Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 1(7) 2007

Back to issue

Що ми можемо зробити для наближення мрії?

Authors: К.О. ЗУЄВ Відділ профілактики ендокринних захворювань Українського НПЦ ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України

Categories: Endocrinology

Sections: Specialist manual

print version

Однією з цілей Міжнародної діабетичної федерації (IDF) поряд із завданням по поліпшенню якості життя і лікування хворих на цукровий діабет (ЦД) є повне його виліковування або попередження. Тільки з першого погляду така зухвала мрія здається нереальною. Для її досягнення вже багато зроблено, і все нові й нові наукові досягнення, які буквально щороку з'являються в світі, наближують нас до цієї мети. Не став винятком і останній конгрес Європейської асоціації з вивчення діабету (EASD), що відбувся у вересні 2006 року. Результати дослідження DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication), представлені на форумі, справді можна назвати епохальними стосовно медикаментозної профілактики ЦД 2-го типу.

Сидячий спосіб життя, надмірне харчування стали досить звичними для багатьох мільйонів сучасних людей. Саме тому частота виникнення ЦД і метаболічного синдрому набули характеру епідемії [1]. За наявності ЦД значно підвищується ризик серцево-судинної та ниркової патології [2]. Метааналіз клінічних досліджень, який охоплює 95 783 хворих, виявив чіткий зв'язок між серцево-судинними захворюваннями і підвищенням рівня глюкози в плазмі крові. При цьому рівень глікемії був значно нижчим, ніж прийняті сьогодні граничні значення для діагностики ЦД 2-го типу [3]. Необхідність раннього виявлення гіперглікемії підтверджує й дослідження в рамках Diabetes Prevention Program (DPP), у якому обстежено 890 осіб з метою діагностики ретинопатії. Ретинопатія була виявлена у 7,6 % в групі з 302 осіб із переддіабетичними порушеннями глікемії і у 12,5 % у групі 588 хворих на діабет — тобто характерне для ЦД 2-го типу ураження судин очного дна розпочинається раніше, ніж встановлюється діагноз «діабет» [5]. Отже, зрозуміло, що вже ранні прояви порушень вуглеводного обміну, а саме гіперглікемія натще і порушена толерантність до глюкози (ПТГ) можуть асоціюватись з ураженням судин. За критеріями ВОЗ (1999), діагноз ЦД не викликає сумнівів у разі виявлення у хворого показників глюкози плазми крові на рівні ≥ 7,0 ммоль/л натще і через дві години після навантаження глюкозою ≥ 11,1 ммоль/л при проведенні стандартного глюкозо-толерантного тесту (ГТТ) із внутрішнім прийомом 75 г глюкози; при виявленні показників глюкози плазми крові на рівні ≤ 7,0 натще і через 2 години після навантаження глюкозою ≥  7,8 ммоль/л констатується ПТГ, а стан, при якому виявляють показник глюкози натще ≥ 6,1 < 7,0 ммоль/л характеризують як гіперглікемію натще (ГН). Прогресування порушень вуглеводного обміну у хворих з ожирінням можна показати таким чином: генетичні передумови + спосіб життя → ожиріння → цитокінемія → резистентність до інсуліну + зниження його секреції → підвищення рівня глюкози через 2 години після прийому їжі → підвищення глікемії натще → цукровий діабет.

Зазвичай до появи типових симптомів ЦД (спрага, поліурія та ін.), встановлення діагнозу і початку лікування проходить від 5 до 9 років. Упродовж цього часу організм хворого перебуває в умовах, сприятливих для прогресування судинних уражень, тому існує підвищений ризик серцево-судинних ускладнень.

Витрати на боротьбу з цукровим діабетом — важкий тягар як для суспільства взагалі, так і для кожного хворого зокрема. Прості арифметичні підрахунки доводять безперечну перевагу вкладання коштів у профілактику ЦД порівняно з витратами на лікування хворого (табл. 1) [4].

Розуміння важливості впливу на ранні прояви порушень вуглеводного обміну було стимулом для проведення досліджень з метою знизити ризик виникнення ЦД або відстрочити його появу в осіб із групи ризику і профілактики серцево-судинних та інших ускладнень ЦД. Терапевтичні втручання здійснювались в декількох напрямках:

— модифікація стилю життя;

— зниження маси тіла (лікування ожиріння);

— зниження артеріального тиску (АТ);

— зниження гіперглікемії та інсулінорезистентності.

Модифікація стилю життя

Користь від дотримання дієти і режиму фізичних навантажень у пацієнтів, які мають високий ризик захворювання на ЦД, добре відома. У багатьох дослідженнях було доведено, що ожиріння і малорухливий спосіб життя є вагомими незалежними факторами ризику розвитку цього захворювання. У рандомізованому контрольованому багатоцентровому дослідженні Diabetes Prevention Program (DPP) із залученням 3324 осіб із ПТГ та індексом маси тіла (ІМТ) > 24 кг/м2 була поставлена мета знизити кількість нових випадків ЦД шляхом зниження маси тіла на 7 % і регулярних фізичних навантажень помірної інтенсивності протягом 150 хв на тиждень або 30 хв на день. Дослідження було заплановане з тривалістю 3–5 років, але було завершено на рік швидше у зв'язку з явною перевагою втручання (загальна тривалість становила 2,8 року). У DPP було доведено, що зниження калоражу в раціоні та фізичні вправи можуть знизити кількість нових випадків ЦД на 58 % (р < 0,001) порівняно з групою конторолю [5]. Ефект від модифікації стилю життя не відрізнявся від статі, проте був більш вираженим в осіб старше 60 років, осіб з більш низькими показники глюкози через 2 години після навантаження і більш низьким ІМТ. Інше багатоцентрове рандомізоване дослідження, проведене у Фінляндії, Diabetes Prevention Study [6] також показало вірогідне зменшення нових випадків ЦД за допомогою модифікації стилю життя, результати якого були подібні до Diabetes Prevention Program.

