Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 1(7) 2007

Back to issue

Бенфотиамин — влияние на тканевый гомеостаз в условиях гипергликемии

Authors: В.Г. Науменко, КМАПО им. П.Л. Шупика, г. Киев

Categories: Endocrinology

Sections: Specialist manual

print version

С внедрением в клиническую практику инсулина и сахароснижающих препаратов жизненный прогноз больных, страдающих сахарным диабетом, значительно улучшился, а продолжительность их жизни в развитых странах приблизилась к показателям в общей популяции. При этом резко снизилась летальность, обусловленная острыми метаболическими расстройствами, но существенно возросло количество хронических осложнений, являющихся основной причиной летальности и инвалидизации больных, страдающих этим заболеванием. В настоящее время не вызывает сомнений, что основной причиной развития и прогрессирования диабетических осложнений, таких как ретинопатия, нефропатия, инфаркт миокарда, инсульт, облитерирующие поражения периферических сосудов, является гипергликемия [1, 2]. Изменения, возникающие в перечисленных органах-мишенях, имеют те же общие закономерности развития, что и в общей популяции, и вместе с тем имеются специфические особенности развития патологического процесса. Так, распространенность диабетической нефропатии у больных, страдающих диабетом I типа, составляет около 30 %, в то время как ретинопатию выявляют почти у 80 % больных. Макроваскулярные осложнения более характерны для больных диабетом II типа и реже встречаются у больных диабетом I типа [3]. При этом сосудистые осложнения могут проявиться в виде распространенных или изолированных поражений. Довольно часто макроваскулярные поражения обнаруживаются одновременно с выявлением заболевания, что наиболее характерно для больных диабетом II типа, в то время как микроангиопатии в подавляющем большинстве случаев возникают через несколько лет после его манифестации [3, 4]. Частота возникновения ретинопатии прогрессивно возрастает по мере увеличения длительности заболевания, в то время как нефропатия чаще выявляется при длительности заболевании около 15 лет, а в последующем темп ее роста несколько замедляется. В связи с этим закономерен вопрос: почему в условиях хронической гипергликемии избирательно и с различной частотой повреждаются те или иные органы? Почему у разных пациентов выраженность поражений значительно варьирует: от начальных изменений до далеко зашедшей стадии патологического процесса?

Механизмы, участвующие в повреждении органов и тканей у больных диабетом, достаточно сложны, но очевидно, что в их основе лежат изменения, приводящие к нарушению процессов ремоделирования. В условиях гипергликемии активируются многие факторы, в норме регулирующие тканевой гомеостаз. Следует отметить, что отмеченные нарушения не являются сугубо специфичными для диабета, поскольку зачастую выявляются при различных поражениях воспалительного или дегенеративного характера. У больных диабетом эти нарушения усугубляются гипергликемией, а также другими биохимическими расстройствами, возникающими на ее фоне. Значение гипергликемии как ведущего фактора риска развития хронических осложнений у больных сахарным диабетом убедительно доказано рядом исследований, показавших, что поддержание жесткого метаболического контроля позволяет предупредить их возникновение и прогрессирование [1, 2].

Повреждающие эффекты гипергликемии прежде всего проявляются в клетках, в которых транспорт глюкозы не зависит от инсулина, в связи с чем они не способны ограничивать ее поступление при повышении ее концентрации в крови. При этом внутриклеточная концентрация глюкозы зависит от ее содержания в крови. В норме при физиологической концентрации глюкозы она метаболизируется по гликолитическому и пентозофосфатному путям. В условиях же гипергликемии поток глюкозы через эти пути резко возрастает, и ее избыток метаболизируется через альтернативные пути обмена с образованием сорбитола, глюкозамино-6-фосфата и диацилглицерола [5]. Попытки выделить основные патогенетические механизмы, через которые глюкоза реализует свое повреждающее действие на клетки, привели к созданию ряда гипотез.

