Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (375) 2011 (тематический номер)

Back to issue

Неалкогольная жировая болезнь печени: роль адипокинов в развитии заболевания

Authors: Л.В. Журавлева, д.м.н., профессор, Е.В. Огнева, Харьковский национальный медицинский университет

print version


Summary

По данным современной литературы отмечено, что каждый из компонентов метаболического синдрома (МС) сопровождается вторичным метаболическим поражением печени, преимущественно по типу неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [5]. Некоторые исследователи предлагают рассматривать НАЖБП как одну из составных МС [4].

У НАЖБП существуют следующие варианты течения: стеатоз (тип 1) — преобладание жировой дистрофии гепатоцитов над всеми другими морфологическими изменениями, стеатогепатит (тип 2) — выраженные воспалительные инфильтраты как в строме, так и в паренхиме с наличием очаговых некрозов, стеатофиброз (тип 3) — преобладание фиброза портальной стромы, но без нарушения дольковой структуры, стеатоцирроз — нарушение дольковой структуры печени с наличием узлов-регенератов (тип 4). НАЖБП может быть как проявлением различных заболеваний, так и самостоятельной патологией [6].

С повышением степени ожирения и тяжести инсулинорезистентности (ИР) возрастает риск развития НАЖБП. Увеличение ее распространенности параллельно эпидемии ожирения позволило для подтверждения жировой болезни печени использовать индекс массы тела (ИМТ) [25]. В то же время до 25 % больных с НАЖБП могут не страдать ожирением, но иметь четкие лабораторные доказательства ИР. Предикторами тяжелого течения заболевания считают возраст старше 45 лет, патологическое ожирение, сахарный диабет (СД) 2-го типа, женский пол, генетические факторы — по большей части основные стигмы МС. Таким образом, подтверждается тесная связь НАЖБП с развитием МС [2].

В литературе описано четыре механизма накопления жира в печени: увеличение поступления жира и свободных жирных кислот (СЖК) с пищей и захват их печенью из кровотока; усиление синтеза или угнетение процессов b-окисления СЖК в митохондриях гепатоцитов, что способствует усилению выработки триглицеридов (ТГ); нарушение выведения ТГ из гепатоцитов; углеводы, поступающие в печень из кровотока в избыточном количестве, также могут преобразовываться в жирные кислоты [3].

Наиболее полно отражает патогенез НАЖБП теория так называемого «двойного удара», в которой ключевым фактором является ИР — одна из главных составляющих МС. Именно она приводит к компенсаторной гиперинсулинемии, которая стимулирует печеночный липогенез, глюконеогенез, ингибирует липолиз в печени и приводит к накоплению жира гепатоцитами в результате влияния адипокинов (цитокинов, вырабатываемых жировой тканью) [2]. Одновременно увеличивается липолиз висцерального жира с высвобождением огромного количества СЖК.

Существует и обратная связь между НАЖБП и ИР. Накопление свободных жирных кислот снижает связывание инсулина рецепторами гепатоцитов, что формирует и усиливает ИР на уровне печени. Стимулируется глюконеогенез, и возрастает продукция глюкозы печенью. Жировая дистрофия печени может служить предвестником нарушений углеводного обмена, когда впоследствии диагностируется нарушение толерантности к глюкозе и СД 2-го типа [2]. «Первый удар» завершается формированием стеатоза — накоплением в гепатоцитах СЖК, замедлением их окисления, а также замедлением элиминации ТГ [2].

Повышение уровня гепатоцеллюлярных липидов связано с ИР ткани печени и приводит к усиленному отложению СЖК в печени и дисбалансу адипоцитокинов (снижению уровня адипонектина и/или повышению уровня провоспалительных цитокинов). СЖК и адипоцитокины вызывают активацию воспаления через протеинкиназу C, транскрипционный ядерный фактор kB, c-Jun N-terminal kinase-1, что приводит к прогрессии стеатоза до стеатогепатита и цирроза [3].

Для прогрессирования стеатоза в стеатогепатит необходим «второй удар», реализуемый тремя путями. Оксидативный стресс увеличивает выработку свободных радикалов и цитокинов (туморнекротический фактор альфа, интерлейкин-8, FAS-лиганды). В результате перекисного окисления липидов образуются малональдегид и 4-гидроксиноненал, которые индуцируют воспаление, снижают антиоксидантную активность глутатиона, активируют звездчатые клетки, являющиеся основными продуцентами коллагена, и, наконец, лептин, эндотоксины и перегрузка железом завершают формирование неалкогольного стеатогепатита.

