Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 4(6) 2006

Back to issue

Применение комбинированной терапии в коррекции углеводного обмена при сахарном диабете 2-го типа

Authors: А.В. Каминский, к.м.н., с.н.с. Научный центр радиационной медицины АМН Украины

Categories: Endocrinology

Sections: Specialist manual

print version

Сахарный диабет (СД) 2-го типа — хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся симптоматической гипергликемией, патогенетическими глюкозотоксичностью, липотоксичностью и многими другими метаболическими нарушениями. Данный тип диабета может включать преимущественное преобладание инсулинорезистентности с относительным дефицитом инсулина или преобладание секреторного дефекта с инсулинорезистентностью.

При этом гипергликемия возникает не в момент заболевания СД, а выявляется лишь при неэффективности компенсаторных механизмов. На самом деле СД 2-го типа зарождается задолго, примерно за 5–12 лет до выявления гипергликемии, постепенно прогрессирует, проходя от доклинических стадий развития — минимальных нарушений углеводного обмена — до заметных. На всех стадиях своего развития сопровождается патофизиологическими изменениями с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, инсулина, лептина и др., способствующих формированию осложнений до выявления манифестной гипергликемии, которая также способна их усугубить и способствовать развитию новых. Поэтому 50 % осложнений СД 2-го типа выявляют уже в момент первичного его диагностирования.

Самое продолжительное проспективное исследование СД 2-го типа (UKPDS), проведенное в Великобритании, показало важность применения интенсивной схемы коррекции гликемии, а снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 1 % уменьшает вероятность любых осложнений, сопровождающих диабет, на 21%, влечет снижение летальности при инфаркте миокарда на 14 %, уменьшение ампутации или смерти от заболеваний периферических сосудов на 41 %, риск для капиллярных осложнений на 37 %. По данным Американского центра контроля заболеваний и профилактики, оптимальный гликемический контроль позволяет снизить вероятность слепоты на 90 %, ампутаций — на 85 %, хронической почечной недостаточности — на 50 %, а случаев смерти, связанных с сердечно-сосудистыми событиями, — на 30 % [1].

Подобные результаты получены в японском исследовании Кумамото, показавшем, что интенсивный гликемический контроль снизил риск возникновения или прогрессирования ретинопатии, нефропатии и нейропатии у больных СД 2-го типа. В исследовании UKPDS большинство пациентов с СД 2-го типа на протяжении 6 лет получали сульфонилуретики, однако 56 % больных имели неудовлетворительные показатели гликемии и нуждались в применении дополнительной инсулинотерапии.

Поэтому, учитывая особенности естественного течения СД 2-го типа, были рекомендованы следующие принципы его лечения в случае неэффективности диетотерапии и физических нагрузок (R. DeFronzo, 1999):

1. Лекарственную терапию начинают с какого-либо таблетированного сахароснижающего препарата или инсулина.

2. Дозу сахароснижающего препарата или инсулина быстро увеличивают до достижения желаемого уровня глюкозы в крови. В этот период больных желательно наблюдать каждые 2–4 недели или чаще.

3. В случае применения пероральных сахароснижающих препаратов следует выбрать такой препарат, который может обеспечить желаемый уровень глюкозы в крови при его использовании в виде монотерапии. Поскольку большинство больных с СД 2-го типа страдают ожирением и имеют сопутствующие факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, предпочтение отдают тем препаратам, которые оказывают положительный эффект и на эти факторы.

4. Если уровень глюкозы в крови не удается снизить с помощью одного перорального сахароснижающего препарата, можно дополнительно назначить второй препарат другой группы, быстро повышая его дозу до получения желаемого эффекта или достижения максимальной дозы. Вместо этого можно дополнительно назначать вечернюю инъекцию инсулина длительного действия или перевести больного на комбинированную терапию препаратами инсулина с различной длительностью действия.

5. Если комбинированная терапия пероральными сахароснижающими препаратами неэффективна, можно дополнительно назначить вечернюю инъекцию инсулина длительного действия, перевести больного на множественные инъекции инсулина с различной длительностью действия или подключить третий пероральный сахароснижающий препарат.

