Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 4(6) 2006

Back to issue

Клинически значимые различия между препаратами сульфонилмочевины: шаг вперед в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД 2 типа

Authors: В.И. Панькив, д.м.н., профессор, Буковинский государственный медицинский университет

Categories: Cardiology, Endocrinology

Sections: Specialist manual

print version

Сахарный диабет (СД) является одним из наиболее распространенных эндокринных заболеваний в большинстве стран мира. В основе патогенеза этого сложного заболевания лежат три основных дефекта: резистентность к действию инсулина, нарушение продукции инсулина и нарушение ответа печени на собственный инсулин, что не приводит к прекращению глюконеогенеза.

В исследовании UKPDS было доказано, что любое снижение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) связано со снижением риска осложнений СД 2-го типа, при этом самый низкий риск развития осложнений определяется у лиц с уровнем гликемии в рамках нормальных значений, что подчеркивает важность жесткого контроля гликемии в предотвращении осложнений СД 2-го типа, включая осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. Увеличение частоты сердечно-сосудистой патологии у лиц с СД связано с прогрессированием атеросклероза коронарных сосудов и увеличением риска тромбозов коронарных артерий. Следовательно, любая дополнительная сердечно-сосудистая защита, которая достигается с помощью гипогликемической терапии, в дополнение к положительным эффектам жесткого контроля гликемии будет иметь преимущества при принятии решения о стратегии лечения у каждого пациента с СД 2-го типа. Недавние результаты большого популяционного исследования, проведенного в Дании, доказали, что назначение новых препаратов сульфонилмочевины (СМ) (в частности, Диабетон MR) снижает риск развития инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов с СД 2-го типа и уменьшает госпитальную смертность у пациентов, перенесших острый ИМ. Эти кардиоваскулярные преимущества связывают с результатами, полученными in vitro и in vivo, которые доказали антиатерогенные, антиагрегантные и антиоксидантные свойства Диабетона MR в дополнение к нейтральному действию на ишемическое прекондиционирование, что объясняется селективным взаимодействием Диабетона MR с рецепторами β-клеток поджелудочной железы.

Основные механизмы развития сахарного диабета

СД 2-го типа является метаболическим заболеванием, которое характеризуюется нарушением действия инсулина и инсулиновой секреции. Поскольку при СД 2-го типа гипергликемия нарастает постепенно, эта форма диабета долгие годы может оставаться недиагностированной, что приводит к повышению уровня и тяжести осложнений.

Большинство осложнений СД 2-го типа являются причиной макро- и микрососудистых нарушений. Смертность больных СД 2-го типа при наличии ИБС с возрастом повышается от 2 до 4 раз в сравнении с пациентами без СД, при этом также в 2 раза возрастает частота развития инсультов [1, 2]. Доказано, что 80 % пациентов с СД 2-го типа умирает от сердечно-сосудистых осложнений [3]. Это означает, что любая дополнительная кардиоваскулярная защита, которую возможно достичь с помощью основной гипогликемической терапии, будет необходима, даже если у данного пациента отсутствует явный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящей статье рассматриваются возможности достижения подобной кардиоваскулярной протекции при применении пероральных сахароснижающих препаратов сульфонилмочевины.

Кардиоваскулярный риск у пациентов с СД 2-го типа

В соответствии с последними данными литературы, ожидается увеличение распространенности СД с 2,8 % в 2000 г. во всех возрастных группах до 4,4 % в 2030 г. [4]. Это будет составлять огромную цифру в 366 миллионов пациентов с СД к 2030 г.

Возрастающая частота сердечно-сосудистой патологии у пациентов с СД 2-го типа приводит к развитию коронарного атеросклероза, который у таких больных возникает в более молодом возрасте и более быстро прогрессирует в клинически выраженную кардиоваскулярную патологию, чем у пациентов без СД [5]. Более того, пациенты с СД также более подвержены риску артериального тромбоза в связи с постоянно активированными механизмами тромбообразования и нарушениями фибринолиза. Ситуация осложняется наличием нейропатии, которая может маскировать симптомы ИБС, отсрочить ее диагностику и ухудшить прогноз.