На современном этапе внимание ученых многих стран приковано к гормоноподобным веществам — адипокинам. Возможно, именно они станут недостающим звеном в цепи патогенеза нарушений углеводного и липидного обменов, которые, в свою очередь, приводят к развитию наиболее актуальных проблем современной медицины: кардиоваскулярных заболеваний, ИР, ожирения. Результаты исследований позволили прояснить некоторые объединяющие механизмы развития ожирения, ИР и процессов фиброгенеза.

Выявлена роль адипоцитокинов в патогенезе НАЖБП и развитии фиброза. Целью данной статьи было об­общить литературные данные о роли лептина и резистина в патогенезе ­НАЖБП.

Лептин — продукт экспрессии гена ожирения (ob), один из первых идентифицированных и наиболее изученных адипокинов. Он представляет собой циркулирующий белок с молекулярной массой 16 кДа, секретируемый преимущественно адипоцитами белой жировой ткани [7]. Кроме того, лептин может вырабатываться другими тканями, в частности плацентой, скелетными мышцами и сосудистыми клетками. В ходе альтернативного сплайсинга образуются различные изоформы рецепторов лептина (ObRs), которые принадлежат к I классу суперсемейства цитокиновых рецепторов и подразделяются на короткую, длинную и растворимую формы. Все варианты рецепторов лептина имеют идентичный внеклеточный лигандсвязывающий домен, тогда как внутриклеточная часть может быть представлена коротким доменом (у ObRa, ObRc, ObRf изоформ), не способным к трансдукции гормонального сигнала, либо длинным доменом (только у ObRb изоформы), способным к передаче гормонального сигнала. У ObRe изоформы так называемого растворимого рецептора лептина нет трансмембранной части. Связывание лептина с длинным цитоплазматическим доменом ObRb приводит к активации Jak (киназы Януса) и белков-активаторов транскрипции STAT (signal transducers and activators of transcription).

Впервые лептин был определен как гормон, препятствующий ожирению, в связи с его способностью регулировать прием пищи через гипоталамус. Уровень лептина в крови коррелирует с ИМТ. У лиц с ожирением уровень циркулирующего лептина повышен по сравнению с таковым у худых людей, но в то же время у них наблюдается резистентность к лептину, вероятно, на пострецепторном уровне [20]. Кроме того, лептин вовлечен в различные биологические процессы, включая размножение, ангиогенез, гемопоэз, иммунный ответ, предупреждение липотоксичности, что продемонстрировано многочисленными исследованиями на экспериментальных животных [15].

Лептин играет важную роль в процессе фиброгенеза в печени. Некоторыми исследованиями показано профиброгенное действие этого адипокина на печень. Дефицит лептина либо лептиновых рецепторов у лабораторных животных сопровождался значительным уменьшением фиброза в условиях экспериментального неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), интоксикации тиоацетамидом, длительного воздействия четыреххлористого углерода и других моделей поражения печени [1]. С другой стороны, введение лептина животным с острым либо хроническим повреждением печени сопровождалось существенным усилением выработки проколлагена I типа и профиброгенного цитокина трансформирующего фактора роста 1 (TGF-1) [17].

Согласно многочисленным исследованиям, посвященным изучению клеточных и молекулярных механизмов, лежащих в основе профиброгенных эффектов лептина, этот адипокин оказывает биологическое воздействие на различные группы клеток, таких как клетки Купфера, синусоидальные эндотелиоциты и миофибробластоподобные клетки. Он усиливает фагоцитарную активность и выработку цитокинов купферовскими клетками и макрофагами, стимулирует пролиферацию эндотелиоцитов и продукцию ими активных форм кислорода [26]. Кроме того, лептин оказывает прямое воздействие на стеллатные клетки печени (HSC), которые экспрессируют функционально активные лептиновые рецепторы. Выработка ObRb значительно увеличивается при транс­дифференциации покоящейся HSC в миофибробластоподобную [1, 8]. Под воздействием лептина HSC вырабатывают повышенное количество проколлагена I типа и потенцируют эффекты трансформирующего фактора роста бета-1 (TGF-b1). Более того, под действием лептина происходит уменьшение распада фибротического экстрацеллюлярного коллагенового матрикса (ЭКМ), что характерно для фиброгенного процесса [14].