Сульфонилуретики

Сульфонилуретики применяются с 50-х годов (в США — с 1954), начиная с препаратов первого поколения (толбутамид и толазамид). Затем были синтезированы первые представители второго поколения этих препаратов — глипизид и глибенкламид. Достижением фармакологической промышленности стало появление на рубеже 80-х годов новых препаратов второго поколения — глибурида и глипизида, которые являлись более безопасными по сравнению с первым поколением сульфонилуретиков, при той же гипогликемический эффективности, способности стимулировать секрецию эндогенного инсулина. В 1995 году на фармакологический рынок Европы, а затем и США был введен новый сахароснижающий препарат группы сульфонилуретиков — глимепирид (Амарил®), обладающий пролонгированным действием, особенности фармакокинетики которого, отличающие его от предшественников, позволяют отнести его к третьему поколению [2].

Препараты данной группы обладают способностью связываться со специфическими рецепторами на поверхности мембран β-клеток. Все они стимулируют работу панкреатических β-клеток и секрецию эндогенного инсулина. По сути, они оказывают прямое влияние на первую или вторую фазы секреции инсулина, увеличение количества которого адекватно активирует клеточный транспорт глюкозы в цитозоль.

Препараты сульфонилмочевины второй и третьей генерации, обладая повышенной растворимостью в липидах, более свободно проходят клеточную мембрану по сравнению с препаратами сульфонилмочевины первой генерации (R.K. Campbell, 1998). Их стимулирующее влияние на секрецию и высвобождение инсулина усиливается в присутствии глюкозы.

Применение этих препаратов эффективно при применении диетотерапии и увеличении физической активности, что помогает влиять на инсулинорезистентность.

Помимо основного действия препаратов сульфонилмочевины на кальцийзависимые АТФ-азные каналы и SU-рецепторы, они обладают и внепанкреатическим действием за счет повышения числа инсулиновых рецепторов в тканях и их сродства, с увеличением активности тирозинкиназы, которая инициирует биологические эффекты инсулина [3]. Одновременно снижается продукция глюкозы печенью, усиливается активность гликогенсинтетазы в мышечной ткани, повышается утилизация глюкозы в периферических тканях [4]. Помимо этого, сульфонилуретики снижают клиренс инсулина в печени, что приводит к повышению содержания инсулина в сыворотке крови. Установлено, что повышение концентрации циркулирующего в крови инсулина по механизму обратной связи ингибирует скорость образования глюкозы печенью [5].

Амарил® (глимепирид)

Амарил® является совершенным пероральным производным сульфонилмочевины и обладает «истинным» пролонгированным действием (не за счет изменения скорости высвобождения из капсулы или таблетки) и низкой терапевтической дозой (суточная концентрация вещества 1–4 мг) [6]. Он стимулирует секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, увеличивает высвобождение инсулина, а также повышает чувствительность периферических тканей к инсулину.

Амарил® обладает абсолютной биодоступностью. Прием пищи не оказывает значительного влияния на его всасывание. Максимальные концентрации в сыворотке крови (С мах ) достигаются примерно через 2,5 ч после приема внутрь (309 нг/мл при приеме препарата в суточной дозе 4 мг). Для Амарила® характерен очень низкий объем распределения (около 8,8 л), приблизительно равный объему распределения альбумина, высокая степень связывания с белками плазмы (более 99 %), что позволяет Амарилу® снижать свою концентрацию по мере снижения функции почек (т.е. он не накапливается в организме). Поэтому Амарил® можно назначать в обычной стартовой дозе 1 мг/сут. пациентам с сопутствующей почечной недостаточностью. Период полувыведения составляет 5–8 часов. После приема высоких доз период полувыведения увеличивается. После однократного приема внутрь дозы глимепирида, меченого радионуклидом, 58 % радиоактивности обнаруживалось в моче и 35 % — в кале. Неизменное вещество в моче не обнаруживалось. Два метаболита, образующиеся, по всей вероятности, в результате метаболизма препарата в печени и обнаруживаемые как в моче, так и в кале, представляют собой гидроксилированное производное Амарила®, что позволяет говорить о двойном пути выведения препарата из организма. Период полувыведения этих метаболитов составлял соответственно около 3–6 ч и 5–6 ч.