Риск развития микро- и макрососудистых осложнений четко коррелирует с уровнем гипергликемии. В исследовании UKPDS было доказано, что любое снижение уровня HbA1c связано со снижением риска осложнений СД 2-го типа, и при этом самый низкий риск развития осложнений отмечается у пациентов с нормальным уровнем HbA1c [6]. В это проспективное исследование были включены 3642 пациента с целью анализа степени риска. Каждый 1 % снижения уровня HbA1c в среднем приводил к снижению риска развития ИМ на 14 % (P < 0,0001) и на 37 % снижал риск микрососудистых событий (P < 0,0001) (рис. 1) [6]. Отсутствие какого-либо определенного порогового значения для уровня HbA1c подчеркивает важность жесткого контроля гликемии в лечении пациентов с СД 2-го типа.

Соответственно целью диспансерного наблюдения за больными СД 2-го типа является оценка риска развития макро- и микрососудистых осложнений. В настоящее время существует определенный стандарт обследования больных СД 2-го типа в самом начале заболевания. Европейской группой по изучению СД были предложены критерии компенсации, которые в дальнейшем были приняты в большинстве стран мира, в том числе и в Украине.

Современные подходы к лечению сахарного диабета 2-го типа

Общие тенденции в лечении СД 2-го типа можно сформулировать следующим образом: ранняя диагностика заболевания (в т.ч. на стадии нарушения толерантности к глюкозе, НТГ), агрессивная тактика, позволяющая как можно раньше достичь целевых значений гликемии, использование нефармакологических и фармакологических (пероральных) средств на стадии НТГ, своевременная комбинированная терапия, применение инсулина в адекватных дозах при небоходимости даже в начале заболевания.

В связи с недавно проведенными исследованиями за последнее десятилетие рекомендованные ранее целевые значения контроля гликемии были пересмотрены. Согласно последним данным Международной диабетической федерации (IDF) [8], уровень HbA1c должен быть ниже 6,5 %, при этом предполагают, что если удается достичь значений HbA1c ниже целевого уровня, это в дальнейшем может снизить риск развития осложнений СД 2-го типа.

Основой любой терапии СД 2-го типа являются диета и модификация образа жизни посредством уменьшения калорийности употребляемой пищи и снижения массы тела. Важное значение имеет также влияние на факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений посредством контроля уровня липидов и артериального давления.

Если изменение образа жизни не приводит к достижению целевых значений гликемии, врач может назначить любой из пероральных сахароснижающих препаратов для лечения СД 2-го типа, включая препараты СМ, метформин и др.

Препараты СМ являются секретагогами, которые стимулируют секрецию инсулина посредством закрытия АТФ-зависимых К+-каналов (KAТФ) на плазматической мембране β-клеток поджелудочной железы. KATФ-каналы также находятся и во многих других тканях, включая миокард и гладкомышечные клетки сосудов, учитывая их кардиопротекторный механизм в развитии ишемического прекондиционирования и вазодилатации. Это может иметь значение в различиях фармакологических и побочных эффектов между препаратами СМ, что связано с разным взаимодействием с их различными типами KAТФ-каналов. Следовательно, существует возможность достижения эффективного контроля гликемии без повреждения внутреннего кардиопротекторного механизма при выборе препарата СМ, селективно взаимодействующего с KATФ-каналами поджелудочной железы [9].

Применение метформина у пациентов с СД 2-го типа приводит к снижению печеночной инсулинорезистентности, что уменьшает выработку глюкозы без изменения уровня инсулина в плазме крови натощак, так как метформин не действует на секрецию инсулина поджелудочной железой. В результате происходит снижение уровня гликемии, как и при применении препаратов СМ, несмотря на различные механизмы действия.

Насколько оправдывают себя стратегии применения диеты, инсулина, СМ или метформина в длительной монотерапии, также было оценено в исследовании UKPDS [10]. Через 3 года монотерапии 50 % пациентов не достигали целевых значений гликемии согласно критериям UKPDS (HbA1c < 7 %), что требовало назначения комбинированной терапии для достижения контроля гликемии [10]. Поскольку и бигуаниды (метформин), и препараты СМ при наличии абсолютно различных механизмов действия приводят к снижению гипергликемии, они являются классическими компонентами для комбинации, учитывая взаимодополняющие эффекты и низкий уровень побочных реакций.