Гипотеза, объясняющая патогенез диабетических осложнений как следствие активации полиолового шунта, — одна из первых попыток объяснить повреждающее действие высоких концентраций глюкозы на клетку. В норме при физиологической концентрации глюкозы полиоловый путь обмена служит для восстановления альдегидов в алкоголе. При повышении концентрации глюкозы внутри клетки значительно возрастает ее поток через полиоловый путь, где она с участием альдозоредуктазы превращается в сорбитол. Особенность этой реакции заключается в том, что при превращении глюкозы в сорбитол потребляется большое количество восстановленной формы НАДФ (НАДФН), необходимого для восстановления одного из ключевых компонентов антирадикальной защиты клетки восстановленного глутатиона, в результате чего создаются условия для активации процессов свободнорадикального окисления — процесс, получивший обобщенное название «оксидативный стресс». В последующем сорбитол с участием сорбитолдегидрогеназы превращается во фруктозу, что сопровождается увеличением соотношения НАДН / НАД+. Данное состояние получило название «редуктивный стресс», или «гипергликемическая псевдогипоксия», поскольку аналогичные изменения возникают при развитии тканевой гипоксии [6]. При повышении концентрации НАДН активируется реакция, в ходе которой образуется большое количество глицеральдегид-3-фосфата, являющегося предшественником метилглиоксаля (в дальнейшем участвует в формировании продуктов гликирования) и диацилглицерола (эндогенного активатора протеинкиназы С). Кроме этого, активация полиолового пути обмена глюкозы имеет и другие негативные последствия, проявляющиеся снижением внутриклеточного уровня миоинозитола, нарушением обмена фосфоинозитидов, снижением уровня кальция, что может быть причиной развития сосудистой дисфункции [7]. В настоящее время имеются многочисленные экспериментальные подтверждения возможного участия полиолового пути в возникновении хронических осложнений, в частности диабетической нейропатии. Доказано, что применение ингибиторов альдозоредуктазы у животных с экспериментальным диабетом предупреждает развитие диабетической нейропатии [8]. Однако терапевтическая эффективность препаратов этой группы установлена лишь на экспериментальных моделях диабетических осложнений. К сожалению, клинических подтверждений эффективности ингибиторов альдозоредуктазы в профилактике и лечении диабетических осложнений в настоящее время нет.

Гипотеза оксидативного стресса. Данная гипотеза рассматривается как унифицированная версия, наиболее полно объясняющая взаимосвязь между гипергликемией и другими метаболическими расстройствами, инициирующими различные механизмы клеточных повреждений. На фоне гипергликемии резко возрастает внутриклеточный обмен глюкозы, что сопряжено с увеличением тока электронов в дыхательной цепи митохондрий и увеличением протонового градиента. В этих условиях существенно повышается возможность образования свободнорадикальных форм кислорода, в частности супероксида, основным источником которого является пируват, образующийся в процессе гликолиза и в избытке поступающий в митохондрии. При повышении продукции супероксида активируются другие повреждающие механизмы: увеличивается обмен глюкозы через полиоловый путь, активируются процессы гликирования, повышается активность протеинкиназы С и ядерного фактора каппа В (кВ), синтез гексозаминов [9]. Избыточное накопление продуктов свободнорадикального окисления нарушает клеточный метаболизм, что в конечном итоге ведет к клеточной дисфункции. Данная гипотеза как бы объединяет воедино большинство существующих предположений, объясняющих патогенез диабетических осложнений с позиции глюкозотоксичности.

