикам подобны серотонинергическим нейронам [15, 19, 24, 29]. Идентичность морфоцитологических, биохимических и фармакологических свойств серотонинергических нейронов и тромбоцитов сгруппирована S.M. Stahl [29] и представлена в табл. 1.

Кроме того, показано [19, 22], что тромбоцитарный и нейрональный 5-НТ-белок кодируется одним и тем же геном, а нарушения функционирования белка — переносчика 5-НТ могут быть результатом изменений его первичной структуры.

Таким образом, существует возможность использования тромбоцитов в качестве периферической модели для изучения морфофункциональной организации 5-НТ-серотонинергического нейрона, а также его синапса и, следовательно, состояния серотонинергической системы при мигрени.

Целью исследования явилось уточнение некоторых вопросов о патогенетической роли тромбоцитов, содержащих С, в развитии приступа мигрени.

Для достижения цели исследовано количество С в его главном депо — тромбоцитах периферической венозной крови в межприступном периоде, во время приступа и в послеприступном периоде, а также содержание растворенного С в сыворотке крови в норме и на высоте приступа.

Материалы и методы

Обследовано 63 больных мигренью в возрасте 18–42 лет (средний возраст 30,07 ± 7,49 года), из них 44 (69 %) женщины и 19 (31 %) мужчин. У 21 (33 %) больного диагностирована мигрень с аурой, у 42 (67 %) — мигрень без ауры. Средняя длительность заболевания составила 13,7 ± 6,4 года, средняя частота приступов — 3,8 ± 2,5 в месяц, средняя их продолжительность — 27,2 ± 16,9 часа. В качестве группы контроля обследовано 20 практически здоровых лиц (12 женщин и 8 мужчин) в возрасте 18–50 лет (средний возраст составил 34, 3 ± 8,1 года).

У всех в межприступном периоде заболевания исследован связанный С тромбоцитов: содержание гранул С в 100 тромбоцитах периферической крови, окрашенных серебрением по гистохимическому методу Фонтана — Массона [6, 8]. У 33 больных (20 женщин, 13 мужчин) гранулярный С изучен во время мигренозного приступа, а также через 24, 48 и 72 часа после него.

Методика исследования гранул серотонина: утром натощак из пальца обследуемого забирали 1–2 капли крови на чистое предметное стекло, предварительно выдержанное в эксикаторе над парами 40% раствора формалина в течение 1–2 мин. Из свежей капли крови готовили мазок, и влажный мазок подвергали воздействию паров формалина, затем его фиксировали, проводя над пламенем спиртовки 3–4 раза. Зафиксированный таким образом мазок окрашивали методом серебрения: выдерживали в растворе нитрата серебра при температуре +56–58 °С в течение 50–60 мин, затем промывали дистиллированной водой и выдерживали в 5% растворе тиосульфата натрия (5 г щелочного тиосульфата натрия растворяли в 100 мл дистиллированной воды) на протяжении 4–6 мин. Окрашенный мазок высушивали на воздухе и при 900-кратном увеличении микроскопа просматривали 100 тромбоцитов, подсчитывая в них количество гранул серотонина. Гистохимическое исследование гранул С проводилось на кафедре патологической анатомии академии.

У 19 больных (8 женщин и 11 мужчин) во время мигренозного приступа исследована концентрация (нг/мл) растворенного С в сыворотке крови методом иммуноферментного твердофазного анализа с помощью тест-системы ELISA (Serotonin ELISA, IBL, Hamburg) [9]. Работа выполнялась на базе лаборатории Центра по борьбе со СПИДом по Пермскому краю.

Результаты исследования и обсуждение

В межприступном периоде у больных мигренью в 100 тромбоцитах крови определяется высокое (469,3 ± 22,4) содержание гранул С. Их количество в группе больных в целом достоверно не отличается от этого показателя у здоровых лиц (группы контроля) — 447,9 ± 19,6.

В качестве примера приводим цифровую микрофотографию гранул С в межприступном периоде у больной мигренью, выполненную при электронном увеличении в 1350 раз, на которой определяются гранулы С в большом (395) количестве (рис. 1), и аналогичную микрофотографию гранул С (420) в тромбоцитах здорового человека (рис. 2).

На высоте приступа мигрени содержание С в тромбоцитах катастрофически (почти в 10 раз!) (р < 0,001) снижается: количество серотонинсодержащих гранул составляет всего 47,7 ± 7,4.

В качестве примера приводим цифровую микрофотографию гранул серотонина больной мигренью А. во время приступа цефалгии (рис. 3).