Очевидно, что лечение СД должно быть направлено, по возможности как можно раньше, на коррекцию двух патогенетических механизмов: секреции инсулина и инсулинорезистентности. При этом следует учитывать воздействие различных классов антидиабетических препаратов на коррекцию кардиоваскулярных факторов риска, что является важным моментом в выборе терапии у каждого конкретного пациента.

Клинические данные по кардиопротекторным эффектам пероральных сахароснижающих препаратов

При изучении ряда наблюдений становится очевидной связь между гипергликемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями. В исследовании UKPDS было доказано, что интенсивный контроль гликемии у пациентов с СД 2-го типа приводит к снижению числа макрососудистых катастроф. Так, применение метформина у 342 пациентов с ожирением ассоциировалось с более значимым снижением риска, чем при применении любого другого интенсивного лечения в группах пациентов с ожирением (хлорпропамид (n = 265); глибенкламид (n = 277); инсулин (n = 409)), для любых случаев смертности, связанной с диабетом (P = 0,0034), всех случаев смертности (P = 0,021) и смертности от инсульта (P = 0,032) [11].

Именно с этим связывают тот факт, что метформин применяется как препарат выбора у пациентов с СД 2-го типа при наличии ожирения.

Существует ряд клинических доказательств, связанных с лечением препаратами СМ, относительно кардиоваскулярного риска и прогноза для пациентов с СД 2-го типа, при этом многие результаты остаются спорными. В исследовании UKPDS также было доказано, что глибенкламид и хлорпропамид не способны предотвратить развитие кардиоваскулярных осложнений и смертность [12]. Существуют доказательства, что старые препараты СМ (такие как глибенкламид, глипизид и толбутамид) угнетают ишемическое прекондиционирование — процесс, при котором происходит «тренировка» миокарда в условиях ишемии в связи с повторяющимися эпизодами умеренной транзиторной ишемии [13–15]. Это угнетение может приводить к увеличению риска развития ИМ и более плохому прогнозу после перенесенного ИМ при терапии этими препаратами.

Целью недавнего исследования, проведенного в Дании [16], была оценка риска первичной госпитализации по поводу ИМ среди пациентов с СД 2-го типа, получавших различные препараты СМ, другие пероральные сахароснижающие препараты или инсулин, в сравнении с пациентами без СД [16]. Это популяционное исследование включило около 9 % населения Дании в период с 1994 по 2002 гг. Общее число случаев первичной госпитализации по поводу ИМ составило 6738, среди которых 867 пациентов (12,9 %) имели СД. Также было проанализировано назначение антидиабетических препаратов до госпитализации [16]. Пациенты с СД 2-го типа, принимавшие пероральные сахароснижающие препараты, были разделены на группы: пациенты, которые принимали (а) новые препараты СМ (Диабетон и глимепирид), (б) старые препараты СМ (глибенкламид, глипизид и толбутамид) и (в) несульфонилмочевинные пероральные сахароснижающие препараты (метформин — 78 %, акарбоза — 19 % и репаглинид — 3 %). В исследовании определяли риск развития ИМ (отношение шансов (ORs) развития ИМ) (табл. 1) и уровень 30-дневной смертности (последующее исследование) в ассоциации с применением сахароснижающих препаратов, учитывая дополнительные факторы (табл. 1) и включая пациентов без СД как референтную группу (10 пациентов контроля на каждый случай СД 2-го типа).