Гипотеза повышенного образования продуктов гликирования. Ее суть заключается в том, что при высокой концентрации глюкозы она неэнзиматическим путем связывается с аминогруппами белков, в результате чего изменяются их структура и функция (так называемый процесс гликирования). В условиях повышенного потока субстратов (глюкоза, фруктоза, триозофосфаты) и при несостоятельности механизмов детоксикации (сниженный уровень восстановленного глутатиона, восстановленной формы НАДФ) в избытке образуются карбонильные предшественники, вступающие в реакции с аминогруппами белков, липидов, нуклеиновых кислот с формированием конечных продуктов гликирования. В современной литературе эта последовательность реакций обозначена как карбонильный стресс [10]. В процессе гликирования модификации подвергаются не только белки, находящиеся в системе циркуляции, но и структурные белки. При этом между белковыми молекулами возникают перекрестные сшивки, что непосредственно нарушает структуру и функцию клеток, а также их взаимодействие с компонентами базальной мембраны и другими клетками и белками, находящимися в системе циркуляции. При взаимодействии продуктов гликирования с рецепторами на различных типах клеток увеличивается продукция цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α, интерлейкинов-1, -6, молекул адгезии, факторов роста, которые непосредственно, а также через другие механизмы нарушают функцию сосудистого эндотелия и способствуют возникновению сосудистых поражений [11, 12]. Экспериментально доказано, что подавление процессов гликирования предотвращает развитие диабетических осложнений у животных. В настоящее время из препаратов, способных подавлять формирование конечных продуктов гликирования (КПГ), известен только аминогуанидин. Экспериментально доказана его способность предотвращать и задерживать развитие ретинопатии и нефропатии, однако клинические исследования не подтвердили его эффективность как препарата, способного предупредить возникновение и прогрессирование сосудистых осложнений у больных диабетом [13]. Возможно, это объясняется тем, что аминогуанидин блокирует только отдельные звенья в механизмах формирования продуктов гликирования, не влияя существенно на весь процесс.

Повышенная активность отдельных изоформ протеинкиназы С — еще одна из существующих гипотез, объясняющих патогенез диабетических осложнений. В условиях гипергликемии увеличивается поток глюкозы через полиоловый, гексозаминовый, пентозный и гликолитический пути ее обмена [14] (рис. 1). В результате этого увеличивается образование триозофосфатов и синтез диацилглицерола, который является непосредственным активатором протеинкиназы С. Как уже упоминалось, КПГ также повышают активность протеинкиназы С, взаимодействуя с мембранными рецепторами на клетках [15]. Следствие активации протеинкиназы С — возникновение множественных биохимических и метаболических нарушений, ведущих к развитию сосудистой дисфункции.

Еще одной из гипотез, объясняющих развитие диабетических осложнений с позиции глюкозотоксичности, является гипотеза активации гексозаминового пути. Повышение его активности обусловлено тем, что в условиях гипергликемии и нарушения обмена глюкозы по гликолитическому пути образуется большое количество фруктозо-6-фосфата (Ф-6-Ф). На фоне повышенной концентрации Ф-6-Ф активируется фермент глюкозамино-фруктозо-амидотрансфераза (ГФАТ), катализирующий его превращение в глюкозамины (глюкозамин-6-фосфат, ацетилглюкозамин-6-фосфат, ацетилглюкозамин-1-фосфат). В свою очередь, повышение тканевого уровня гексозаминов ведет к транслокации отдельных изоэнзимов протеинкиназы С (α, β, ε), экспрессии ряда цитокинов, в частности трансформирующего фактора роста β1, ингибитора активатора плазминогена 1-го типа и др., что оказывает повреждающее действие на эндотелий сосудов [16]. Избыточное накопление гексозаминов не только способствует развитию сосудистой дисфункции, но и может нарушать транспорт и утилизацию глюкозы, опосредованно через протеинкиназу С подавляя транслокацию глюкозных транспортеров, в частности ГЛЮТ-4, что поддерживает порочный круг метаболических расстройств, составляющих основу патогенеза хронических осложнений диабета [17].

С учетом изложенного профилактика и лечение осложнений сахарного диабета представляются довольно сложной задачей. Исследованиями DCCT, UKPDS доказано, что нормализация гликемии предотвращает возникновение и прогрессирование хронических осложнений у больных диабетом I и II типа. К сожалению, в обыденной практике нормализовать показатели гликемии удается лишь у небольшого количества пациентов. Поэтому при лечении диабетических осложнений помимо сахароснижающей терапии необходимо также использовать препараты, влияющие на основные патогенетические механизмы их возникновения. К сожалению, многие лекарственные средства, доказавшие свою результативность в экспериментальных моделях, оказались неэффективными при лечении диабетических осложнений у людей.