При сравнении данных, полученных при однократном приеме Амарила® и при приеме препарата в течение нескольких дней 1 раз в сутки, не обнаруживалось значимого различия в фармакокинетике препарата, а индивидуальная изменчивость фармакокинетических параметров была очень низкой. Значимой кумуляции не отмечалось. Фармакокинетические параметры сходны у пациентов разного пола и различных возрастных групп.

У пациентов с нарушениями функции почек (с низким клиренсом креатинина) наблюдалась тенденция к увеличению клиренса Амарила® и к снижению его средних концентраций в сыворотке крови. Таким образом, у данной категории пациентов не имеется дополнительного риска кумуляции препарата.

Амарил® структурно отличается от глибенкламида в двух боковых цепях, что обусловливает особенности механизма его действия. Отличительными особенностями фармакодинамики препарата является его связывание с субъединицей SU-рецептора, молекулярная масса которого 65 кДа, тогда как другие производные сульфонилмочевины связываются в основном с субъединицей массой 140 кДа. Амарил® в 2,5–3 раза быстрее связывается с SU-рецепторами β-клеток и в 8–9 раз быстрее отщепляется от них, чем глибенкламид. Это приводит к более быстрому началу и более короткой продолжительности действия глимепирида.

Амарил® действует на β-клетки через мембранные рецепторы и KATP-каналы. Исследованы in vitro дозозависимые эффекты Амарила® с увеличением экспрессии мРНК-глюкокиназы и транспортеров глюкозы GLUT-2. Амарил® не стимулирует секрецию глюкагона, что продемонстрировано в 2 исследованиях.

Исследования in vivo на животных и in vitro на адипоцитах и миоцитах полагают, что Амарил® может обладать более выраженными благоприятными эффектами, чем глибенкламид.

Проведение экспериментов по двум методикам (гипергликемическое и гиперинсулинемическое эугликемическое исследование при помощи зажима у больных с СД 2-го типа) показало, что Амарил® восстанавливает дефектную секрецию инсулина первой фазы, значительно увеличивает секрецию инсулина второй фазы, усвоение глюкозы органами в целом, усиливает тканевую чувствительность к инсулину. Ряд исследований убедительно свидетельствует о том, что Амарил® обладает более эффективной способностью снижать уровень глюкозы в крови при меньшей интенсивности секреции инсулина по сравнению с другими сульфонилуретиками.

Также показано, что Амарил® может оказывать дополнительное действие на периферическое использование глюкозы за счет стимуляции транслокации GLUT-4 в адипоцитах, повышая чувствительность к инсулину.

В ходе изучения влияния Амарила® на продукцию глюкагона было установлено, что, в отличие от препаратов сульфонилмочевины второго поколения, он практически не вызывает увеличения секреции глюкагона. В ряде других исследований показано, что глимепирид, в отличие от глибенкламида, увеличивает стимулируемый инсулином синтез гликогена в культивируемых клетках скелетных мышц человека.

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы носили более благоприятный характер при назначении Амарила® в моделях in vitro и in vivo по сравнению с глибенкламидом. Так, на фоне применения глибенкламида и толбутамида исчезал физиологический феномен «ишемического прекондиционирования», сущность которого заключается в кратковременных вазоконстрикциях коронарных артерий с последующим уменьшением зоны некроза в случае инфаркта. Этот феномен сохраняется при применении Амарила®. Таким образом, Амарил® не оказывает какого-либо влияния на гладкие мышцы сосудов или на миокардиальные КATP -каналы, что могло бы негативно повлиять на сердечно-сосудистую систему.

Изучение гемодинамических показателей в клинике при назначении Амарила® подтверждает экспериментальные данные о сохранении феномена «ишемического прекондиционирования» у пациентов с СД 2-го типа и сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 45 пациентов с высокой степенью стеноза коронарной артерии и показанием для баллонной ангиопластики назначение Амарила® позволило снизить во время окклюзии баллончиком среднее значение депрессии сегмента ST (показателя ишемии) на 34 % (плацебо — 35 %), тогда как глибенкламид не вызывал значительного изменения исследуемого показателя. В другом исследовании переход с монотерапии гликлазидом, глибенкламидом и комбинированной терапии глибенкламид + метформин или гликлазид + метформин на монотерапию Амарилом® вызывал достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке на фоне проведения стресс-теста у пациентов с СД 2-го типа и сопутствующей ИБС, а при возвращении к прежней антидиабетической терапии соответствующий показатель также достоверно снижался.