Отношение шансов для развития ИМ, просчитанное в случайно контролируемом исследовании, представлено в табл. 1 в соответствии с назначением различных пероральных сахароснижающих препаратов [16]. После исключения возможных дополнительных факторов использование любых пероральных сахароснижающих препаратов ассоциировалось с повышенным риском развития ИМ вне зависимости от применяемой фармакотерапии. Однако поскольку данный риск у пациентов без медикаментозной терапии был выше, чем у пациентов, которые получали пероральные сахароснижающие препараты, можно утверждать, что медикаментозная терапия СД 2-го типа пероральными сахароснижающими препаратами уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Однако отмечались существенные отличия между пациентами, принимающими различные пероральные сахароснижающие препараты. Риск развития ИМ у пациентов, принимавших старые препараты СМ (OR = 2,07; 95% CI 1,81–2,37), был значительно выше (P = 0,01) по сравнению с теми, кто принимал новые препараты СМ (OR = 1,36; 95% CI 1,01–1,84) и несульфонилмочевинные пероральные сахароснижающие препараты (OR = 1,38; 95% CI 0,90–2,11). Результаты второй части Датского исследования были оглашены на EASD в 2006 году в Копенгагене [17]. Общая популяция составила 54 835 человек, проживавших в Дании с 1996 по 2002 гг., при этом пациентов с СД 2-го типа среди них было 6644. Авторы оценивали течение острого ИМ у этих пациентов с учетом принимаемой ими ранее сахароснижающей терапии. В результате было достоверно доказано, что назначение «новых» препаратов СМ, в частности Диабетона, значительно снижает показатели 30-дневной смертности по сравнению со «старыми» препаратами (17,4 % vs 25,9 %) (рис. 2).

Эти результаты доказывают, что риск развития ИМ у пациентов с СД 2-го типа возможно снизить, выбирая для лечения новые препараты СМ (в частности, Диабетон MR). Это подтверждено данными по влиянию на ишемическое прекондиционирование [13, 14]. Более того, эти данные относительно Диабетона MR исследователи [16, 17] связывают со способностью гликлазида влиять на свободнорадикальную антиагрегантную активность плазмы в дополнение к нейтральному воздействию на ишемическое прекондиционирование.

Преклинические доказательства по влиянию на кардиопротекцию селективными препаратами СМ

Результаты исследования [16, 17] предоставили предварительные клинические доказательства по различию между препаратами СМ относительно кардиоваскулярных эффектов. Поскольку клинические доказательства остаются противоречивыми, существует ряд преклинических исследований, которые доказывают кардиопротекторные преимущества новых препаратов СМ над старыми представителями класса. В дополнение к данным по воздействию на ишемическое прекондиционирование они включают исследования по антиатерогенным, антиоксидантным эффектам и антиагрегантной активности.

Влияние на ишемическое прекондиционирование

Исследования на клонированных KATФ-каналах показали, что новые препараты СМ по сравнению со старыми имеют высокое сродство к рецепторам β-клеток поджелудочной железы (SUR1), при этом они обладают низким сродством к рецепторам сердца и сосудов SUR2A и SUR2B [18]. Результаты влияния глибенкламида или Диабетона MR на ишемическое прекондиционирование, индуцируемое антиангинальным препаратом никорандил, были изучены на крысах in vivo на модели ИМ с открытой грудной клеткой [19]. К началу эксперимента животные были рандомизированы на группы: получавшие салин (контроль), гликлазид MR или глибенкламид внутривенно болюсно. В этой модели крысы подвергались локальной ишемии длительностью 25 мин с последующей реперфузией на протяжении 2 часов, после которой рассчитывалась разница между размером инфаркта и размером зоны риска развития ИМ. Размер инфаркта был значительно меньше при ишемическом прекондиционировании (15,0 ± 1,1 %) и при применении никорандила (25,5 ± 4,2 %) по сравнению с группой контроля (44,1 ± 3,2%) (P < 0,005), что подтверждало закономерность данной модели. Глибенкламид нивелировал протективное действие ишемического прекондиционирования (40,8 ± 4,6 %) и никорандила (39,5 ± 5,1 %), в то время как Диабетон MR оказывал положительное воздействие на ишемическое прекондиционирование (20,4 ± 1,9 %) или никорандилиндуцированную протекцию (23,6 ± 2,2 %) (P < 0,005).

Эти результаты на животных были подтверждены в недавнем исследовании на миокарде человека с использованием правых отделов предсердий, полученных от пациентов после хирургических вмешательств [20]. В этих экспериментах глибенкламид (0,1, 1, 3 и 10 мкмоль/л) и Диабетон MR (1, 10, 30 и 100 мкмоль/л) добавлялись за 10 мин до начала ишемического прекондиционирования. Глибенкламид нивелировал кардиопротекторный эффект во всех тестируемых концентрациях, в то время как подобное действие Диабетона MR не отмечалось в терапевтических концентрациях препарата [20]. Это подтверждает различие в действии двух препаратов СМ на ишемическое прекондиционирование и доказывает, что назначение Диабетона MR пациентам с СД 2-го типа приводит к значительному снижению риска развития кардиоваскулярных осложнений у пациентов как с уже отягощенным анамнезом со стороны сердечно-сосудистой системы, так и при отсутствии явных патологических признаков.