Так, например, из 9 препаратов ингибиторов альдозоредуктазы, прошедших клиническую апробацию, только епалрестат ограниченно применяется в клиниках Японии. Попытки ввести в клиническую практику средства, блокирующие процесс формирования конечных продуктов гликирования, также пока завершились неудачей. Препарат из этой группы аминогуанидин предупреждает развитие структурных изменений в сетчатке у животных с экспериментальной ретинопатией [18]. Однако в клинической практике он не нашел применения в связи с недостаточной эффективностью и высокой токсичностью [19].

Выяснение роли протеинкиназы С в инициации клеточных повреждений стимулировало разработку препаратов, способных блокировать ее активность. Ряд экспериментальных исследований подтвердил перспективность данного направления, и в настоящее время ведутся клинические исследования одного из блокаторов протеинкиназы С — препарата рубоксистаурин [20]. Очевидно, о его клинической эффективности и возможности практического использования станет известно после окончания исследований. Однако следует учитывать, что рубоксистаурин не является селективным ингибитором именно тех изоформ протеинкиназы С, которые задействованы в механизмах клеточных повреждений, что вызывает сомнение в достаточной безопасности его применения.

Многие годы в клинической практике применяются препараты, усиливающие естественные механизмы антиоксидантной защиты и ограничивающие активность процессов свободнорадикального окисления. Опыт их применения достаточно большой, однако единого мнения о клинической эффективности токоферола, аскорбиновой кислоты, пробукола и др. в профилактике и лечении диабетических осложнений в настоящее время нет. Реальные достижения в этом направлении связаны с внедрением в клиническую практику препаратов α-липоевой кислоты. Клиническая эффективность ее применения в лечении диабетической нейропатии доказана многими рандомизированными плацебо-контролируемыми исследованиями: ALADIN, ALADIN II, ALADIN III, ORPIL, NATHAN, DECAN, SYDNEY.

Очевидно, что в лечении диабетических осложнений необходимо учитывать все патогенетические механизмы их развития. К сожалению, большинство из перечисленных препаратов способно влиять лишь на отдельные звенья патогенеза, что не может обеспечить полную эффективность лечения.

Из препаратов, обладающих разносторонним действием и оказывающих положительное влияние на многие нарушенные звенья клеточного метаболизма, особый интерес представляет бенфотиамин — жирорастворимый аналог тиамина, представленный на украинском фармацевтическом рынке препаратом Мильгамма® драже (производитель — Вёрваг Фарма ГмбХ. и Ко. КГ, Германия). Начало создания препарата относят к 1952 году, когда группой японских исследователей путем нагревания водорастворимого тиамина с экстрактом чеснока было получено соединение, названное алитиамином. В последующем на его основе было создано несколько соединений, среди которых был и бенфотиамин. Отличительной особенностью бенфотиамина в отличие от обычных водорастворимых соединений тиамина является его высокая биодоступность. Обладая липофильными свойствами, бенфотиамин свободно проникает через клеточные мембраны, в результате чего создается высокая внутриклеточная концентрация его активного метаболита — тиамина пирофосфата. Тиамин пирофосфат является кофактором транскетолазы — ключевого фермента, обеспечивающего метаболизм глицеральдегид-3-фосфата и фруктозо-6-фосфата по пентозофосфатному пути. Установлено, что у больных сахарным диабетом активность транскетолазы снижена. Благодаря высокой биодоступности бенфотиамин способен значительно увеличивать активность этого фермента и тем самим изменять направленность клеточного метаболизма по пентозофосфатному пути. В результате активации пентозофосфатного пути обмена глюкозы снижается концентрация метаболитов, активирующих многие патогенетические механизмы, лежащие в основе клеточных повреждений. Многочисленными исследованиями доказано, что бенфотиамин блокирует четыре основных патогенетических механизма (рис. 2), участвующих в нарушении внутриклеточного гомеостаза, а именно: снижает активность протеинкиназы С и полиолового шунта, подавляет процессы гликирования и избыточную продукцию гексозаминов [21]. Так, если водорастворимые соединения тиамина повышают активность транскетолазы всего лишь на 25 %, то бенфотиамин увеличивает ее активность на 250 %. В настоящее время имеется достаточно доказательств эффективности бенфотиамина при лечении хронических осложнений сахарного диабета. Ряд рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показал, что бенфотиамин — весьма эффективное средство для лечения диабетической нейропатии [22]. Получены подтверждения высокой эффективности бенфотиамина в лечении диабетической ретинопатии и нефропатии. Показано, что применение бенфотиамина у больных с диабетической нефропатией снижает уровень микроальбуминурии на 70–80 % [23].