Одновременно с прямым действием на ЭКМ лептин может влиять практически на все свойства активированных HSC. В частности, он может становиться митогеном и фактором выживания для клеток печени. Помимо этого, лептин способен усиливать воспалительный ответ в пораженной ткани печени, поскольку под его воздействием происходит NF-kB-ассоциированное усиление выработки звездчатыми клетками печени белка моноцитарного хемоаттрактанта-1 (МСР-1) — хемокина, отвечающего за привлечение моноцитов и активированных Т-лимфоцитов [8]. МСР-1 также стимулируют миграцию HSC к местам поражения с помощью аутокринных механизмов, еще более усиливая фиброгенный процесс [12].

Была установлена роль лептина в процессе ангиогенеза в печени. Активация лептиновых рецепторов в звездчатых клетках приводит к усиленной выработке сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) [8], мощного стимулятора образования новых сосудов в ткани. Неоваскуляризация печеночной ткани является еще одним механизмом профиброгенного действия лептина и существенно влияет на прогрессирование поражения печени при различных хронических заболеваниях. С другой стороны, доказанная взаимосвязь между ангиогенезом и онкогенезом позволяет предположить возможное участие лептина в развитии рака печени. По последним данным, лептин вызывает прогрессирование гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), поскольку под его влиянием происходит усиление пролиферации, миграции и инвазивной способности ГЦК клеточных линий (HepG2 и Huh7 колоний) [8]. Еще до открытия профиброгенного действия лептина было продемонстрировано повышение уровня лептина в сыворотке крови пациентов с алкогольной болезнью печени по сравнению с уровнем этого адипокина у здоровых лиц независимо от ИМТ [16]. Другими исследованиями было показано повышение уровня циркулирующего лептина при циррозе печени [1, 19], что подтверждало гипотезу о влиянии лептина на прогрессирование повреждения печеночной ткани. Установление тесной взаимосвязи между ожирением, метаболическими нарушениями и НАЖБП побудило многих исследователей начать изучение роли лептина в развитии этих состояний, особенно НАСГ. Однако данные оказались довольно противоречивыми. Одни исследования показали прямую корреляцию уровня лептина с выраженностью поражения печени и/или фиброза, в то время как другими исследованиями такой взаимосвязи не выявлено. По данным некоторых авторов, у больных НАСГ повышается концентрация лептина в плазме независимо от ИМТ, причем более высокий уровень адипокина отмечен у пациентов со стеатогепатитом 2–3-й стадии [26]. В этом же исследовании авторы проанализировали содержание лептина у пациентов с хроническим вирусным гепатитом и установили, что оно не зависело от этого заболевания. Взаимосвязь лептина с НАЖБП была подтверждена последующим исследованием, которое показало, что как у мужчин, так и у женщин с НАСГ наблюдается гиперлептинемия. Но в то же время уровень лептина прямо коррелировал лишь со степенью стеатоза печени, но не являлся независимым предиктором ни воспалительного процесса, ни выраженности фиброза [21]. В противовес этим данным исследования Chalasani и соавторов не показали существенных различий в содержании лептина и уровне экспрессии мРНК лептиновых рецепторов у пациентов с НАСГ по сравнению с больными стеатозом [1, 12].

Похожие результаты получены в другом исследовании с вовлечением 88 больных НАЖБП и соответствующей группы контроля [9], которое показало, что концентрация лептина коррелирует со степенью фиброза только в случае одномерного анализа, но эта корреляция нарушается при учете таких переменных, как возраст, пол, ИМТ. Исследования по изучению содержания лептина у больных вирусным гепатитом С также привели к противоречивым выводам [13].

Тем не менее, несмотря на неодно­значные результаты, влияние лептина на развитие НАЖБП весьма вероятно. Уровни адипокина в плазме крови не могут точно отразить ни внутрипеченочное содержание лептина, ни экспрессию лептиновых рецепторов в печени. Таким образом, последующие исследования, посвященные более глубокому изучению системного и внутрипеченочного лептина, а также оценке экспрессии рецепторов лептина, позволят выяснить роль лептина в процессах развития хронических заболеваний печени.

