Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" 13-14 (376-377) 2011

Back to issue

Эффективность и безопасность препарата Лактовит форте для профилактики и лечения антибиотик-ассоциированной диареи у новорожденных детей

Authors: Н.Л. Аряев, Р.В. Кожевин Одесский национальный медицинский университет

print version

Диарея, возникшая на фоне применения антибактериальных средств и не имеющая других явных причин, определяется как антибиотик-ассоциированная диарея (ААД). Критериями данного синдрома являются жидкий или кашицеобразный стул с частотой более 3 раз в сутки и/или превышение суточного количества кала более 200 г. ААД может развиться в период от 2 часов после приема антибиотика до 8 недель после его отмены [2, 8, 28]. Следует отметить, что у здоровых детей первых месяцев жизни, находящихся на грудном вскармливании, частота стула может быть от 6 раз в неделю до 10 раз в сутки, кал при этом может быть мягким, кашицеобразным или водянистым и содержать некоторое количество видимой слизи [3]. По-видимому, любое изменение характера стула (разжижение, появление большего количества слизи) и увеличение частоты дефекации у новорожденного по сравнению с привычным характером испражнений для данного ребенка могут быть расценены как диарея.

Частота развития ААД среди детей более всего зависит от вида применяемого антибактериального средства и варьирует в пределах 8–30 % [5, 21]. В структуре заболеваемости лидирует идиопатическая форма, занимающая 80–90 %. Остальные 10–20 % всех диарей, развившихся вследствие антибиотикотерапии, связаны с C.difficile [7]. Несмотря на то что только у 10–20 % пациентов с ААД обнаруживают токсигенные штаммы C.difficile, в последнее время внимание сосредоточено именно на этом микроорганизме. Это обусловлено прежде всего тем, что указанный микроорганизм способен вызвать серьезные клинические проявления в виде псевдомембранозного колита, заканчивающегося в 30–40 % случаев летальным исходом [11, 19, 21]. Среди новорожденных частота носительства достигает 50–65 % и уменьшается с возрастом [5, 23]. На сегодняшний день в Украине отсутствуют данные в отношении частоты развития ААД у новорожденных детей.

Выделяют следующие факторы риска развития ААД [1, 6, 8, 10]: длительное пребывание в стационаре; нахождение в палате с другими пациентами, инфицированными C.difficile; лечение в палатах интенсивной терапии; возраст до 3 лет; пожилой возраст (старше 65); перенесенные оперативные вмешательства; зондовое питание; состояние иммуносупрессии; наличие сопутствующей анемии, дефицита массы тела; применение антацидных препаратов; тяжелая сопутствующая патология (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, почечная недостаточность и др.). Не доказана положительная связь частоты возникновения диареи с путем введения и длительностью антибактериальной терапии. В ряде исследований показано, что тяжелые формы ААД могут развиться даже после однократного приема антибиотика [20].

Спектр клинических симптомов может варьировать от асимптоматического бактерионосительства (особенно у новорожденных и детей первого года жизни) или легкого течения в виде водянистой диареи до 5–7 раз в сутки, не сопровождающейся системными проявлениями, до тяжелого — диарея до 20 раз в сутки (иногда с примесью крови), сопровождающаяся лихорадкой до 39–40 °С, развитием тяжелой дегидратации. Вариантом тяжелого течения служит псевдомембранозный колит, который наблюдается у 1–2 % больных с диареей, вызванной инфекцией С.difficile. Отсутствие клинически манифестных форм ААД, связанной с Clostridium difficile, у детей объясняется, по-видимому, отсутствием или незрелостью рецепторов клеток слизистой оболочки кишечника к токсинам данного патогена. Считают, что временная резистентность к данной инфекции также может быть связана с наличием у детей первого полугодия жизни материнских антиклостридиальных антител, полученных трансплацентарно [28].