Учитывая многоплановость клеточных эффектов бенфотиамина, можно полагать, что спектр фармакологических препаратов, применяемых для лечения диабетических осложнений, пополнился эффективным средством — Мильгамма® драже, содержащим 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина, широкое применение которого позволит снизить риск их возникновения и прогрессирования.


Bibliography

1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet 1998; 352: 837-853.

2. Toeller M., Buyken A.E. Heitkamp G. et al. Prevalence of chronic complications, metabolic control and nutritional intake in typ е 1 diabetes: comparison between different European regions / EURUDIAB Complications Study group // Horm. Metab. Res. 1999; 31: 680-685.

3. Laasko M. Hyperglycemia and cardiovascular disease in type 2 diabetes // Diabetes 1999; 48: 937-942.

4. Schleicher E.D., Weigert C. Role of the hexosamine biosynthetic pathway in diabetic nephropathy // Kidney Int. 2000; 58 (suppl 77): 13-18.

5. Williamson J.R., Chang K., Frangos M. et al. Hyperglycaemic pseudo hupoxia and diabetic complications // Diabetes 1993; 42: 801-813.

6. Pugliese G., Tilton R.G., Williamson J.R. Glucose-induced metabolic imbalances in the pathogenesis of diabetic vascular disease // Diabetes Metab. Rev. 1991; 7: 35-59.

7. Engerman R.L., Kern T.S., Larson M.E. Nerve conduction and aldose reductase inhibition during 5 years of diabetes or galactostmia in dogs // Diabetologia 1994; 37: 141-144.

8. Nishikawa T., Edelstein D., Du X.L. et al. Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage // Nature 2000; 404: 787-790.

9. Baynes J.W., Thorpe J.W. Role of oxidative stress in diabetic complications. A new perspective from an old paradigm // Diabetes 1999; 48: 1-9.

10. Shinohara M., Thornalley P.J., Giardino I., Beisswenger P., Thorpe S.R., Onorato J., Brownlee M. Overexpression of glyoxalase-I in bovine endothelial cells inhibits intracellular advanced glycation endproduct formation and prevents hyperglycemia-induced increases in macromolecular endocytosis // J. Clin. Invest. 1998; 101: 1142-1147.

11. Vlassara H. Recent progress in advanced glycation end products and diabetic complications // Diabetes 1997; 46: 19‑25.

12. Singh R., Barden A., Mori T., Beilin I. Advanced glycation end products; a review // Diabetologia 2000; 44: 129-146.

13. Koya D., King G.L. Protein kinase C activation and the development of diabetic complications // Diabetes 1998; 47: 859‑866.

14. Scivittaro V., Ganz M.B., Weiss M.F. AGEs induce oxidative stress and activate protein kinase C-beta (II) in neonatal mesangial cells // Am. J. Physiol. 2000; 278: 676-683.

15. Kolm-Litty V., Tippmer S., Haring H.U. et al. Glucosamine induces translocation of protein kinase C isoenzymes in mesangial cells // Exp. Clin. Endocrinol. diabetes 1998; 106: 377-383.

16. Filippis A., Clark S., Proietto J. Increased flux through the hexosamine biosynthesis pathway inhibits glucose transport acutely by activation of protein kinase C // Biochem. J. 1997; 324: 981-985.