Антиагрегантная и фибринолитическая активность

У пациентов с СД часто наблюдается ряд гемобиологических нарушений, включая повышение адгезивности тромбоцитов, гиперагрегацию, уменьшение длительности жизни тромбоцита, отклонения в гемореологических свойствах крови, нарушения фибринолиза, которые могут приводить к прокоагуляторному состоянию. Данное нарушение тромбоцитарной реактивности при СД связано с нарушением баланса простагландинов, т.е. с повышением уровня проагреганта и вазоконстриктора тромбоксана A2 (TXA2) и снижением концентрации антиагреганта и вазодилататора простациклина (PGI2). Действие нового препарата СМ гликлазида на соотношение уровней простагландинов TXA2/PGI2 и, следовательно, его антитромбоцитарная активность исследовались у 25 пациентов с СД 2-го типа [21]. Пациенты, которые были включены в это исследование, предварительно находились на терапии глибенкламидом или на комбинации глибенкламид / фенформин. Впоследствии их перевели на терапию Диабетоном длительностью 3 месяца. Прием всех препаратов, действующих на синтез простациклина и липидный обмен, был прекращен за 3 недели до начала исследования. У пациентов оценивались уровень гликемии натощак, липиды, инсулин, TXB2 (метаболит TXA2) и 6-кетопростагландин F1 (6-KPGF1, метаболит PGI2).

Через 3 месяца лечения Диабетоном уровень TXB2 снизился почти на 50 %, в то время как 6-KPGF1 увеличился приблизительно на 50 % [21]. Это привело к изменению индекса TXA2/PGI2 с 4,6 до 1,6. Таким образом, перевод со старого препарата СМ (т.е. глибенкламида) на более новый препарат СМ (Диабетон MR) позволит улучшить соотношение простагландинов, а следовательно, уменьшить гиперадгезивность и гиперагрегацию тромбоцитов у пациентов с СД 2-го типа, что ведет к снижению кардиоваскулярного риска. Эти изменения наблюдались независимо от изменения во время лечения уровня гликемии натощак или уровня инсулина в плазме крови. Важно, что данное исследование явилось первым, доказавшим положительное влияние Диабетона MR на соотношение уровней простагландинов у людей.

Еще одним важным фактором в задержке восстановления ткани и прогрессировании атеросклероза у пациентов с СД 2-го типа является дисфункция эндотелийзависимой фибринолитической системы. В фазе исследований было доказано, что Диабетон MR способен повышать уровень t-PA (тканевого активатора плазминогена) в крови у пациентов с СД 2-го типа сниженное количество которого, является индикатором повышенного риска развития ИМ у пациентов с СД 2-го типа при наличии сопутствующей ИБС [25]. Эти результаты подтверждают, что применение гликлазида имеет преимущества у пациентов с СД 2-го типа.

Антиоксидантное действие

При СД усиление оксидативного стресса связано с рядом механизмов. Во-первых, глюкоза усиливает пероксидацию липидов. Более того, существуют доказательства, что резкое повышение уровня глюкозы может снижать антиоксидантную защиту у людей [27]. Во-вторых, конечные продукты гликозилирования (AGEs) способны повышать уровень свободных радикалов [28], что означает, что уровень антиоксидантов, таких как глутатион, витамин E, витамин C, значительно снижается при СД.