Яку дієту можна порадити пацієнту? У порівняльному дослідженні дієт за Atkins, Ornish, Weight Watchers і Zone, було показано, що всі вони є ефективними для зменшення ваги і, відповідно, по відношенню до зменшення кардіоваскулярних ризиків [7]. Пацієнт може дотримуватися будь-якої дієти за власним вибором, єдиною умовою є її гіпокалорійність і неухильне дотримання. На жаль, на практиці мотивація пацієнта дуже часто буває недостатньою, і дотримання дієти, як і режиму фізичних вправ, стає важко здійсненним завданням. Тому у багатьох пацієнтів з ожирінням існує потреба у додатковому медикаментозному лікуванні.

Медикаментозна терапія ожиріння

Існує обмежена доказова база досліджень, спланованих з метою визначення впливу засобів для зниження ваги на ризик виникнення ЦД у хворих із ожирінням. Метою дослідження XENDOS (XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects) із використанням конкурентного інгібітора кишкової ліпази орлістату, який знижує всмоктування жирів у кишечнику, було досягнення більшого зниження ваги порівняно з модифікацією стилю життя та дієти і, відповідно, зменшення випадків асоційованого з ожирінням ЦД 2-го типу [8]. Дослідження тривало 4 роки, було рандомізованим подвійним сліпим проспективним із залученням 3305 пацієнтів із ІМТ > 30 кг/м2 і нормальною (79 %) або порушеною толерантністю до вуглеводів (21 %). У групі орлістату кількість уперше виявлених випадків ЦД 2-го типу становила 6,2 %, а в групі плацебо — 9 % із відповідним зниженням ризику на 37,3 % (р < 0,0032). При аналізі субгруп пацієнтів у цьому дослідженні було виявлено, що позитивний ефект орлістату на зниження кількості випадків ЦД спостерігався в осіб із ПТГ. Загальне зниження ваги через 4 роки лікування становило 5,8 кг в групі орлістату і 3,0 кг в групі плацебо (р < 0,001).

Зниження гіперглікемії

Певні препарати з різним ступенем ефективності довели свою здатність впливати на частоту виникнення ЦД в осіб із групи ризику.

Використання метформіну у хворих із метаболічним синдромом є патогенетично обгрунтованим у зв'язку з його перманентною властивістю знижувати інсулінорезистентність. Згадане вище дослідження DPP [5] було порівняльним, у ньому оцінювалися не тільки порівняльна ефективність модифікації способу життя, а ще й порівняльна ефективність такого втручання із терапією метформіном (850 мг 2 рази на добу). Ефективність метформіну дорівнювала 31 %, що менше, ніж у групі пацієнтів, які змінили свій спосіб життя на період дослідження (58 %). Проте слід враховувати, що в цьому дослідженні, як і в більшості досліджень з інтенсивно модифікації способу життя, пацієнти мали індивідуального консультанта, дієтолога, можливість безкоштовно відвідувати тренажерний зал, що в реальній клінічній практиці, на жаль, часто неможливе. Тому отримані результати не можна вважати проявом низької ефективності метформіну.

В багатоцентровому рандомізованому дослідженні STOP-NIDDM (Study TO Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus) 1429 хворих із ГН і ПТГ та іншими ознаками метаболічного синдрому були розподілені на групи для прийому плацебо або акарбози — інгібітора глюкозидази, що перешкоджає всмоктуванню глюкози у кишечнику [9]. 211 (31 %) пацієнтів в групі акарбози і 130 (19 %) в групі плацебо передчасно припинили прийом препарату у зв'язку з виникненням диспептичних розладів. Через 3,3 року кількість нових випадків ЦД 2-го типу, виявлених за допомогою ГТТ, становила в групі пацієнтів, які приймали акарбозу, 32 % і в групі плацебо 42 %, тобто абсолютне зниження ризику виникнення ЦД 2-го типу в групі акарбози становило 9,1 %. Отже, для попередження виникнення одного випадку ЦД 2-го типу за допомогою акарбози у пацієнтів високого ризику необхідно пролікувати 11 осіб протягом 3,3 року. Крім того, у групі пацієнтів, які приймали акарбозу, відзначено більшу кількість випадків регресу ГН і ПТГ до нормоглікемії (р = 0,0001).