17. Hammes H.P, Du X., Edelstein D. et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy // Nat. Med. 2003; 9: 294-299.

18. Singh R., Bareen A., Mori T. Advanced glycation endproducts: a review // Diabetologia 2001; 44: 29–46.

19. Donelly R., Idris I., Forrester J. Protein Kinase C inhibition and diabetic retinopathy: a shot in the dark at translational research // Br. J. Ophthalmol. 2004; 88: 145-151.

20. Hammes H.P, Du X., Edelstein D. et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy // Nat. Med. 2003; 9: 294-299.

21. Babaei-Jadidi R., Karachalias N., Ahmed N., Battah S., Thornalley P.J. Prevention of Incipient Diabetic Nephropathy by High-Dose Thiamine and Benfotiamine // Diabetes 2003; 52: 2110-2119.

22. Babaei-Jadidi R., Karachalias N., Ahmed N., Battah S., Thornalley P.J. Prevention of Incipient Diabetic Nephropathy by High-Dose Thiamine and Benfotiamine // Diabetes 2003; 52: 2110-2119.

23. Heilig C.W., Concepcion L.A., Riser B.L., Freytag S.O., Zhu M., Cortes P. Overexpression of glucose transporters in rat mesangial cells cultured in a normal glucose milieu mimics the diabetic phenotype // J. Clin. Invest. 1995; 96: 1802-1814.

24. Viberti G., Slama G., Pozza G., Czyzyk A., Biious R.W., Gries A., Keen H., Fuller J.H., Menzinger G. Early closure of European Pimagedine trial. Steering Committee. Safety Committee // Lancet 1997; Jul 7; 9/350 (907) 2J. — 274-5.

25. Singh R., Bareen A., Mori T. Advanced glycation endproducts: a review // Diabetologia 2001; Feb.; 44 (2). — 129–46.

26. Ishii H., Jirousek M.R., Koya D., Takagi C., Xia P., Clermont A., Bursell S.E., Kern T.S., Ballas L.M., Heath W.F., Stramm L.E., Feener E.P., King G.L. Amelioration of vascular dysfunctions in diabetic rats by an oral PKC beta inhibitor // Science 1996; 272: 728-731.

27. Bishara N.B., Dunlop M.E., Murphy T.V., Darby I.A., Sharmini Rajanayagam M.A., Hill M.A. Matrix protein glycation impairs agonist-induced intracellular Ca 2+ signaling in endothelial cells // J. Cell. Physiol. 2002; 193: 80-92.

28. Koya D., Haneda M., Nakagawa H., Isshiki K., Sato H., Maeda S., Sugimoto T., Yasuda H., Kashiwagi A., Ways D.K., King G.L., Kikkawa R. Amelioration of accelerated diabetic mesangial expansion by treatment with a PKC beta inhibitor in diabetic db/db mice, a rodent model for type 2 diabetes // FASEB J. 2000; 14: 439-447.

29. Lee A.Y., Chung S.S. Contributions of polyol pathway to oxidative stress in diabetic cataract // FASEB J. 1999; 13: 23-30.

30. Koya D., King G.L. Protein kinase C activation and the development of diabetic complications // Diabetes 1998; 47: 859-866.

31. DeRubertis F.R., Craven P.A. Activation of protein kinase C in glomerular cells in diabetes: mechanisms and potential links to the pathogenesis of diabetic glomerulopathy // Diabetes 1994; 43: 1-8.

32. Xia P., Inoguchi T., Kern T.S., Engerman R.L., Oates P.J., King G.L. Characterization of the mechanism for the chronic activation of diacylglycerol-protein kinase C pathway in diabetes and hypergalactosemia // Diabetes 1994; 43: 1122-1129.

33. Koya D., Jirousek M.R., Lin Y.W., Ishii H., Kuboki K., King G.L. Characterization of protein kinase C beta isoform activation on the gene expression of transforming growth factor-beta, extracellular matrix components, and prostanoids in the glomeruli of diabetic rats // J. Clin. Invest. 1997; 100: 115-126.