Антиоксидантные свойства различных препаратов СМ были исследованы in vitro [29]. Забор крови осуществлялся у пациентов с СД 2-го типа и у группы контроля. Антиоксидантные свойства при использовании 1 мкмоль Диабетона MR, глимепирида, глибенкламида, толбутамида или глипизида оценивались посредством измерения общей антиоксидантной емкости плазмы (TPAC) с использованием колометрического анализатора и чувствительности липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) к оксидации с использованием технологии, основанной на времени задержки окисления ЛПНП ионами меди [29]. Результаты окисления ЛПНП представлены на рис. 3. Было доказано, что только Диабетон MR способен значительно повышать сопротивляемость ЛПНП окислению. Подобные результаты были доказаны и для TPAC, где только Диабетон MR значительно улучшал антиоксидантную защиту плазмы с 1,09 ± 0,11 до 1,23 ± 0,11 ммоль/л (P < 0,01), что приводило к снижению уровня оксидативного стресса.

Эти результаты были подтверждены in vivo в 10-месячном исследовании у пациентов с СД 2-го типа [29]. Лечение Диабетоном MR улучшало все параметры, которые оценивались по снижению уровня 8-изопростанов (маркера окисления липидов) и повышению антиоксидантных параметров TPAC, супероксиддисмутазы (SOD) и тиолов. Более того, эти изменения наблюдались независимо от уровня HbA1c, который оставался стабильным на протяжении всего исследования. Изменения всех параметров оксидации предполагают, что Диабетон MR обладает клинически определяемым действием на элиминацию свободных радикалов.

Антиатерогенное действие

Усиление оксидативного стресса и гликирования имеет важное значение в физиологии патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом. Поскольку Диабетон MR не только снижает уровень гликемии, но и обладает способностью устранять свободные радикалы [31], препарат обладает дополнительными преимуществами в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений, что было доказано в 3-летнем исследовании, в котором сравнивалось изменение толщины стенок сонных артерий у пациентов, находившихся на терапии различными сахароснижающими препаратами [32]. Результаты, представленные в табл. 2, показывают, что применение Диабетона MR (но не глибенкламида) способно замедлить прогрессирование атеросклероза у пациентов с СД 2-го типа, а следовательно, и снизить риск развития у них кардиоваскулярных осложнений. Подобное антиатерогенное действие Диабетона MR авторы объясняют его способностью устранять свободные радикалы, восстанавливать функцию эндотелия и снижать тромбоцитарную активность.

Таким образом, эти данные подтверждаются результатами недавно опубликованного исследования, в котором получены неопровержимые доказательства способности Диабетона MR оказывать влияние на процессы кардиоваскулярного ремоделирования. Так, гипертрофия левого желудочка является фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Уменьшение же этого показателя ассоциируется со снижением кардиоваскулярных осложнений. Следовательно, терапия, влияющая на уменьшение массы левого желудочка, может иметь огромное значение в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД 2-го типа. Пациенты с СД 2-го типа (41 человек), ранее находившиеся на терапии глибенкламидом более 3 месяцев, были рандомизированы на 2 группы: одни из них были переведены на терапию Диабетоном (n = 21), остальные продолжили терапию глибенкламидом (n = 20). Длительность исследования составила 6 месяцев. При этом важно то, что к моменту рандомизации продолжительность заболевания составила 11–12 лет. К концу исследования индекс массы левого желудочка у пациентов, получавших Диабетон, уменьшился на 20 % (со 120 до 98 г/м2; p < 0,05), в то время как у пациентов, продолжавших получать терапию глибенкламидом, наблюдалось повышение данного паказателя (со 121 до 124 г/м2). Также у больных проводилось определение концентрации 8-изопростагландина F(8-изо-PGF), который является достоверным маркером оксидативного стресса in vivo.

Так, концентрация 8-изо-PGF у пациентов, получавших Диабетон, снизилась с 400 до 299 пг/мл (p < 0,05), в то время как у пациентов, продолжавших терапию глибенкламидом, наблюдалось увеличение этого показателя. По результатам изменения как индекса массы ЛЖ, так и уровня 8-изо-PGF, наблюдались достоверные различия между группами пациентов, получавших Диабетон MR и глибенкламид (р < 0,05). При этом отмечалась четкая корреляция между изменениями 8-изо-PGF и уменьшением гипертрофии ЛЖ. Таким образом, данное исследование впервые доказало, что Диабетон MR в отличие от глибенкламида обладает способностью уменьшать гипертрофию левого желудочка, что имеет большое значение в уменьшении кардиоваскулярных осложнений [33]. При этом было подтверждено, что данный эффект был связан не только с изменениями концентрации простагландина, а также с уникальными β-селективными свойствами Диабетона MR. Это еще раз подтверждает, что Диабетон MR является уникальным препаратом СМ, снижающим риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД 2-го типа.