Механізм дії тіазолідиндіонів пов'язаний із активацією γ-субтипу (розиглітазон) і γ- і α-субтипів (піоглітазон) ядерних рецепторів, що активуються проліфератором пероксисом PPAR-γ і PPAR-α. Ці рецептори представлені переважно в ядрах клітин м'язової та жирової тканин і в меншій кількості у серцевому м'язі, печінці та нирках. За їх активації змінюється синтез факторів, що впливають на вуглеводний і ліпідний обмін. В результаті підвищується активність білків-переносників глюкози (GLUT-1 i GLUT-4), автофосфорилювання і кіназна активність рецепторів до інсуліну, знижується рівень прозапальних цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-6, фактору некрозу пухлин (ТНФα), резистину, адипонектину, матричних металопротеїназ та ін.), підвищується активність ліпопротеїдліпази (призводить до зниження тригліцеридів), зменшуються глюконеогенез, диференціювання адипоцитів у інсулінорезистентні клони. Отже, загальний ефект глітазонів в першу чергу полягає у зменшенні інсулінорезистентності та покращенні ліпідного профілю крові [10, 11].

Можливість профілактики ЦД 2-го типу з використанням тіазолідиндіонів вивчалася у популяції жінок із недавнім транзиторним гестаційним діабетом в анамнезі у двох дослідженнях. Невелике (до кінця дослідження дійшли 126 жінок із 236) рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження троглітазону (Troglitazone in Prevention of Diabetes (TRIPOD), період спостереження в якому становив 3,6 року і 8 місяців після відміни препарату, виявило 55 % зниження нових випадків ЦД шляхом визначення ГТТ [12]. Ефект троглітазону зберігався ще протягом 8 місяців після відміни препарату. До того ж було показано збереження нормальної функції β-клітин ще протягом 4,5 року в жінок, у яких протягом дослідження не розвинувся діабет.

Відкрите дослідження з використанням для профілактики ЦД піоглітазону Pioglitasone in Prevention of Diabetes (PIPOD) виявило подібні результати [13].

Узагалі, доказова база з медикаментозної профілактики ЦД 2-го типу за допомогою тіазолідиндіонів до 2003 року була досить обмеженою (використання троглітазону було заборонено FDA з причини гепатотоксичності), що спонукало дослідників до планування більш масштабного дослідження, яким і стало дослідження DREAM [14, 15].

Зниження артеріального тиску

Концепція про можливість зниження ризику виникнення ЦД за допомогою інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ), блокаторів рецепторів до ангіотензину (БРА) і пролонгованих форм дигідропіридинових антагоністів кальцію випливає з вторинних результатів багатьох досліджень.

У дослідженні INSIGHT (International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hypertention Treatment) на тлі терапії артеріальної гіпертензії (АГ) ніфедипіном GITS у порівнянні з тіазидовим діуретиком реєструвалося менше нових випадків ЦД 2-го типу [16].

Captopril Prevention Progect (CAPPP), що було сплановано для вивчення кількості ускладнень і летальних випадків від серцево-судинних захворювань серед пацієнтів із АГ, які рандомізовано отримували каптоприл, діуретики або β-блокатори, показало 14 % зниження випадків ЦД у групі каптоприлу [17].

За результатами дослідження ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lovering treatment to prevent Heart Attact Trail), використання лізиноприлу порівняно з діуретиком і антагоністом кальцію призвело до зменшення кількості нових випадків ЦД 2-го типу у пацієнтів із АГ [18].

Дані дослідження Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE), що спочатку було сплановане для підтвердження гіпотези про можливість іАПФ раміприлу або вітаміну Е знизити ризик виникнення серцево-судинних подій у пацієнтів із групи високого ризику, виявили переконливі докази позитивної дії іАПФ на ризик виникнення діабету [19]. Досліджувані у НОРЕ пацієнти мали діагностовану судинну патологію або ЦД плюс один з інших відомих факторів ризику серцево-судинних захворювань. У порівнянні із плацебо, раміприл значно знижував смертність, частоту інфаркту міокарда, інсульту, а також на 34 % ризик виникнення уперше виявленого ЦД.

Спостережння, що іАПФ підвищують імовірність досягнення нормоглікемії і значно знижують рівень глюкози після навантаження глюкозою, свідчить про їх вплив на метаболізм глюкози. Як? Відомо, що іАПФ блокують перетворення ангіотензину І в ангіотензин ІІ як у кров'яному руслі, так і в тканинах, знижуючи таким чином рівень ангіотензину ІІ [20, 21]. Ангіотензин ІІ може порушувати обмін глюкози шляхом підвищення рівня реактивних сполук кисню; індукуючи запалення, він знижує кровоплин у багатьох судинних басейнах і стимулює активність симпатичної нервової системи. Він може також викликати порушення механізму передачі сигналу з інсулінового рецептора в тканинах і, крім того, впливати на функцію підшлункової залози. Ангіотензин ІІ інгібує диференціацію адипоцитів через стимуляцію рецепторів 1-го типу до ангіотензину ІІ, а також підвищує рівень адипонектину, з яким пов'язують розвиток інсулінорезистентності. Блокада ренін-ангіотензинової системи може покращувати кровоплин у м'язах, знижувати активність симпатичної нервової системи, підвищувати чутливість до інсуліну, знижувати рівень вільних жирних кислот, знижувати рівень адипонектину плазми і покращувати засвоєння глюкози. Іншим можливим механізмом, через який можуть покращувати чутливість до інсуліну блокатори ренін-ангіотензинової системи є вплив на PPAR-γ, який блокується ангіотензином ІІ [20, 21].