34. Ishii H., Jirousek M.R., Koya D., Takagi C., Xia P., Clermont A., Bursell S.E., Kern T.S., Ballas L.M., Heath W.F., Stramm L.E., Feener E.P., King G.L. Amelioration of vascular dysfunctions in diabetic rats by an oral PKC beta inhibitor // Science 1996; 272: 728-731.

35. Kuboki K., Jiang Z.Y., Takahara N., Ha S.W., Igarashi M., Yamauchi T., Feener E.P., Herbert T.P., Rhodes C.J., King G.L. Regulation of endothelial constitutive nitric oxide synthase gene expression in endothelial cells and in vivo: a specific vascular action of insulin // Circulation 2000; 101: 676-681.

36. Studer R.K., Craven P.A., Derubertis F.R. Role for protein kinase C in the mediation of increased fibronectin accumulation by mesangial cells grown in high-glucose medium // Diabetes 1993; 42: 118-126.

37. Feener E.P., Xia P., Inoguchi T., Shiba T., Kunisaki M., King G.L. Role of protein kinase C in glucose- and angiotensin II-induced plasminogen activator inhibitor expression // Contrib. Nephrol. 1996; 118: 180-187.

38. Kolm-Litty V., Sauer U., Nerlich A., Lehmann R., Schleicher E.D. High glucose-induced transforming growth factor beta1 production is mediated by the hexosamine pathway in porcine glomerular mesangial cells // J. Clin. Invest. 1998; 101: 160-169.

39. Sayeski P.P., Kudlow J.E. Glucose metabolism to glucosamine is necessary for glucose stimulation of transforming growth factor-alpha gene transcription // J. Biol. Chem. 1996; 271: 15237-15243.

40. Wells L., Hart G. O-GlcNAc turns twenty: functional implications for posttranslational modification of nuclear and cytosolic protein with a sugar // FEBS Lett. 2003; 546: 154-158.

41. Du X.L., Edelstein D., Rossetti L., Fantus I.G., Goldberg H., Ziyadeh F., Wu J., Brownlee M. Hyperglycemia-induced mitochondrial superoxide overproduction activates the hexosamine pathway and induces plasminogen activator inhibitor-1 expression by increasing Sp1 glycosylation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97: 12222-12226.

42. Hammes H.P., Du X., Edelstein D., Taguchi T., Matsumura T., Ju Q., Lin J., Bierhaus A., Nawroth P., Hannak D., Neumaier M., Bergfeld R., Giardino I., Brownlee M. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy // Nat. Med. 2003; 9: 294-299.

43. Babaei-Jadidi R., Karachalias N., Ahmed N., Battah S., Thornalley P.J. Prevention of Incipient Diabetic Nephropathy by High-Dose Thiamine and Benfotiamine // Diabetes 2003; 52: 2110-2119.

44. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature 2001; 414: 813-820.

Similar articles

Authors: В.Д. Малый, к.м.н. Кафедра неврологии КМАПО
International neurological journal 2(6) 2006
Date: 2008.05.05
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual
Authors: K. Federlin, R.C. Bretzel, Медицинская клиника и поликлиника III, Университетская больница Гиссена и Марбурга, Гиссен; W. Gaus, Институт биометрии, Университет Ульма; H. Stracke, U. Achenbach, Верваг Фарма ГмбХ и Ко КГ, Беблинген, Германия
International journal of endocrinology 4(16) 2008
Date: 2009.02.06
Categories: Neurology, Endocrinology
Sections: Clinical researches
Authors: Строков И.А., Кафедра нервных болезней ММА имени И.М. Сеченова; Строков К.И., Солуянова Т.В., Кафедра эндокринологии и диабетологии РМАПО, г. Москва
International neurological journal 1 (31) 2010
Date: 2010.08.04
Categories: Neurology
Authors: Н.А. КРАВЧУН, А.В. КАЗАКОВ Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины, г. Харьков
International journal of endocrinology 3(9) 2007
Date: 2007.10.04
Categories: Neurology, Endocrinology
Sections: Specialist manual

Back to issue