Резистин — полипептидный гормон с молекулярной массой 12,5 кДа, принадлежащий к семейству малых, богатых цистеином, секреторных белков FIZZ (found in inflammatory zone — обнаруженные в зоне воспаления) или RELMs (resistin-like molecules — резистиноподобные молекулы). Он был открыт тремя независимыми друг от друга исследовательскими группами, которые разными путями установили, что резистин является местом приложения противодиабетических препаратов тиазолидиндионов, продуктом секреции жировой ткани и гомологом провоспалительных белков. У грызунов резистин активно вырабатывается жировой тканью, и его содержание повышено при алиментарном либо генетически обусловленном ожирении [1, 23]. Кроме того, резистин является антагонистом инсулина, поэтому снижение его концентрации влечет за собой снижение уровня глюкозы в крови и улучшение инсулиночувствительности у инсулинорезистентных мышей.

С другой стороны, введение здоровым грызунам резистина приводит к нарушению толерантности к углеводам и ИР [23].

На основании этих данных резистин рассматривают как связующее звено между ожирением и резистентностью к инсулину. Несмотря на многообещающие результаты, полученные в ходе исследований на лабораторных животных, места синтеза и роль резистина в организме человека мало изучены и, вероятно, отличаются от таковых у грызунов. Способность адипоцитов человеческого организма вырабатывать резистин продемонстрирована лишь в немногих исследованиях. Большинство авторов главными клеточными источниками резистина человека считают клетки костномозгового происхождения и воспаления. Таким образом, у людей резистин, вероятно, больше вовлечен в процессы воспалительного ответа, чем регуляции углеводного гомеостаза. Взаимо­связь между резистином и воспалением у человека отмечена в ряде недавних исследований, в которых было показано усиление выработки адипокина культивированными человеческими моноцитами после воздействия на них провоспалительных цитокинов либо липополисахаридов [1, 11]. Одновременно была зафиксирована прямая корреляция между уровнем резистина в плазме и степенью воспаления. Резистин также коррелирует с маркерами воспаления, в частности с туморнекротическим фактором R2 (TNF-R2) и интерлейкином-6 (IL-6), у пациентов как без СД, так и с СД 2-го типа и является предиктором атеросклероза коронарных артерий у людей [22]. Резистин повышает содержание молекул воспаления в эндотелиальных клетках и может вызывать артрит при введении его в полость сустава здоровой мыши [27, 28].

Данных о месте резистина в патофизиологических механизмах поражения печени в современной литературе приведено немного. Известно, что резистин, как и другие адипокины, вырабатывается в печени человека и что уровень его повышается при серьезном повреждении, например при алкогольной болезни печени, вирусном гепатите С и НАСГ. Секреция резистина при повреждении печеночной ткани положительно коррелирует с гистологическими маркерами воспаления, такими как инфильтрация CD43-клетками. Потенциальный вклад резистина в развитие хронических заболеваний печени подтвержден несколькими исследованиями, в которых анализировали содержание резистина в сыворотке крови больных с циррозом печени. Уровень адипокина был более высок в группе пациентов с циррозом по сравнению с практически здоровыми и коррелировал с клинической стадией заболевания [10]. В одном из исследований отмечено повышение уровней резистина плазмы и мРНК этого адипокина в жировой ткани у больных НАЖБП по сравнению с группой контроля, причем концентрация резистина находилась в прямой взаимосвязи с оценкой по шкале НАСГ [24].

Можно сделать вывод, что резистин может быть связан с резидентными клетками печени не только через кровоток, но и с помощью паракринных механизмов — путем местной выработки клетками воспаления. У пациентов с ожирением наблюдается гиперпродукция резистина, вероятно, в результате накопления воспаленной висцеральной жировой ткани с последующим разносом адипокина через портальный кровоток. Это предположение подтверждается данными о более интенсивной выработке резистина сальниковым и набрюшным подкожным жировым слоем, чем жировой тканью в области бедер и груди [1]. Помимо этого, повышение уровня резистина может наблюдаться у худых пациентов с различными формами хронических заболеваний печени за счет печеночной гиперпродукции. Секреция резистина HSC отмечена только в колонии покоящихся клеток, изолированных от крыс. Активированные формы HSC либо клетки, изолированные от мышей или человека, резистин не вырабатывают [29]. В то же время культивированные человеческие активные формы HSC реагируют на введение резистина, что указывает на вероятность непосредственного влияния данного адипокина на процессы заживления в печени. Резистин стимулирует провоспалительные эффекты HSC, в частности выработку провоспалительных хемокинов MCP-1 и интерлейкина-8 (IL-8), активацию и транспортировку NF-kB [10].