Пробиотики (эубиотики) — фармакологическая группа препаратов, содержащих штаммы одного или нескольких видов микроорганизмов, благотворно влияющих на организм человека. Эти средства все чаще используются для лечения широкого спектра заболеваний желудочно-кишечного тракта как у взрослых, так и у детей [14, 17, 18]. В настоящее время накоплен достаточный опыт применения пробиотиков при ААД. Наиболее изученными в этом плане являются следующие микроорганизмы: Saccharomyces boulardii, бактерии рода Lactobacillus (L.rhamnosus штамм GG, L.casei, L.acidophilus), Bifidobacterium (B.longum, B.lactis). Пробиотики могут применяться как в качестве средств профилактики диареи, так и с лечебной целью. Бактерии рода Lactobacillus (L.rhamnosus штамм GG, L.casei, L.acidophilus) были успешно применены для лечения пациентов c диареей, связанной с C.difficile. Прием этих пробиотиков приводил к значительному сокращению клинических симптомов ААД [15, 27, 32, 33]. В недавно проведенных метаанализах показано, что пробиотики, содержащие Lactobacillus штамм GG, L.sporogenes и Saccharomyces boulardii, обладают значительным профилактическим эффектом относительно развития ААД [22, 29, 30]. S.boulardii снижала частоту возникновения антибиотик-ассоциированной диареи на 61 %, а лактобактерии — на 66 % [17, 26, 30, 31]. Применение Bifidobacterium lactis в сочетании с S.thermophilus с профилактической целью предотвращало развитие ААД у грудных детей [4].

Механизм действия указанных пробиотиков при лечении и профилактике ААД заключается в следующем: S.boulardii продуцирует протеолитический фермент, препятствующий связыванию токсинов А и В, вырабатываемых С.difficile, с рецепторами [24]; микроорганизмы рода Lactobacillus стимулируют местный иммунитет слизистой кишечника (синтез IgA и IgG, высвобождение интерферона), вырабатывают соединения, которые обладают антимикробной активностью и препятствуют адгезии энтеропатогенов к эпителиоцитам [17]. Также есть данные об эффективности применения пробиотиков для лечения диареи, непосредственно связанной с повреждающим действием антибиотиков. Показано, что применение йогурта, содержащего Bifidobacterium longum, приводило к сокращению частоты стула при эритромицин-индуцированной диарее. В другом исследовании применение пробиотиков, содержащих бактерии рода Lactobacillus, уменьшало симптомы ампициллин-индуцированной диареи [32].

Эффективность пробиотиков во многом зависит от таких свойств, как выживаемость и способность к размножению и колонизации в толстом кишечнике. Вышеперечисленные микро­- организмы, входящие в состав пробиотиков, в полной мере обладают указанными свойствами [9, 16]. Также многочисленные исследования показали отсутствие серьезных побочных эффектов при использовании пробиотиков [11, 12, 25].

Особый интерес представляет пробиотик Лактовит форте, в составе которого содержатся споры бактерий L.sporogenes (по новой номенклатуре B.coagulans). В.coagulans является грамположительной, спорообразующей, подвижной бактерией. Споры этой бактерии в кислом содержимом желудка прорастают и проникают в кишечник, где вырабатывают полезную L(+) форму молочной кислоты и эффективно предотвращают рост патогенных микроорганизмов. Молочная кислота, вырабатываемая B.coagulans, создает оптимальную кислотность среды для развития нормальной микрофлоры кишечника, обладает антибактериальным действием, а также является энергетическим субстратом для эпителиоцитов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Бактерии В.сoagulans не колонизируют слизистую оболочку кишечника и постепенно выводятся из желудочно-кишечного тракта, оказывая пролонгированный терапевтический эффект после окончания их приема.

С препаратом Лактовит форте было проведено исследование.

Цель исследования — изучение эффективности и безопасности применения препарата Лактовит форте для профилактики антибиотик-ассоциированной диареи у новорожденных детей.

Задачи исследования:

— установить частоту возникновения ААД у новорожденных детей;

— определить наиболее значимые факторы риска развития ААД у новорожденных;

— оценить лечебно-профилактическую эффективность и безопасность препарата Лактовит форте в отношении диарей у новорожденных, связанных с приемом антибиотиков.

Исследование проводилось на базе Одесской областной детской клинической больницы в отделении патологии новорожденных.

Материалы и методы

В группу наблюдения были включены 60 детей от 3 до 28 дней жизни.

Критерии включения: новорожденные дети в возрасте от 3 до 28 дней включительно; дети с внутриутробным инфицированием и другими состояниями, которые получали парентерально антибактериальную терапию (аминопенициллины, цефалоспорины, макролиды), в возрастной дозировке не менее 7 дней; пол (мальчики и девочки).

Критерии исключения: отсутствие информированного согласия родителей; острый гастроэнтерит, некротизирующий энтероколит, пороки развития желудочно-кишечного тракта, первичный иммунодефицит, синдром мальабсорбции.

Учащение, разжижение стула, появление или увеличение количества патологических примесей по сравнению с привычной частотой и характером стула у данного ребенка на фоне антибиотикотерапии (при отсутствии других причин) расценивалось как развитие антибиотик-ассоциированной диареи.