Отсутствие блокирования К ATP -каналов сердечно-сосудистой системы позволяет избежать при назначении Амарила® неблагоприятных электрофизиологических эффектов, наблюдаемых при назначении препаратов сульфонилмочевины второго поколения. Так, в открытом рандомизированном перекрестном исследовании изучалось влияние антидиабетической терапии Амарилом® и гликлазидом на частоту желудочковых экстрасистол (ЖЭ) у пациентов с СД 2-го типа и сопутствующей сердечной недостаточностью.

Перевод с терапии глибенкламидом на назначение Амарила® приводил к снижению числа ЖЭ в сравнении с исходными значениями практически без последующего увеличения при переходе на гликлазид (43,8 ± 78,8, 23,9 ± 48,4, 28,4 ± 27,2 соответственно). Перевод с терапии глибенкламидом на назначение гликлазида приводил к увеличению количества ЖЭ в сравнении с исходными значениями, переход на Амарил® позволял снизить показатель до уровня исходного (41,8 ± 78,8, 77,3 ± 114,2 и 43,4 ± 99,5 соответственно). Таким образом, назначение Амарила® в качестве антидиабетического препарата у пациентов с сопутствующей сердечной недостаточностью позволяет снизить частоту ЖЭ у больных с СД 2-го типа, что предупреждает у данной категории больных развитие опасных для жизни желудочковых нарушений ритма.

Амарил® обладает абсолютной биодоступностью. Прием пищи не оказывает значительного влияния на абсорбцию. После перорального приема Амарил® полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Препарат метаболизируется прежде всего в печени, где в микросомах образуется его метаболит M1 (Tmax 1,5–4,5 часа) под влиянием ферментов цитохрома P450 — гидроксилированное производное, а под влиянием цитозольного фермента альдегид-дегидрогеназы M1 окисляется до метаболита M2 (Tmax 1,5–4,5 часа) — карбоксилированное производное.

Максимальный эффект снижения гликемии наблюдается через 2–3 часа после приема, в то время как активность по снижению гликемии обнаруживается спустя 24 часа после однократного приема. Амарил® метаболизируется печенью (40 %) и почками (60 %).

Амарил® рекомендован к ежедневному однократному применению в дозах от 1 до 8 мг/день (средняя доза 2-4 мг), при стартовой дозировке 1–2 мг ежедневно. Результаты исследования, проведенного на 123 пациентах с СД 2-го типа, показывают, что Амарил® может приниматься непосредственно перед первым утренним приемом пищи. Средней поддерживающей дозой Амарила® является 1–4 мг ежедневно. При снижении эффективности длительного применения Амарила® рекомендуется его комбинирование с препаратами инсулина.

Комбинированная терапия

Многокомпонентность патогенеза СД 2-го типа, прогрессирующее его течение предопределяют сложности коррекции нарушений, вынуждают применять комбинированную терапию, включающую диетотерапию, активные физические упражнения, коррекцию уровней глюкозы и липидов в крови, величин артериального давления, массы тела, что позволяет предотвратить капиллярные и макрососудистые осложнения диабета, улучшить качество и продолжительность жизни.

До сих пор сахароснижающая терапия СД 2-го типа традиционно сопровождается применением сульфонилуретиков, из которых лишь Амарил® обладает истинным пролонгированным суточным действием, или использованием их в комбинации с метформином, обеспечивая наиболее универсальный подход к коррекции нарушений углеводного обмена. Действительно, таблетированные сахароснижающие препараты в первые годы после выявления гипергликемии оказываются эффективными. Однако такая терапия, даже при модификации образа жизни, через 3–10 лет не в состоянии удерживать прогрессирование диабета, а постепенное снижение функциональной способности Β-клеток продуцировать проинсулин и нарушение его конвертации в активный эндогенный инсулин (по данным UKPDS, на 30–40 %) требуют добавления к комплексу применяемых лечебных мероприятий препаратов экзогенного инсулина. Применение терапии таблетированными препаратами секретагогов-сульфонилуретиков в комбинации с инсулином позволяет быстрее достигать оптимального гликемического контроля при использовании меньшей дозы инсулина, в сравнении с монотерапией инсулином .