Декілька досліджень з різними препаратами БАР виявили їх ефективність у зниженні ризику виникнення ЦД 2-го типу: порівняльне дослідження терапії кандесартаном разом з фелодипіном проти атенололу окремо або в комбінації з гідрохлортіазидом — ALPINE (Antihypertensiv treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficasy), дослідженння з лозартаном LIFE (Losartan Intervention For End point reduction in hypertention), кандесартаном — CHARM (Candesartan in Heart Failure), валсартаном — VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation) [22–24].

Метааналіз Abuissa H. et al. (2005) 12 рандомізованих досліджень показав зниження ризику розвитку ЦД у пацієнтів, які отримували як іАПФ, так і БРА, на 27 % і 23 % відповідно, а також було виявлено, що цей ефект загалом відповідає ступеню блокади ренін - ангіотензинової системи [25]. Особливістю всіх вищевказаних досліджень є те, що вони проводилися у популяції осіб, які мали серйозні серцево - судинні захворювання (серцеву недостатність, інфаркт міокарда (ІМ) в анамнезі, АГ), а оцінка випадків виникнення ЦД 2-го типу у цих пацієнтів проводилася постфактум, як побічний ефект дослідження. Жодне з цих досліджень не було сплановане задля вивчення впливу на виникнення діабету як первинної кінцевої точки, крім того, в них не визначалася рутинно толерантність до глюкози під час ГТТ, що не дозволяє зробити висновки про вплив терапії іАПФ і БРА на ранні прояви порушень вуглеводного обміну. Для вирішення цих питань і було сплановане дослідження DREAM, у якому частину хворих із ранніми порушеннями вуглеводного обміну (ГН і/або ПТГ) планувалося рандомізувати для прийому раміприлу.

Дослідження DREAM: що нового?

DREAM є першим дослідженням, у якому вивчався вплив на прогресію порушень вуглеводного обміну препаратів абсолютно різних груп: іАПФ і перорального цукрознижуючого препарату у порівнянні з плацебо. DREAM дійсно є великим дослідженням (мегатрайлом): до нього було відібрано 24 592 пацієнти віком від 30 років і старше, з них до дослідження було залучено 10 538 осіб, які відповідали критеріям відбору, (5269 осіб у групі раміприлу 15 мг/добу і плацебо і стільки ж у групі розиглітазону 8 мг/добу і плацебо). Дослідження проводилося у 191 клінічному центрі в 21 країні.

Критеріями включення були: гіперглікемія натще — рівень глюкози плазми натще ≥ 6,1 < 7,0 ммоль/л і глюкоза плазми через 2 години протягом тесту толерантності до глюкози < 11,1 ммоль/л або порушена толерантність до глюкози — рівень глюкози плазми натще < 7,0 ммоль/л, глюкоза плазми через 2 години протягом тесту толерантності до глюкози ≥ 7,8 < 11,1 ммоль/л.

Критеріями виключення були наявний ЦД або діабет в анамнезі (окрім гестаційного діабету у жінок), серцево-судинні захворювання, зокрема серцева недостатність або діагностоване зниження фракції викиду, непереносимість будь-яких іАПФ або тіазолідиндіонів.

Для оцінки впливу препаратів на масу тіла і визначення ступеня абдомінального ожиріння визначали антропометричні показники: вимірювали вагу, об'єм талії і стегон, вираховували ІМТ. Також усім хворим проводили ЕКГ, вимірювали АТ і визначали рівень аланінамінотрансферази в крові (АЛТ).

Первинна кінцева точка у дослідженні DREAM була спільною: розвиток ЦД в учасника або його смерть протягом періоду дослідження.

Вторинними кінцевими точками були: 1) регрес до нормального рівня показників глюкози натще (< 6,1 ммоль/л) і глюкози через дві години після навантаження глюкозою протягом ГТТ (< 7,8 ммоль/л); 2) спільна серцево-судинна кінцева точка (ІМ, інсульт, раптова серцева смерть, процедура реваскуляризації, СН, уперше виявлена стенокардія із об'єктивною верифікацією ішемії або шлуночкова аритмія, що потребувала реанімації; 3) окремі компоненти цієї спільної серцево-судинної кінцевої точки; 4) ураження нирок і спільна кардіоренальна кінцева точка; 5) концентрації глюкози плазми крові.

Обстеження пацієнтів проводилося через 2 місяці від початку лікування протягом першого року і далі — через кожні 6 місяців. На кожному візиті до лікаря-дослідника пацієнти отримували поради щодо дієтичного харчування і режиму фізичних навантажень, а дослідниками перевірялося дотримання ними прийому препаратів. Через 2 роки і наприкінці дослідження хворим проводився звичайний ГТТ із вимірюванням глюкози плазми крові. Таким чином отримувалися дані про рівень глюкози крові досліджуваних натще і через 2 години після навантаження глюкозою. Також проводилося визначення глікозильованого гемоглобіну. Якщо протягом будь-якого візиту виявлявся рівень глюкози плазми крові на рівні або більше 7,0 натще і 11,1 ммоль/л через 2 години після навантаження глюкозою, хворому повторювали визначення із повторним ГТТ через 3 місяці для підтвердження діагнозу ЦД. Якщо протягом будь-якого візиту виявлявся рівень глюкози плазми крові натще більше 5,3 і через 2 години після навантаження глюкозою менше 7,0 ммоль/л, а при цьому глікозильований гемоглобін був вище на 93 % від верхнього рівня нормального показника і протягом попередніх візитів не проводився ГТТ, хворому обов'язково проводили ГТТ з подальшою оцінкою і повторенням через 6 місяців для діагностики і підтвердження діагнозу ЦД. У разі діагностування ЦД і потреби у додатковому фармакологічному лікуванні, хворі продовжували прийом препарату разом із пероральним цукрознижуючим засобом іншої групи.