Критерии оценки

В качестве критериев эффективности оценивались такие типичные для ААД симптомы, как обильный жидкий стул, кишечные колики, метеоризм, рвота. Степень выраженности симптомов заболевания оценивалась в баллах: 0 — отсутствие, 1 — умеренно выраженный, 2 — значительно выраженный.

Дозировка

Препарат дозировался согласно инструкции: по 1/2 капсулы 2 раза в день за 40 минут до кормления. Содержимое капсулы смешивали с грудным молоком или смесью. Препарат Лактовит форте назначался с первых дней антибиотикотерапии.

Все дети, включенные в исследование, проходили обследования с использованием клинических и лабораторных методов. Оценивались жалобы матери и объективные данные, в том числе температура тела, кратность и консистенция испражнений, наличие патологических примесей в кале, объем живота, динамика массы тела; лабораторные исследования (общий анализ крови и мочи, копрограмма, бактериологическое исследование кала).

Переносимость

О переносимости препарата судили по субъективным и объективным данным, полученным в процессе лечения. Переносимость оценивалась в баллах: 1 — крайне неудовлетворительная, 2 — неудовлетворительная, 3 — удовлетворительная, 4 — хорошая, 5 — очень хорошая.

В исследование включено 60 новорожденных детей среди которых 34 мальчика и 26 девочек. Средний возраст на момент первичного осмотра составил 8,4 дня (от 3 до 16 дней жизни).

Все дети случайным образом были распределены на 2 группы. I (основную) группу составили 30 детей, которые на фоне антибиотикотерапии получали исследуемый препарат Лактовит форте, II (контрольную) группу — 30 детей, которые получали базисную терапию без пробиотического препарата.

Распределение детей по основному заболеванию представлено в табл. 1.

Результаты и обсуждение

Все пациенты в зависимости от основного заболевания получали курс антибактериальной терапии продолжительностью от 7 до 25 дней. Большая часть детей получала цефалоспорины — 13 в основной группе (43,3 %) и 15 детей (50 %) в контрольной; 10 (33 %) из основной группы и 9 детей (30 %) из контрольной группы получали комбинацию цефалоспоринов с аминогликозидами. Полусинтетические защищенные пенициллины получали 7 (23,3 %) и 6 (20 %) детей в основной и контрольной группе соответственно.

Проведена оценка факторов риска развития антибиотик-ассоциированной диареи. В качестве основных факторов рассматривали недоношенность, вид применяемого антибактериального средства, зондовое кормление, нахождение ребенка на ИВЛ. Анализ влияния факторов риска на частоту развития ААД представлен в табл. 2.

В контрольной группе ААД развилась у 19 детей (63 %), тогда как в основной группе — только у 5 детей (16,7 %). Подтверждена достоверная значимость уменьшения эпизодов диареи на фоне приема пробиотика Лактовит форте — RR = 0,26 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,11–0,61).

Диарея, связанная с приемом антибиотиков, в среднем развивалась у новорожденных на 4,4 ± 1,7 день (95% ДИ 3,7–5,1). Достоверных различий по времени возникновения ААД в основной и контрольной группе выявлено не было (p > 0,05).

Наиболее значимыми факторами развития ААД оказались недоношенность, зондовое кормление, ИВЛ и применение комбинации цефалоспоринов с аминогликозидами.

Длительность симптомов ААД в контрольной группе составила 4,7 ± 1,2 дня (95% ДИ 4,2–5,3), тогда как в основной группе средняя продолжительность была в 2 раза короче и составила 2,2 ± 0,8 дня (95% ДИ 1,2–3,2). По результатам анализа найдено достоверное отличие продолжительности ААД в основной и контрольной группах, что отражает лечебную эффективность пробиотика Лактовит форте в отношении длительности заболевания.

На рис. 1 отражена динамика основных клинических симптомов ААД у новорожденных, выраженная в баллах. У детей основной группы на 3-й день оценки клинических проявлений средний балл типичных симптомов ААД был достоверно (P < 0,01) ниже по отношению к новорожденным контрольной группы — 4,2 ± 1,0 балла против 6,0 ± 1,2 балла; на 7-й день — 1,8 ± 0,8 балла против 3,1 ± 1,3 балла. К 10-му дню у новорожденных детей основной группы клинические проявления не отмечались (рис. 1).

Хорошая оценка переносимости (4 балла) препарата Лактовит форте была у 2 детей, у остальных 28 детей отмечена очень хорошая переносимость препарата (5 баллов). На протяжении всего исследования побочных эффектов при применении пробиотика Лактовит форте у новорожденных отмечено не было.