Учитывая высокую сахароснижающую эффективность и уникальные доказанные кардио- и вазопротекторные свойства, Диабетон MR был выбран для проведения исследования ADVANCE, результаты которого ожидаются в конце этого года. Это крупнейшее проспективное исследование, включившее более 11 тыс. пациентов с СД 2-го типа и проходящее в 216 центрах. Целью его является определение эффективности препарата в предотвращении развития микро- и макрососудистой патологии у пациентов с СД 2-го типа. Первичными конечными точками, которые отслеживаются в исследовании, являются такие макрососудистые осложнения, как нефатальный инсульт и ИМ, а также смертность от сердечно-сосудистых катастроф и микрососудистые осложнения (новые случаи или ухудшение течения диабетической нефро- и ретинопатии). Ко вторичным конечным точкам, которые оцениваются в исследовании ADVANCE, отнесены все случаи инсультов, ИБС и сердечной недостаточности, все случаи смертности, в том числе связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также случаи нарушения когнитивных функций и деменции. Кроме того, оценивается качество жизни пациентов и соотношение цены и эффективности проводимой терапии. Планируется, что результаты исследования будут оглашены на EASD в 2008 году.

Выводы

Исследование UKPDS [6] доказало, что жесткий контроль гликемии способен предотвратить возникновение сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД 2-го типа. При этом существуют различия при лечении разными сахароснижающими препаратами относительно кардиопротекторного эффекта в дополнение к основному гипогликемизирующему действию. Недавние клинические исследования [16] подчеркнули значительные различия между препаратами СМ по их влиянию на сердечно-сосудистую патологию и предоставили доказательства, что Диабетон MR обеспечивает дополнительные преимущества в кардиоваскулярной защите для пациентов с СД 2-го типа. Эти эффекты специфически связаны с антиатерогенными, антитромботическими и антиоксидантными свойствами гликлазида, а также с нейтральными эффектами Диабетона MR на ишемическое прекондиционирование.


Bibliography

1. Bell D.S. Stroke in the diabetic patient // Diabetes Care. — 1994. — Vol. 17. — P. 213-219.

2. Morrish N.J., Wang S.L., Stevens L.K. et al. Mortality and causes of death in the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes // Diabetologia. — 2001. — Vol. 44, Suppl. 2. — S. 14-21.

3. Donahue R.P., Orchard T.J. Diabetes mellitus and macrovascular complications. An epidemiological perspective // Diabetes Care. — 1992. — Vol. 15. — P. 1141-1155.

4. Wild S., Roglic G., Green A. et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030 // Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27. — P. 1047-1053.

5. Feener E.P., Dzau V.J. Pathogenesis of cardiovascular disease in diabetes / Ed by Kahn C.R., Weir G.C., King G.L., Jacobson A.M., Moses A.C., Smith R.J. Joslin's Diabetes Mellitus. 14 ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, WIlliams, and Wilkins; 2005. — P. 867-883.

6. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A. et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study // BMJ. — 2000. — Vol. 321. — P. 405-412.

7. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes // Diabetes Care. — 2005. — Vol. 28. — Р. 4-36.

8. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global Guidelines for Type 2 Diabetes. — Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2005.

9. Brady P.A., Terzic A. The sulfonylurea controversy: more questions from the heart // J. Am. Coll. Cardiol. — 1998. — 31. — 950-956.

10. Turner R.C., Cull C.A., Frighi V., Holman R.R. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // JAMA. — 1999. — 281. — 2005-2012.

11. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. — 1998. — 352. — 854-865.

12. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. — 1998. — 352. — 837-853.

13. Klepzig H., Kober G., Matter C. et al. Sulfonylureas and ischaemic preconditioning; a double-blind, placebo-controlled evaluation of glimepiride and glibenclamide // Eur Heart J. — 1999. — 20. — 439-446.

14. Lee T.M., Chou T.F. Impairment of myocardial protection in type 2 diabetic patients // J. Clin Endocrinol Metab. — 2003. — 88. — 531-537.