Так по данным Riddle et al, 1998 назначение Амарила в комбинации с инсулином вызывает статистически достоверное более быстрое снижение показателя гликемии натощак с первых недель наблюдения в сравнении с группой, получавших монотерапию инсулином. Суточная доза инсулина к концу периода наблюдения была на 38% ниже в группе пациентов получавших инсулин в комбинации с Амарилом.

Амарил обладает наиболее выраженным, в сравнении с другими препаратами сульфонилмочевины способностью к снижению потребности в экзогенном инсулине (Kabadi MU et al, 2003). Различные исследования показывают, что включение инсулинотерапии в план лечения пациентов с СД 2-го типа позволяет существенно снизить финансовые затраты, которые связаны с лечением осложнений СД 2-го типа и ложатся на плечи больных или государства.

Аналоги инсулина

Применяемые ранее препараты животного или человеческого инсулина обладали множеством неблагоприятных свойств, начиная с иммуногенности, наличия пиков действия и др., вызывая местные (инфильтраты и т.д.) или общие реакции (гипогликемии). Применение новых биотехнологий, которые модифицировали молекулу человеческого инсулина, позволило изменить привычные свойства инсулинов, максимально приблизив их к модулированию естественной реакции на гипергликемию. Короткодействующие инсулины стали действовать еще быстрее, имитируя постпрандиальную реакцию, а длительнодействующие стали работать около 24 часов и более, создавая базальный (болюсный), практически беспиковый инсулиновый фон. Их применение позволило снизить вероятность развития дневных и ночных гипогликемий, вне зависимости от выбранной тактики терапии.

Биосинтетические инсулины не имеют балластных примесей (соматостатина, глюкагона, панкреатических полипептидов), свойственных полусинтетическим, и обладают меньшей иммуногенностью.

Наиболее прогрессивным беспиковым аналогом человеческого инсулина продолжительностью действия 24 часа стал инсулин гларгин (Лантус®). Его используют для создания базального инсулинового фона при терапии СД 1-го типа или СД 2-го типа в монотерапии или в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами как у взрослых, так и у детей, начиная с 6 лет.

Введение Лантуса® обычно начинают с 10 ЕД однократно в сутки, раз в несколько дней титруя его дозу до достижения целевых значений гликемии 5–6,7 ммоль/л натощак или прекращая таковое в случае развития гипогликемии. Если пациент уже получал инъекции НПХ-инсулина, то первые дозы Лантуса® должны быть на 20–30 % меньше от исходной в случае двукратного введения НПХ-инсулина и такой же дозы Лантуса® в случае однократной инъекции НПХ-инсулина.

В настоящее время для лечения СД 2-го типа рекомендуют следующие основные схемы комбинированной сахароснижающей терапии:

1) человеческий базальный (длительного действия) аналог инсулина (например, Лантус®) вводят п/к вечером или утром;

2) базально-болюсная схема инсулинотерапии (Лантус® + Эпайдра™), что точнее воспроизводит физиологическую секрецию инсулина, или инъекции комбинированных препаратов инсулина 70/30 2 раза в сутки;

3) утром Амарил®, вечером Лантус®;

4) утром Лантус®, метформин 2 раза в сутки (утром и вечером).

Данные научных исследований, представленные на 42-й ежегодной конференции Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) в Копенгагене в 2006 году, показали значительное улучшение контроля уровня гликемии при применении Лантуса® и Эпайдры тм у больных СД, их титрация с интенсивным мониторированием помогает многим больным достичь уровня HbA1c ниже 7 %.