Выводы

1. Частота развития ААД у новорожденных детей составляет 63 %, что превышает частоту среди других возрастных групп, это определяет необходимость проведения профилактических мероприятий с использованием пробио­тических препаратов.

2. Факторами риска развития ААД у новорожденных явились: недоношенность, проведение ИВЛ, зондовое кормление, применение комбинации антибиотиков.

3. Применение пробиотика Лактовит форте, содержащего споры B.coagulans, снижает риск развития ААД у новорожденных почти в 3,5 раза, снижает продолжительность диарейного синдрома и уменьшает степень клинических проявлений кишечной диспепсии у детей на фоне применения антибиотиков.


Bibliography

1. Кожевин Р.В Клинико-эпидемиологический анализ и факторы риска антибиотик-ассоциированной диареи у детей // Перинатология и педиатрия. — 2003. — № 3. — С. 98-99.

2. Корнеева О.Н., Ивашкин В.Т. Антибиотикоассоциированный колит: патоморфология, клиника, лечение // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатолог., колопрокт. — 2007. — № 3. — С. 65-69.

3. Коровина Н.А. Запоры у детей раннего возраста / Н.А. Коровина, И.Н. Захарова, Н.Е. Малова // Педиатрия. — 2003. — № 9. — С. 1-13.

4. A randomized formula controlled trial of Bifidobacterium lactis and Streptococcus thermophilus for prevention of antibiotic-associated diarrhea in infants / N.B. Correa, L.A. Peret Filho, F.J. Penna et al. // Clin. Gastroente­rol. — 2005. — Vol. 39(5). — P. 385-389.

5. Antibiotic-associated diarrhoea in children: A computer monitored double-blind outpatients trial comparing a protective and a probiotic agent / P.H. Benhamou, P. Berlier, G. Danjou // Med. Chir. Dig. — 1999. — Vol. 28(4). — P. 163-168.

6. Aryayev M. Antibiotic-associated diarrhea in children: clinical and epidemiological features / V. Kukushkin, R. Kozhevin, N. Kononenko // Acta Pediatrica. — 2009. — V. 98, Suppl. 460. — Р. 446

7. Barbut F., Petit J.-C. Epidemiology of Clostridium difficile-associated infections // Clin. Microbiol. Infect. — 2001. — V. 7. — P. 405-410.

8. Bartlett J.G. Antibiotic-associated diarrhea // The New England Journal of Medicine. — 2002. — Vol. 346, № 5. — Р. 334-339.

9. Bezkorovainy A. Probiotics: determinants of survival and growth in the gut // Am. J. Clin. Nutr. — 2001. — Vol. 73, Suppl. 2. — S. 399-405.

10. Bignardi G.E. Risk factors for Clostridium difficile infection // J. Hosp. Infect. — 1998. — V. 40. — P. 1-15

11. Clostridium difficile-associated disease: New challenges from an established pathogen // Cleveland Cl. J. of Med. — 2006. — V. 73, № 2. — P. 187-197.

12. Demonstration of safety of probio­tics — a review / S. Salminen, A. von Wright, L. Morelli, P. Marteau et al. // Int. J. Food Microbiol. — 1998. — Vol. 44 (1–2). — P. 93-106.

13. Diagnostic role of stool culture and toxin detection in antibiotic associated diarrhoea due to Clostridium difficile in children / A. Gogate, A. De, R. Nanivadekar et al. // Induan. J. Med. Res. — 2005. — V. 122, № 6. — P. 518-524.

14. Dunne С. Adaptation of bacteria to the intestinal niche: Probiotics and gut disorder // Inflammatory Bowel Disea­ses. — 2006. — Vol. 7, № 2. — P. 136-145.

15. Effect of Lactobacillus acidophilus on antibiotic-associated gastrointestinal morbidity: a prospective randomized trial / D.L. Witsell, C.G. Garrett, W.G. Yarbrough at al. // J. Otolaryngol. — 1995. — Vol. 24, № 4. — P. 230-233.

16. Efficacy and safety of Saccharomyces boulardii in prevention of antibiotic-associated diarrhoea due to Helicobacterpylori eradication / D.G. Duman, S. Bor, O. Ozutemiz et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2005. — Vol. 17 (12). — P. 1357-1361.

17. Efficacy of probiotics in prevention of acute diarrhoea: a meta-analysis of masked, randomised, placebo-controlled trials / S. Sazawal, G. Hiremath, U. Dhingra et al. // Lancet. Infect. Dis. — 2006. — Vol. 6(6). — P. 374-382.