Таким образом, полученные в результате обобщения современной литературы данные позволяют пролить свет на роль некоторых адипокинов (лептин, резистин) в развитии заболеваний, связанных с ожирением, таких как ИР, СД 2-го типа и МС в целом, а также выдвинуть предположение об их вовлечении в патофизиологические процессы в печени, особенно механизмы развития НАЖБП. Необходимы дальнейшие исследования по изучению влияния этих адипокинов на свойства клеток печени.


Bibliography



1. Бабак О.Я. Роль адипокинов в развитии фиброза печени при неалкогольной жировой болезни / О.Я. Бабак, Е.В. Колесникова // Сучасна гастроентерологія. — 2009. — № 5(49). — С. 5-11.

2. Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени / П.О. Богомолов, Г.В. Цодиков // Consilium medicum. — 2006. — № 4. — С. 56-60.

3. Звенигородская Л.А. Поражение печени при инсулинорезистентности / Л.А. Звенигородская, Е.Г. Егорова // Экспер. и клин. гастроэнтерол. — 2007. — № 1. — С. 20-24.

4. Корочина И.Э. Гастроэнтерологические аспекты метаболического синдрома // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2008. — № 1. — С. 26-37.

5. Лазебник Л.Б. Метаболический синдром и органы пищеварения / Л.Б. Лазебник, Л.А. Звенигородская. — М.: Анахарсис, ПиАр-Медиа Групп, 2009. — 184 с.

6. Подымова С.Д. Жировой гепатоз. Неалкогольный стеатогепатит (эволюция представлений о клинико-морфологических особенностях, прогнозе, лечении) / С.Д. Подымова // Тер. арх. — 2006. — № 4. — С. 32-38.

7. Ahima R.S. Leptin signaling / R.S. Ahima, S.Y. Osei // Physiol. Behav. — 2004. — Vol. 18. — P. 223-241.

8. Aleffi S. Upregulation of proinflammatory and proangiogeniccytokines by leptin in human hepatic stellate cells / S. Aleffi, I. Petrai, C. Bertolani // Hepato­logy. — 2005. — Vol. 42. — P. 1339-1348.

9. Angulo P. Leptin, insulin resistance, and liver fibrosis in human nonalcoholic fatty liver disease / P. Angulo, L.M. Alba, L.M. Petrovic et al. // J. Hepatol. — 2004. — Vol. 41. — P. 943-949.

10. Bahr M.J. Elevated resistin levels in cirrhosis are associated with the proinflammatory state and altered hepatic glucose metabolism but not with insulin resistance / M.J. Bahr, J. Ockenga, K.H. Boker et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 291. — P. 199-206.

11. Bokarewa M. Resistin, an adipokine with potent proinflammatory properties / M. Bokarewa, I. Nagaev, L. Dahlberg et al. // J. Immunol. — 2005. — Vol. 174. — P. 5789-5795.

12. Chalasani N. Does leptin play a role in the pathogenesisof human non alcoholic steatohepatitis? / N. Chalasani, D.W. Crabb, O.W. Cummings et al. // Am. J. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 98. — P. 2771-2776.

13. Durante Mangoni E. Hepatic steatosis and insulin resistance are associated with serumimbalance of adiponectin/tumour necrosis factor alpha in chronic hepatitis C patients / Mangoni E. Durante, R. Zampino, A. Marrone et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2006. — Vol. 24. — P. 1349-1357.

14. Fantuzzi G. Adipose tissue, adipokines, and inflammation // J. Allergy Clin. Immunol. — 2005. — Vol. 115. — P. 911-919.

15. Hsu A. Leptin improves pulmonary bacterial clearance and survival in ob/ob mice during pneumococcal pneumonia / A. Hsu, D.M. Aronoff, J. Phipps et al. // Clin. Exp. Immunol. — 2007. — Vol. 150. — P. 332-339.

16. Jonsson J.R. Adiponectin and its eceptors in patients with chronic hepatitis C / J.R. Jonsson, A.R. Moschen, L.J. Hickman et al. // J. Hepatol. — 2005. — Vol. 43. — P. 929-936.