У дослідженні DREAM не виявлено значного впливу на смертність пацієнтів як у частині, присвяченій раміприлу, так і в частині, присвяченій розіглітазону. І це не дивно, бо спочатку було зрозуміло, що ризик серцево-судинних кінцевих подій у досліджуваній групі є низьким — усі пацієнти були середнього віку, не мали попередньо відомих серцево-судинних хвороб і з факторів ризику мали лише надмірну вагу або ожиріння. Значення DREAM для світової медичної громадськості полягає в іншому. На підставі результатів, отриманих у DREAM (у частині з вивчення ефекту розиглітазону), можна стверджувати, що терапія розиглітазоном дозволяє дати відстрочку пацієнтам, які, як ми зараз уже добре розуміємо, мають загрозливі перспективи, терапія розиглітазоном дозволяє відстрочити виникнення в них ЦД з усіма його фатальними наслідками.

Невтішні результати, отримані у цій частині дослідження, насправді не викликають здивування. Ситуація з призначенням іАПФ особам із хоча й надмірною вагою або ожирінням, але без будь-яких скарг, пацієнтам, які ще жодного разу не перебували на стаціонарному лікуванні з причини будь-якої серцево-судинної катастрофи, виглядає надто гіпотетичною, ніби «науковою», без натяку на прагматизм. Такі пацієнти навряд чи потраплять в нашій країні на прийом до ендокринолога, кардіолога, невролога або навіть терапевта.

Тому нас навряд чи зможуть здивувати результати, отримані у DREAM в групі раміприлу. Нові випадки ЦД 2-го типу в групі раміприлу було зареєстровано у 449 осіб (17,1 %) і у 489 (18,5 %) в групі плацебо. У 42,5 % (1116 осіб) в групі раміприлу і 38,2 % (1012) в групі плацебо відмічався регрес порушених показників глікемії (ГН і ПТГ) до нормальних значень (р < 0,001). Не відмічено також суттевих відмінностей між досліджуваними групами у частоті розвитку серцево-судинних кінцевих точок (ІМ, інсульту, раптової серцевої смерті, процедури реваскуляризації, серцевої недостатності, вперше виявленої стенокардії із об'єктивною верифікацією ішемії або шлуночкової аритмії, що потребувала реанімації; р = 0,68). У групі раміприлу відмічено помірне зниження АТ, який, в принципі, був нормальним на початку дослідження (початковий середній систолічний АТ в групі раміприлу і в групі плацебо 136,1 і 130,0 мм рт.ст. відповідно і середній діастолічний АТ 83,4 мм рт.ст.). Не відмічено суттєвого впливу раміприлу на вагу тіла, відмічалося помірне зниження АЛТ (рівень АЛТ знизився на 3,4 од. в групі раміприлу і 2,3 од. в групі плацебо; p = 0,004).

Цікавим є факт помірного але вірогідного зниження у групі раміприлу рівня глюкози через 2 години після навантаження глюкозою під час проведення стандартного ГТТ (наприкінці дослідження показник був на рівні 7,5 у групі раміприлу і 7,8 у групі плацебо; р = 0,01). Цей факт позитивно свідчить на користь раміприлу, тим більше, що доказовий рівень дослідження DREAM є досить солідним. Сьогодні відсутній жоден іАПФ, який має подібну доказову базу щодо впливу на постпрандіальну глікемію.

Для прийому розіглітазону було рандомізовано 2635 осіб, 2634 особи — для прийому плацебо. До завершення дослідження дійшли 79,5 % у групі розіглітазону і 84,0 % у групі плацебо. Основними причинами припинення лікування були: відмова пацієнта (18,9 % у групі розиглітазону і 16,7 % у групі плацебо), набряки (4,8 % і 1,6 % відповідно), рішення лікаря (1,9 % і 1,5 % відповідно), збільшення маси тіла (1,9 % і 0,6 % відповідно).

Частота розвитку ЦД була значно нижчою у групі розиглітазону порівняно з групою плацебо (10,6 % і 25 % відповідно, р < 0,0001), тоді як щодо впливу на смертність суттєвих відмінностей не спостерігалося (1,1 % в группі розиглітазону і 1,3 % у групі плацебо). Відмінності між групами почали проявлятися наприкінці першого року дослідження.

Цікавим є факт, що вплив розиглітазону на рівень смертності і ризик виникнення діабету були однаковими незалежно від виду порушень глікемії на початку рандомізації: ГН, ПТГ або поєднання цих двох порушень, що, з одного боку, підтверджує універсальність розиглітазону в поліпшенні метаболічного контролю в усіх групах пацієнтів із латентним діабетом, а з іншого — ще раз наголошує на необхідності приділення уваги не лише пацієнтам із ГН, а й пацієнтам із ПТГ.