18. Fedorak R.N., Madsen K.L. Probiotics and prebiotics in gastrointestinal disorders // Curr. Opin. Gastroenterol. — 2004. — Vol. 20(2). — P. 146-155.

19. Fekety R. Guidelines for the diagnosis and management of Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis // Am. J. Gastroenterol. — 1997. — V. 92. — P. 739-750.

20. Frequency of antibiotic-associated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study / J. Wistrom, S.R. Norrby, E.B. Myhre et al. // J. Antimicrob. Chemother. — 2001. — Vol. 47, № 1. — P. 43-50.

21. Incidence and risk factors for of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient pediatric population / D. Turck, J.P. Bernet, J. Marx et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2003. — Vol. 37(1). — P. 22-26.

22. Johnston B.C., Supina A.L., Vohra S. Probiotics for pediatric antibiotic-associated diarrhea: a meta-analysis of rando­mized placebo-controlled trials // CMAJ. — 2006. — Vol. 175(4). — P. 377-383.

23. Kelly C.P., Pothoulakis C., LaMont J.T. Clostridium difficile colitis // N. Engl. J. Med. — 1994. — № 330. — P. 257-262.

24. Kotowska M., Albrecht P., Szajewska H. Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children: a randomized double-blind placebo-controlled trial // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. — Vol. 21 (5). — P. 583-590.

25. Lactobacillus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children / J.A. Vanderhoof, D.B. Whitney, D.L. Antonson et al. // J. Pediatr. — 1999. — Vol. 135(5). — P. 564-568.

26. McFarland L.V. Can Saccharomyces boulardii prevent antibiotic-associated diarrhea in children? // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. — 2005. — Vol. 2(6). — P. 262-263.

27. McFarland L.V. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease // Am. J. Gastroenterol. — 2006. — Vol. 101(4). — P. 812-822.

28. Mechanisms and management of antibiotic­associated diarrhea / C. Hogenauer, H.F. Hammer, G.J. Krejs, E.C. Re­- isinger // Clin. Infect. Dis. — 1998. — V. 27. — P. 702­710.

29. Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic associated diarrhea / F. Cremonini, S. Di Caro, E.C. Nista et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2002. — Vol. 16 (8). — P. 1461-1467.

30. Prevention of antibiotic-associated diarrhea with Lactobacillus sporogens and fructooligosaccharides in children: A multicentric double-blind vs placebo study / M. LaRosa, G. Bottaro, N. Gulino et al. // Minerva Pediatr. — 2003. — Vol. 55 (5). — P. 447-452.

31. Probiotics in the prevention of antibiotic associated diarrhea: meta-analysis / A.L. D’Souza, C. Rajkumar, J. Cooke, C.J. Bulpitt // BMJ. — 2002. — Vol. 324, № 7350. — P. 1361-1366.

32. Prophylaxis against ampicillin-associated diarrhea with a Lactobacillus pre- paration / V. Gotz, J.A. Romankiewicz, J. Moss, H.W. Murray // Am. J. Hosp. Pharm. — 1979. — V. 36. — P. 754-757.

33. Saccharomyces boulardii and antibiotic-associated diarrhoea in children / O. Erdeve, U. Tiras, Y. Dallar, S. Savas // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. — Vol. 21(12). — P. 1507-1508.

Similar articles

Pathogenetic Rationale for the Use of Probiotics in Antibiotic-Associated Diarrhea in Children
Authors: Chernysheva O.Ye. - Donetsk National Medical University named after M. Horkyi, Krasnyi Liman, Ukraine
"Child`s Health" 6 (66) 2015
Date: 2016.01.27
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual
Антибиотик-ассоциированная диарея: механизмы развития и возможности коррекции
Authors: Закордонец Л.В., Крамарев С.А. - Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца; Береговая Т.В., Толстанова А.Н., Довбинчук Т.В. - Национальный медицинский университет имени Тараса Шевченко
"Child`s Health" 7 (50) 2013
Date: 2013.12.10
Categories: Family medicine/Therapy, Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual
Probiotics in Case of Antibiotic-Associated Diarrhea in Children: an Informed Choice
Authors: Белоусова О.Ю. - Харьковская медицинская академия последипломного образования, г. Харьков, Украина
"Child`s Health" 5 (73) 2016
Date: 2016.10.27
Categories: Gastroenterology, Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual
Authors: Пацера М.В. Кафедра пропедевтики детских болезней Запорожского государственного медицинского университета
"Child`s Health" 6(21) 2009
Date: 2010.07.13
Categories: Pediatrics/Neonatology

Back to issue