15. Tomai F., Crea F., Gaspardone A. et al. Ischemic preconditioning during coronary angioplasty is prevented by glibenclamide, a selective ATP-sensitive K+ channel blocker // Circulation. — 1994. — 90. — 700-705.

16. Johnsen S.P., Monster T.B.M., Olsen M.L. et al. Risk and short-term prognosis of myocardial infarction among users of antidiabetic drugs // Am J. Ther. — 2006. In press.

17. Thisted at al. Use of sulfonylureas and mortality after MI in diabetic patients: Danish nationwide population-based study. Abstract presented at EASD 2006.

18. Gribble F.M., Ashcroft F.M. Sulfonylurea sensitivity of adenosine triphosphate-sensitive potassium channels from beta cells and extrapancreatic tissues // Metabolism. — 2000. — 49. — 3-6.

19. Maddock H.L., Siedlecka S.M., Yellon D.M. Myocardial protection from either ischaemic preconditioning or nicorandil is not blocked by gliclazide // Cardiovasc Drugs Ther. — 2004. — 18. — 113-119.

20. Loubani M., Fowler A., Standen N.B., Galinanes M. The effect of gliclazide and glibenclamide on preconditioning of the human myocardium // Eur. J. Pharmacol. — 2005. — 515. — 142-149.

21. Fu Z.Z., Yan T., Chen Y.J., Sang J.Q. Thromboxane/prostacyclin balance in type II diabetes: gliclazide effects // Metabolism. — 1992. — 41. — 33-35.

22. Fujitani B., Maeda J., Tsuboi T. et al. Effect of gliclazide on prostaglandin and thromboxane synthesis in guinea-pig platelets // Thromb. Res. — 1983. — 21. — 103-110.

23. Gram J., Jespersen J., Kold A. Effects of an oral antidiabetic drug on the fibrinolytic system of blood in insulin-treated diabetic patients // Metabolism. — 1988. — 37. — 937-943.

24. Gram J., Munkvad S., Kold A. et al. Effect of an oral antidiabetic drug (gliclazide) on inhibition of coagulation and fibrinolysis studied in insulin-treated patients (type 1) // Fibrinolysis. — 1989. — 3. — 153-158.

25. Gram J., Kold A., Jespersen J. Rise of plasma t-PA fibrinolytic activity in a group of maturity onset diabetic patients shifted from a first generation (tolbutamide) to a second generation sulphonylurea (gliclazide) // J. Intern. Med. — 1989. — 225. — 241-247.

26. Duhault J., Boulanger M., Longchamp M. Gliclazide and the microvascular system // R. Soc. Med. — 1980. — 20. — 9-18.

27. Ceriello A., Bortolotti N., Crescentini A. et al. Antioxidant defences are reduced during the oral glucose tolerance test in normal and non-insulin-dependent diabetic subjects // Eur. J. Clin. Invest. — 1998. — 28. — 329-333.

28. Mullarky C.J., Edelstein D., Brownlee M. Free radical generation by early glycation products: a mechanism for accelerated atherogenesis in diabetes // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1990. — 173. — 932-939.

29. O'Brien R.C., Luo M., Balazs N., Mercuri J. In vitro and in vivo antioxidant properties of gliclazide // J. Diabetes Complications. — 2000. — 14. — 201-206.

30. Gribble F.M., Reimann F. Sulphonylurea action revisited: the post-cloning era // Diabetologia. — 2003. — 46. — 875-891.

31. Scott N.A., Jennings P.E., Brown J., Belch J.J. Gliclazide: a free radical scavenger // Eur. J. Pharmacol. — 1991. — 208. — 175-177.

32. Katakami N., Yamasaki Y., Hayaishi-Okano R. et al. Metformin or gliclazide, rather than glibenclamide, attenuate progression of carotid intima-media thickness in subjects with type 2 diabetes // Diabetologia. — 2004. — Vol. 47. — P. 1906-1913.

33. Pan N.H., Lee T.M., Lin M.S. et al. Assotiation of gliclazide and left ventricular mass in T2D patients // Diab Res Clin Pract. — 2006 Nov — 74 — 121-128. 


Back to issue