Во время мигренозного приступа концентрация растворенного С в сыворотке крови больных, наоборот, достоверно (р < 0,001) повышается — до 345,5 ± 39,1 нг/мл (относительно таковой у здоровых лиц — 184,2 ± 12,3 нг/мл). Это свидетельствует о выходе, буквально о выбросе гранулярного С из тромбоцитов в плазму крови, что во многом обусловливает патофизиологический механизм (кортикальную депрессию Лео, тригеминально-вазомоторную реакцию, отек мозга, асептическое воспаление оболочек, цефалгию, рвоту, головокружение и др.) и, очевидно, предопределяет клинический каскад симптомов мигренозного приступа. Избыток гранулярного С выводится с мочой, что проявляется его дефицитом непосредственно в послеприступной фазе мигрени.

Достоверного различия показателей гранулярного С в тромбоцитах больных мигренью без ауры и мигренью с аурой не выявлено. Единственной особенностью является наличие большего количества конгломератов гранул С в тромбоцитах крови больных мигренью с аурой (рис. 4).

Уже в течение первых суток после приступа мигрени содержание С в тромбоцитах относительно быстро возрастает, достигая 386,8 ± 17,5 гранул (рис. 5). Через 48 часов количество гранул С составляет уже 405,7 ± 31,9, через 72 часа — 402 ± 35,4. Таким образом, в течение последующих за приступом трех суток количество гранул тромбоцитарного С все еще не выходит на доприступный уровень (рис. 4, 6).

Выводы

Полученные нами данные подтверждают уже известные сведения о существенной роли тромбоцитов в патогенезе мигренозного приступа. Но процессы, происходящие при мигрени в тромбоцитах, не ограничиваются ферментативными реакциями, осуществляющими трансформацию гранулярного серотонина в растворенный и его экскрецию в плазму крови. Как показали наши морфометрические исследования [5], с тромбоцитами в приступе мигрени происходят и структурные изменения, обусловленные уменьшением (до исчезновения) в них содержания гранулярного серотонина. Учитывая уже отмеченную общность морфометрических, цитологических, биохимических и фармакологических характеристик тромбоцита и серотонинергического нейрона, можно предполагать, что в серотонинергических нейронах и их рецепторах в момент приступа мигрени также происходят аналогичные, нейропластические по своей сущности процессы.

Клиническая фармакоэффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) при мигрени обусловлена в первую очередь их нейропротективным серотонинергическим влиянием [1]. Примененные даже в дебюте мигренозного приступа, они не способны остановить уже начавшийся каскад выброса С из тромбоцитов (как, скорее всего, и обратный захват этого нейротрансмиттера в серотонинергические нейроны), но, оказывая влияние на быстрое его количественное восстановление после приступа в тромбоцитах и, вероятно, в серотонинергических нейронах, способствуют прекращению мигренозной атаки. Экстраполирование процессов, происходящих в тромбоцитах, на процессы в «родственных» для них серотонинергических нейронах позволяет использовать тромбоцит в качестве периферической гуморальной модели последних для углубленного изучения вопросов патогенеза мигрени и решения практических задач по диагностике заболевания, индивидуальному выбору эффективных, особенно из группы СИОЗС, противомигренозных средств.


Bibliography

1. Амелин А.В., Скоромец А.А., Игнатов Ю.Д. Роль серотонина и серотониновых рецепторов в патогенезе мигрени и механизмах действия антимигренозных препаратов // Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова. — 2000. — Т. 100, № 7. — С. 20-23.

2. Головная боль / А.М. Вейн, О.А. Колосова, Н.А. Яковлев, Т.К. Каримов. — М., 1994. — С. 14-55.

3. Вальдман А.В., Игна­тов Ю.Д. Центральные механизмы боли. — М.: Наука, 1976. — 191 с.

4. Вознесенская Т.Г. Вторая редакция Международной классификации головной боли (2003 г.) // Неврол. журн. — 2004. — Т. 9, № 2. — С. 52-58.

5. Иззати-заде К.Ф. Морфометрический анализ гранул серотонина тромбоцитов при мигрени // Материалы IХ съезда неврологов Пермского края. — Пермь, 2006. — С. 39-40.

6. Лили Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия: Пер. с англ. — М.: Мир, 1969. — 845 с.

7. Лиманский Ю.П. Физиология боли. — К.: Здоров'я, 1986. — 96 с.

8. Саркисов Д.С., Перов Ю.Я. Микроскопическая техника: Руководство для врачей и лаборантов. — М.: Медицина, 1996. — 389 с.

9. 5-HT mechanisms in Primary Headaches / Ed. Jes Olesen, P.R. Saxena. — Raven Press, 1992.