Про значення гіперглікемії через 2 години після прийняття їжі неодноразово йшлося й у попередніх дослідженнях (DECODE, 1999; Diabetes Intervention Study, 1996 та ін.) [26, 27]. Саме завдяки розробці цієї концепції виділився новий клас гіпоглікемізуючих препаратів, так званих прандіальних регуляторів (натеглінід, репаглінід). Відомо, що ці препарати відрізняються коротким періодом дії, який відповідає часу підвищення глюкози у постпрандіальний період. Загадкою лишається можливість розиглітазону знижувати глікемію у постпрандіальний період тоді, коли для прояву його ефекту потрібні тижні, оскільки вплив препарату реалізується на рівні рецепторів ядра клітини. Навряд чи цей ефект можна пояснити лише поліпшенням тканинної чутливості до інсуліну або протективною дією розиглітазону на β-клітини, тим більше, що розиглітазон за своїми фармакодинамічними властивостями безпосередньо не впливає на вивільнення інсуліну з β-клітин підшлункової залози.

Одним із завдань дослідження було визначення кількості пацієнтів, які можуть досягти нормоглікемії. У групі розиглітазону було набагато більше пацієнтів, які досягли нормоглікемії (< 5,6 ммоль/л) порівняно з групою плацебо (38,6 % і 20,5 % відповідно, р < 0,0001), а також тих, які досягли рівня глікемії натще нижче 6,1 ммоль/л (50,5 % і 30,3 % відповідно, р < 0,0001). Отже, можна сказати, що терапія розиглітазоном значно змінила розподіл пацієнтів із різним ступенем порушення обміну вуглеводів у бік зменшення осіб із високим ризиком.

Для якого ж пацієнта буде найбільш ефективним розиглітазон при профілактиці виникнення ЦД 2-го типу? Це в першу чергу пацієнти з надмірною масою або ожирінням (ІМТ ≥ 28 кг/м2), пацієнти із абдомінальним типом розподілу жирової клітковини (співвідношення об'єму талії до об'єму стегон > 0,81) у віці 60 років і старших, із ГН або / і ПТГ.

Одними із найбільш частих недоліків тіазолідиндіонів як класу є три їх особливості: вплив на печінку, підвищення ваги, випадки нефатальної серцевої недостатності.

Саме у зв'язку з гепатотоксичністю був відкликаний троглітазон [13], тому будь-який новий препарат із групи глітазонів за аналогією до нього, треба сказати, неправомірно зараховували до когорти «неблагонадійних». Дослідження DREAM ще раз підтвердило безпечність розиглітазону щодо впливу на печінку. У досліджуваних визначали рівень АЛТ для оцінки функції печінки кожні 2 місяці протягом першого року терапії і надалі з частотою на розгляд лікаря, що спостерігав за конкретним пацієнтом. Протягом першого року лікування рівень АЛТ у групі розиглітазону був на 4,2 Од/л нижчий, ніж у групі плацебо, співвідношення зберігалося протягом усьго періоду спостереження (р < 0,0001).

За даними низки досліджень, терапія тіазолідиндіонами супроводжується збільшенням маси тіла. Подібні результати було отримано і в дослідженні DREAM: загальна маса тіла хворих у групі розіглітазону збільшилася на 2,77 кг, тоді як у групі плацебо відмічалося незначне зниження ваги на 0,09 кг. Це, безумовно, призвело до збільшення ІМТ у групі розиглітазону на 0,25 кг/м2. Проте при зіставленні антропометричних показників було виявлено суттєву особливість. У пацієнтів, які приймали розиглітазон, збільшувався об'єм стегон, тоді як об'єм талії залишався незмінним і показник співвідношення ОТ/ОС знижувався. Отже, збільшення жирової тканини відбувалося не за рахунок абдомінального жиру. Такий перерозподіл пов'язують із специфічним впливом глітазонів на диференціювання жирових клітин. Доведено, що саме збільшення абдомінального жиру пов'язане із посиленням секреції у кров прозапальних цитокінів, які сприяють запальній деструкції острівців підшлункової залози із подальшим прогресивним зниженням секреції інсуліну [28]. Розиглітазон, як свідчать дані DREAM, знижує або усуває співвідношення між вираженістю ожиріння і високим ризиком розвитку ЦД. Отже, це «косметичне» збільшення ваги тіла можна вважати «недорогою платою» за попередження ЦД у майбутньому, що було ще раз підтверджено на такій значній кількості пацієнтів в популяції DREAM.

Інакше, на перший погляд, виглядає ситуація із виникненням нефатальної СН, що спостерігалася у групі розиглітазону у 0,5 % пацієнтів порівняно з групою плацебо (0,1 %). В абсолютних числах це становить 14 осіб із 2547 у групі розиглітазону і 2 з 2554 у групі плацебо (р = 0,01). Враховувалися лише випадки з об'єктивним підтвердженням. Для діагностики повинні бути позитивними дві з нижченаведених ознак: типові для СН симптоми, позитивні дані радіологічного дослідження, використання діуретиків, вазоділататорів або інотропних засобів. У той же час, за суб'єктивною оцінкою учасників, на появу набряків вказували 174 пацієнти (6,8 %) у групі розиглітазону і 124 (4,9 %) — у групі плацебо (р = 0,003).

Причину виникнення затримки рідини при прийомі тіазолідиндіонів у цілому поки що не виявлено. На даний момент можна говорити лише про гіпотези, які пов'язують затримку натрію з впливом на канальцеву систему нирок або з їх відповіддю на помірне зниження АТ [29, 30]. Проте, як відомо, збільшення рівня натрію у організмі звичайно призводить до підвищення АТ, у той час як у DREAM, як і в багатьох інших дослідженнях, був виявлений гіпотензивний ефект розиглітазону. Рівень зниження систолічного і діастолічного АТ був на 1,7 і на 1,4 мм рт.ст. відповідно нижчий у групі розиглітазону порівняно з групою плацебо (р < 0,0001).