Назначение Лантуса в комбинации с Амарилом и метформином вызывало более выраженное снижение показателя гликированного гемоглобина и гликемии натощак в сравнении с монотерапией комбинированным препаратом инсулина 70/30, назначаемого 2 раза в сутки. При достижении более жесткого гликемического контроля назначение Лантуса в комбинации с Амарилом и метформином сопровождалось на 50% меньшим количеством общего числа гипогликемий, включая ночные, в сравнении с группой пациентов, получавших 2 раза в сутки препарат комбинированного инсулина (Janka HU et al, 2005).

По данным Dаiley et al., 2004, назначение Эпайдры™ показало, что больные СД 2-го типа, получавшие этот аналог инсулина и НПХ-инсулин в качестве базального, достигают лучшего постпрандиального гликемического контроля, чем пациенты, применяющие для этого человеческий инсулин короткого действия, при меньшем числе эпизодов ночной гипогликемии.

Данные исследования APOLLO с участием 477 пациентов с СД 2-го типа, с некомпенсированным диабетом (НвА1с ≥ 7,5 % ≤ 10,5 %; гликемия натощак ≥ 6,7 ммоль/л) при приеме сахароснижающих таблетированных препаратов, при добавлении к ним инсулина Лантус® (один раз в день) показали аналогичную эффективность в снижении НвА1с в сравнении с исходным значением, как и при сочетании пероральных сахароснижающих препаратов с трехкратным подкожным введением инсулина лизпро (–1,709 и –1,866 соответственно). Однако в группе Лантус® + пероральные антидиабетические препараты наблюдалось статистически достоверно меньше гипогликемий, чем в группе инсулин лизпро + пероральные антидиабетические препараты.

Выводы

1. Прогрессирующее течение СД 2-го типа и снижение функциональной возможности β-клеток, неадекватная компенсация гликемии (уровень HbA1c более 6,5–7,0 %), развитие комплекса осложнений диабета вынуждают дополнять традиционную терапию пероральными сахароснижающими препаратами, ранней инсулинотерапией.

2. Такая тактика лечения снижает риск развития и прогрессирования осложнений СД, способствует увеличению продолжительности и качества жизни, суммарному снижению стоимости лечения.

3. Наиболее прогрессивными препаратами, модулирующими физиологическую реакцию на гипергликемию в составе базально-болюсной схемы инсулинотерапии с минимальным риском гипогликемии для больных СД любого возраста, являются аналоги человеческого инсулина (Эпайдра тм и Лантус®).


Bibliography

1. Centers for Disease Control and Prevention. Diabetes Public Health Resource. — Oct. 27, 2003.

2. Tsunekawa Т ., Hayashi Т ., Suzuki Y. et al. Plasma Adiponectin plays an important role in improving insulin resistance with Glimepiride in elderly Type 2 diabetic subjects // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. — P. 285-289.

3. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Возможности лечения сахарного диабета 2-го типа на современном этапе // Рус. мед. журнал. — 2002. — № 11. — C. 496-510.

4. Kolterman O., Gray R., Shapiro G. et al. The acute and chronic effects of sulfonylurea therapy in type 2 diabetic subjects // Diabetes. — 1984. — Vol. 33. — P. 346-354.

5. Nyomba B., Freymond D., Raz I. et al. Sceletal muscle glycogen synthase activity in subjects with non-insulin dependent diabetes mellitus after gliburide therapy // Metab. Clin. Exp. — 1990. — Vol. 39. — P. 1204-1210.

6. DeFronzo R.A. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus // Ann. Intern. Med. — 1999. — Vol. 131. — P. 281-303.

7. Riddle M.C., Schneider J. Beginning insulin treatment of obese patients with evening 70/30 insulin plus glimepiride versus insulin alone. Glimepiride Combination Group // Diabetes Care. — 21. — 1052-1057.

8. Mary U. Kabadi, Udaya M. Kabadi. Efficacy of Sulfonylureas with Insulin in Type 2 Diabetes Mellitus Ann. // Pharmacother. — Nov 2003. — 37. — 1572-1576.

9. Insulin Glulisine Provides Improved Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes // Diabetes Care. — 2004. — 27. — 2363-2368.

10. Comparison of Basal Insulin Added to Oral Agents Versus Twice-Daily Premixed Insulin as Initial Insulin Therapy for Type 2 Diabetes // Diabetes Care. — 28. — 254-259.


Back to issue