10. Antony M., Hinterberger H., Lance J.W. Plasma serotonin in migraine and stress // Arch. Neurol. — 1967. — № 16. — 544.

11. Dimitriadou V., Buzzi M.G., Theoharides T., Moskowits M.A. Ultrastructural evidence for permeability and neuroinflammatory changes within the dura mater and tongue after trigeminal sensory fiber stimulation // Neurosci. — 1992. — № 48. — Р. 187.

12. Fozard J.R. Serotonin, migraine and platelets // Progeressive Pharmacol. — 1982. — Vol. 414. — Р. 135-146.

13. Goadsby P.J., Lipton R.F., Ferrari M.D. Migraine-current understanding and treatment // N. Engl. J. Med. — 2002. — № 346. — Р. 257-70.

14. Kimbal R.W., Friedman A.P., Vallegio E. Effect of serotonin in migraine patients // Neurology. — 1960. — № 10. — Р. 107.

15. Langer S.Z., Glazin A.M. Studies on the serotonin transporters in platelets // Experientia. — 1988. — Vol. 44. — Р. 127-131.

16. Lance J.W., Antony M., Gonski A. Serotonin, the carotid body and cranial vessels in migraine // Arch. Neurol. — 1967. — № 16. — Р. 553.

17. Lance J.W. Fifty years of migraine research // Aust. NZJ. Med. — 1988. — Vol. 18, № 311. — Р. 317.

18. Lance J.W. Headache // Ann. Neurol. — 1981. — № 10. — Р. 1-10.

19. Lesch K.P., Wolozin B.L., Murphy D.L. Primary structure of the human platelet serotonin uptake site identify with the brain serotonin transporter // J. Nerochem. — 1993. — Vol. 60. — Р. 2319-2322.

20. Lipton R.B., Stewart W.F., Diamond S. Prevalence and burden of migraine in the United States: data from the American Migraine Study 11 // Headache. — 2001. — № 657. — Р. 646.

21. Martin G.R. Vascular receptors for 5-Hidroxitriptamine: Distribution, function, and classification // Fharmacol. Ther. — 1994. — № 62. — Р. 283.

22. Moret C., Briley M. Platelet 3H-Paroxetie binding to the serotonin transporter is insensitive to changes in central serotoninergic innervation in the rat // Psychiatry Res. — 1991. — Vol. 18. — Р. 447-456.

23. Moskowitz M.A. Neurobiology of vascular head pain // Ann. Neurol. — 1984. — № 16. — Р. 157.

24. Muscettola G., Di Lauro A., Giannini C.P. Blood cells as biological trait markers in affective disorders // J. Psychiatr. Res. — 1984. — Vol. 18. — P. 447-456.

25. Olesen J. Cerebral blood flow in migraine with aura // Pathol. Biol. — 1992. — № 40 (4). — P. 318-324.

26. Ostfeld A.M., Wolff H.G. Studies on headache: arterenol (norepinephrine) and vascular headache of the migraine type // Arch. Neurol. Psychiatry. — 1955. — № 74. — Р. 131.

27. Rapport M., Green A., Page J. Serum vasoconstrictor (Serotonin) // J. Biol. Chem. — 1949. — № 176. — Р. 1243-1251.

28. Sicuteri F., Testi A., Anselmi B. Biochemical investigations in headache // Headache. — 1977. — Vol. 17. — Р. 129-131.

29. Stahl S.M. Platelets as pharmacological models for the receptors and biochemistry of monoaminergic neurons the platelets // Physiology and Pharmacology / Eds. G.L. Longenesker. — Academic Press, INC, 1985. — Р. 308-334.

30. World Health Organization, 2001. World Health Report. www.who.int/whr/index.htm

Similar articles

Authors: К.Ф. ИЗЗАТИ-ЗАДЕ, А.А. ШУТОВ, кафедра неврологии лечебного факультета ГОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, г. Пермь, Россия
"News of medicine and pharmacy" 10(214) 2007
Date: 2007.12.11
Authors: О.Г. МОРОЗОВА, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой рефлексотерапии Харьковской медицинской академии последипломного образования
International neurological journal 2(12) 2007
Date: 2008.01.09
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual
Мигрень: современные представления  о классификации, диагностике, терапии и профилактике (Часть I)
Authors: Морозова О.Г. - Харьковская медицинская академия последипломного образования
"Emergency medicine" 4 (43) 2012
Date: 2013.03.18
Categories: Family medicine/Therapy, Medicine of emergency
Sections: Specialist manual

Back to issue