Беззаперечним лишається факт, що в осіб низького ризику, які увійшли до популяції дослідження DREAM, цей побічний ефект траплявся нечасто. Випадки нефатальної СН спостерігалися протягом дослідження DREAM у 10 разів рідше порівняно з пацієнтами групи високого ризику в дослідженні впливу піоглітазону на серцево-судинні кінцеві точки PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) [31]. На жаль, дослідниками не подавалася інформація про кореляцію випадків виникнення нефатальної СН із прийомом інших препаратів, бо, як відомо, пацієнти обох груп із різною частотою (1,6–17,8 %) приймали й інші ліки (аспірин, тіазидні діуретики, антагоністи альдостерону, блокатори ангіотензинових рецепторів, β-блокатори, блокатори кальцієвих каналів, a -адреноблокатори, статини, фібрати і препарати для зниження ваги), вплив яких на можливість розвитку СН не можна не враховувати. Отже, надаючи оцінку випадкам СН у осіб, які брали участь у дослідженні DREAM, можна вважати прикладом кращої діагностики цього ускладнення терапії. Співвідношення між користю і ризиком такого лікування: з кожних 1000 пролікованих розиглітазоном протягом 3 років пацієнтів можна попередити близько 144 випадків ЦД із виникненням у 4–5 осіб із них серцевої недостатності.

Отже, проведений аналіз усіх ефектів розиглітазону у дослідженні DREAM, як позитивних, так і негативних, свідчить про те, що доцільніше «боятися» ЦД, ніж глітазонів.

Пацієнти, у яких протягом дослідження DREAM не був діагностований ЦД, надалі були залучені до іншого дослідження, метою якого було визначення, чи буде зберігатися протективний ефект в плані розвитку ЦД через 2–3 місяці після відміни розиглітазону (для цього пацієнтам проведуть повторний ГТТ). Протягом дослідження DREAM також вивчався ефект терапії розиглітазоном і раміприлом на прогресію атеросклерозу за допомогою ультразвукового вимірювання товщини каротидних артерій (піддослідження STARR), результати якого стануть відомими на початку 2007 року.

Отож, зважаючи на беззаперечну необхідність розробки нових засобів для лікування ЦД 2-го типу, втілення в життя досягнень превентивної терапії має, безумовно, велике прогностичне популяційне значення. Арсенал засобів, які мають доказову базу з профілактики ЦД 2-го типу, вже доволі широкий. Проте подальші пошуки ефективних засобів попередження нових випадків ЦД тривають. Дані дослідження DREAM відкривають нові можливості, якими варто скористатись.

Висновки

1. Дані проспективного сліпого міжнародного клінічного дослідження DREAM свідчать, що призначення розиглітазону 8 мг на день протягом 3 років разом із модифікацією стилю життя суттєво (на 60 %) знижує ризик виникнення ЦД або смерті в осіб із високим ризиком розвитку діабету.

2. Абсолютний ризик відмінностей між групами лікування 14,4 % означає, що кожний сьомий пацієнт із гіперглікемією натще або порушеною толерантністю до глюкози, якому призначений розиглітазон протягом трьох років, може попередити розвиток ЦД.

3. Розиглітазон може значно підвищити ймовірність досягнення нормоглікемії у 70–80 % пацієнтів у порівнянні з плацебо.

4. Спираючись на дані дослідження DREAM, можна констатувати, що раміприл не є рекомендованим для попередження ЦД 2-го типу.

5. Для пацієнтів, які отримують іАПФ за іншими показаннями (артеріальна гіпертензія, серцева недостатність, високий ризик серцево-судинних подій), поліпшення глікемії може бути ще одним позитивним моментом.


Bibliography

1. World Health Organization. Obesity and overweight. (Accessed September 11, 2006, at http://www.who.int/dietphysicalactivity/publications/facts/obesity/en/).

2. Nelson R.G., Knowler W.C., Pettitt D.J., Bennett P.H. Kidney disease in diabetes // National Diabetes Data Group. Diabetes in America. — 2nd ed. — Bethesda, MD: National Institutes of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. — 1995. — 349-400 (NIH publication no. 95-1468).

3. Cleary P., Orchard T., Zinman B. et al. Coronary calcification in the Diabetes Control and Complications Tria / Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) cohort for the DCCT/EDIC study group. Program and abstracts of the American Diabetes Association 63rd Annual Scientific Sessions; June 13–17, 2003. — New Orleans, Louisiana.

4. Шестакова М.В. Устранение инсулинорезистентности — основа лечения и профилактики сахарного диабета 2-го типа // РМЖ. — 2004. — Т. 12, № 23.

5. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. — 2002. — 346. — 393-403.

6. Lindstr о m J., Louheranta A., Mannelin M. The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS): Lifestyle intervention and 3-year results on diet and physical activity // Diabet Care. — 2003. — 26. — 3230-6.

7. Dansinger M.L., Gleason J.A., Griffith J.L. et al. Research Laboratory, Tufts-New England Medical Center, Boston, Mass 02111 Comparison of the Atkins, Ornish, Weight Watchers, and Zone diets for weight loss and heart disease risk reduction: a randomized trial. Division of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism Atherosclerosis, USA.

8. XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) Study / Torgerson J.S., Hauptman J., Boldrin M.N., Lars, Sostrom S.J. // Diabetes Care. — 2004. — 27. — 155-161.

9. Chiasson J.L., Josse R.G., Gomis R. et al. STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial // JAMA. — Jul 23, 2003. — 290(4). — 486-94.

10. Hetzel J. et al. Rapid effects of Rosiglitazone treatment of endothelial function and inflammatory biomarkers. Departament of Endocrinology and Metabolism, University of Ulm, Germany. — 2005. Reprint.

11. Fagerberg B. et al. Tesaglitazar, a novel dual peroxisome proliferator-activated receptor alpha/gamma agonist, dose-dependently improves the metabolic abnormalities associated with insulin resistance in a non-diabetic population. Wallenberg Laboratory for cardiovascular research, Sweeden. — 2005. Reprint.

12. Diabetes Prevention Program Research Group. Prevention of type 2 diabetes with troglitazone in the Diabetes Prevention Program // Diabetes. — 2005. — 54. — 1150-56.

13. Buchanan T.A., Xiang A.H., Peters R.K. et al. Preservation of pancreatic beta-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk hispanic women // Diabetes. — 2002. — 51. — 2796-803.

14. Effect of Ramipril on the Incidence of Diabetes / Bosch J., Yusuf S., et al. // N. Engl. J. Med. — 2006 Oct 12. — 355 (15). — 1608-10.

15. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial The DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators / Gerstein H.C., Yusuf S. et al // Lancet. — 2006 Sep 23. — 368 (9541). — 1096-105.

16. Mancia G. et al. Outcomes with nifedipine GITS of coamilozide in hypertensive diabetes and nondiabetics in intervention as a goal in hypertension (INSIGHT) // Hypertension. — 2003. — 41. — 431-6.

17. Hansson L., Lindholm L.H., Niskanen L. et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial // Lancet — 1999. — 353. — 611-6.

18. Punzi H.A. et al. Antyhypertensive and Lipid — Lowering Heart Attack Treal Study; Trinity Hypertension Research Institute. Metabolic issues in the Antihypertensive and Lipid-Lowering Heart Attack Treal Study // Curr. Hypertens. Rep. — 2004. — 6. — 106-10.

19. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients // N. Engl. J. Med. — 2000. — 342. — 145-53. Errata, N. Engl. J. Med. — 2000. — 342, 748. — 1376.

20. Kurtz T.W. New treatment strategies for patients with hypertension and insulin resistance // Am. J. Med. — 2006. — 119. — 24-30.

21. Scheen A.J. Prevention of type 2 diabetes mellitus through inhibition of the renin-angiotensin system // Drugs. — 2004. — 64. —2537-65.

22. Julius S. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regiments based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial // Lancet. — 2004. — 363. — 2022-31.

23. Lindholm L.H. et al. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the antihypertensive treatment and lipid profile in a North of Sweden efficacy evalution (ALPINE) study // О Hypertens. — 2003. — 21. — 1563-74.

24. Mogensen C.E. New concepts in blood pressure-lowing management in diabetic patients: the case for early ACE inhibitor combination therapy with diuretics // О A Human Hypertension. — 2005. — 19. — 15-20.

25. Abuissa H., Jones P.G., Marso S.P., O'Keefe J.H. Jr. Angiotensinconverting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers for prevention of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials // J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. — 46. — 821-6.

26. DECODE study, 1999 // Lancet. — 1999. — 354 (9179). — 617-21.

27. Diabetes Intervention Study, 1996 // Diabetologia, — 1996. — 39. — 1577-83.

28. Nakamura T., Funahashi T., Yamashita S. et al. Thiazolidinedione derivative improves fat distribution and multiple risk factors in subjects with visceral fat accumulation — double-blind placebo-controlled trial // Diabetes. Res. Clin. Pract. — 2001. — 54. — 181-90.

29. Nesto R.W., Bell D., Bonow R.O. et al. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure: a consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association // Circulation. — 2003. — 108. — 2941-48.

30. Semenkovich C.F. TZDs and diabetes: testing the waters // Nat. Med. — 2005. — 11. — 822-24.

31. Dormandy J., Charbonnel B., Eckland D.J. et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial // Lancet. — 2005. — 366. — 1279-89.

Similar articles

Authors: В.І. Катеренчук, Українська медична стоматологічна академія, м. Полтава
International journal of endocrinology 1(7) 2007
Date: 2008.01.14
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual
Authors: В.І. КАТЕРЕНЧУК Українська медична стоматологічна академія, м. Полтава
International journal of endocrinology 2(8) 2007
Date: 2007.12.29
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual
Disorders of carbohydrate metabolism in clinical practice
Authors: Паньків В.І.
Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ, Україна

International journal of endocrinology Том 13, №1, 2017
Date: 2017.04.13
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual
Оцінка можливості розвитку цукрового діабету при різному рівні серцево-судиного ризику у чоловіків
Authors: Чернявська І.В. - Івано-Франківський національний медичний університет
International journal of endocrinology 5 (69) 2015
Date: 2015.12.13
Categories: Endocrinology
Sections: Clinical researches

Back to issue