17. Kaser S. Circulating adiponectin reflects severity of liver disease but not insulin sensitivity in liver cirrhosis / S. Kaser, S. Moschen, A. Kaser et al. // J. Intern. Med. — 2005. — Vol. 258. — P. 274-280.

18. Kaser S. Resistin messenger RNAexpression is increased by proinflammatory cytokines in vitro / S. Kaser, A. Kaser, A. Sandhofer et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2003. — Vol. 309. — P. 286-290.

19. Kitade M. Leptin mediated neo vascularization is a prerequisite for progression of nonalcoholic steatohepatitis in rats / M. Kitade, H. Yoshiji, H. Kojima et al. // Hepatology. — 2006. — Vol. 44. — P. 983-999.

20. Koerner A. Adipocytokines: leptin — the classical, resistin — the controversial, adiponectin — the promising, and more to come / A. Koerner, J. Kratzsch, W. Kiess // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — Vol. 19. — P. 525-546.

21. Lago F. The emerging role of adipokines as mediators of inflammation and immune responses / F. Lago, C. Dieguez, J. Gomez Reino // Cytokine Growth Factor Rev. — 2007. — Vol. 18. — P. 313-325.

22. Lehrke M. An inflammatory cascade leading to hyperresistinemia in humans / M. Lehrke, M.P. Reilly, S.C. Millington et al. // PLoS Med. — 2004. — Vol. 1. — P. 45.

23. Muse E.D. Role of resistin in diet induced hepatic insulin resistance / E.D. Muse, S. Obici, S. Bhanot et al. // J. Clin. Invest. — 2004. — Vol. 114. — P. 232-239.

24. Pagano C. Increased serum resistin innonalcoholic fatty liver disease is related to liver disease severity and not to insulin resistance / C. Pagano, G. Soardo, C. Pilon et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 91. — P. 1081-1086.

25. Park J.W. Predictors reflecting the pathological severity of non-alcoholic fatty liver disease: comprehensive study of clinical and immunohistochemical findings in younger Asian patients // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2007. — Vol. 22. — Р. 491-497.

26. Rahmouni K. Endothelial effects of leptin: implications in health and diseases / K. Rahmouni, W.G. Haynes // Curr. Diab. Rep. — 2005. — Vol. 5. — P. 260-266.

27. Reilly M.P. Resistin is an inflammatory marker of atherosclerosis in humans / M.P. Reilly, M. Lehrke, W.M. Wolfe et al. // Circulation. — 2005. — Vol. 111. — P. 932-939.

28. Sancho Bru P. Resistin as an intrahepatic cytokine: overexpression during chronic injury and induction of proinflammatory actions in hepatic stellate cells / P. Sancho Bru, P. Failli, R. Bataller et al. // Am. J. Pathol. — 2006. — Vol. 169. — P. 2042-2053.

29. She H. Adipogenic transcriptional regulation of hepatic stellate cells / H. She, S. Xiong, S. Hazra et al. // J. Biol. Chem. — 2005. — Vol. 280. — P. 4959-4967.

Similar articles

Authors: Ковалева О.Н., д.м.н., профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренней медицины № 1 Амбросова Т.Н., к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренней медицины № 1 Ащеулова Т.В., д.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренней медицины № 1 Гетман Е.А. Харьковский национальный медицинский университет
"Internal medicine" 3(15)-2009
Date: 2010.05.02
Categories: Family medicine/Therapy, Therapy
Взаємозв’язок адипокінів та індексу маси тіла  у хворих на цукровий діабет типу 2
Authors: Сокольнікова H.B., Харківський національний медичний університет
International journal of endocrinology 2 (42) 2012
Date: 2013.02.08
Categories: Endocrinology
Sections: Clinical researches
Authors: Бутрова С.А., к.м.н., руководитель группы ожирения, нарушений метаболизма и обучения больных ЭНЦ РАМН
International journal of endocrinology 2(20) 2009
Date: 2009.07.08
Categories: Endocrinology
Взаємозв’язок адипокінів і прозапальних інтерлейкінів у хворих на цукровий діабет типу 2
Authors: Журавльова Л.В., Сокольнікова Н.В. - Харківський національний медичний університет
International journal of endocrinology 5 (45) 2012
Date: 2013.03.20
Categories: Endocrinology
Sections: Clinical researches

Back to issue