Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (375) 2011 (тематический номер)

Нет ни лекарства, ни яда.
Есть только доза.
Парацельс

Лекарственные поражения печени составляют около 10–28 % от всех побочных реакций организма, связанных с применением фармакологических препаратов. Согласно данным клиники Мэйо (США), 40 % гепатитов у пациентов старше 40 лет и 25 % случаев фульминантной печеночной недостаточности (ФПН) обусловлены лекарственной гепатотоксичностью. К группе гепатотоксических препаратов, прием которых приводит к развитию токсического поражения печени более чем у 40 % пациентов, относятся антимикробные и противогрибковые лекарства, противосудорожные, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), анестетики, психотропные средства. Постоянно расширяется спектр медикаментозных средств, вызывающих поражения печени, так как практически любой лекарственный препарат оставляет в ней «метаболический след» с дальнейшим развитием лекарственного гепатита и других различных поражений печени (митохондриальная цитопатия, лекарственно-индуцированный фиброз печени, лекарственный канальцевый холестаз, лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит, лекарственно-индуцированный билиарный сладж и другие заболевания).

Развитие лекарственного гепатита зависит от фармакологических свойств конкретного лекарственного препарата, индивидуальных особенностей организма, дозы лекарства, длительности приема, а также от полипрагмазии.

Генетические особенности гораздо реже влияют на характер действия лекарств (фармакодинамику), чем на их превращение в организме (фармакокинетику). Тем не менее у некоторых национальных и расовых групп существуют генетические особенности, которые необходимо учитывать при назначении препарата.

Генетические различия активности ферментов могут быть причиной развития реакций идиосинкразии к отдельным препаратам. Чрезмерное повышение активности ферментов системы цитохрома Р-450 в результате их индукции (на фоне алкогольной интоксикации, курения, а также использования фенобарбитала, фенитоина и употребления грейп­фрутового сока) может изменять концентрацию препаратов в плазме, что, в свою очередь, сопровождается резким повышением выработки токсичных метаболитов.

Выявлены следующие генетические дефекты, предрасполагающие к развитию лекарственных гепатитов при приеме препаратов: дефицит цитохрома Р-450 D6 (СYР2 D6), дефицит цитохрома Р-450 2С19 (СYР2 С19) — натрий-фенобарбитал, дефицит сульфоксидации — фенотиазины, дефицит глутатионсинтетазы (1 : 10 000) — парацетамол (оксипролинурия и гемолитическая анемия). Лекарственные поражения печени чаще возникают при энтеральном применении ЛС, что связано с особенностями кровоснабжения печени и метаболизма в ней лекарственных препаратов.

Беременность, стресс, бедное белками питание также увеличивают риск токсичности медикаментов. Медикаменты, которые являются энзиматическими индукторами, могут потенцировать действие другого препарата. Предрасполагающие метаболические и иммунологические факторы риска могут объяснять редкие реакции идиосинкразической гепатотоксичности [14].

Хроническое злоупотребление алкоголем приводит к возникновению гепатотоксических реакций при более низких дозах, а также увеличению степени тяжести лекарственного поражения печени, вызванного парацетамолом, изониазидом или никотинамидом.

При курении вещества, содержащиеся в табачном дыме, увеличивают активность ряда ферментов печени. Благодаря этому курение снижает эффективность некоторых анальгезирующих средств — пропоксифена и некоторых лекарств, используемых для лечения болезней легких (эуфиллина).

При ожирении повышен риск развития гепатита при применении галотана, а употребление метотрексата или тамоксифена является независимым фактором риска развития неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени. В то же время голодание предрасполагает к развитию гепатотоксичности при приеме парацетамола и изониазида.

Среди механизмов патогенеза лекарственного поражения печени важное значение имеют перекисное окисление липидов, денатурация белков, истощение запасов АТФ, нарушение функций митохондрий, образование свободных радикалов, гаптенов (наиболее характерно для фосфора, парацетамола, хлороформа, ССL4). Лекарственный препарат может также связываться с ядерными и цитоплазматическими молекулами, блокировать транспортную РНК, связываться с мембранными рецепторами, нарушать гомеостаз кальция, разрушать клеточный цитоскелет и индуцировать рецепторы, апоптоз через ФНО-a, активирующие внутриклеточные каспазы.

Большинство лекарственных препаратов проникает через мембрану гепатоцитов посредством диффузии из синусоидов, далее связывается со специфическими внутриклеточными белками, которые транспортируют ЛС в эндоплазматический ретикулум, где осуществляются основные процессы метаболизма, а также в желчные канальцы, транспортные белки которых участвуют в экскреции метаболитов в желчь. Печень выводит из организма все липофильные субстанции, включая лекарственные препараты, путем биотрансформации их в водорастворимые, которые экс­кретируются различными органами выделения. Фармакокинетика лекарства включает четыре этапа: связывание препарата с белками плазмы, транспорт с током крови к печени, поглощение его гепатоцитами (печеночный клиренс) и экскрецию препарата или его метаболитов с мочой или желчью. Метаболизм лекарств в печеночной клетке является сложным энергозависимым процессом.

При метаболизме лекарств образуются гепатотоксические субстанции — как присущие данному препарату, так и вызывающие идио­синкразию. В зависимости от действия данных токсинов на гепатоцит выделяются две группы патологических процессов:

1) иммунонезависимые токсические, обусловленные повреждающими эффектами лекарственных метаболитов, которые предсказуемы, дозозависимы и возникают в пределах нескольких дней от начала терапии;

2) иммуноопосредованные идиосинкразические, которые развиваются непредсказуемо в различные сроки (от недели до года и более) от начала приема лекарств в обычных терапевтических дозах. Большинство лекарственных средств вызывают идиосинкразические эффекты [7].

Некоторые группы лекарств вызывают развитие лекарственного гепатита чаще других. К ним относятся парацетамол, НПВП, транквилизаторы, антибиотики, эстрогенсодержащие препараты, стероиды, никотиновая кислота, БАДы и некоторые фитопрепараты.

НПВП-гепатопатии чаще протекают по типу холестатического гепатита в сочетании с цитолитическим синдромом (диклофенак, сулиндак). Ацетилсалициловая кислота при назначении в достаточно высоких дозах может вызывать умеренный цитолиз или формирование микровезикулярного стеатоза — лекарственный стеатогепатит. Парацетамол (эффералган, панадол, парацетамол табл.) вызывает развитие некроза гепатоцитов III зоны ацинуса с развитием острой фульминантной недостаточности или дозозависимой полиорганной недостаточности.

Аминазин, барбитураты могут вызвать аллергический холестатический гепатит. Реакция не зависит от дозы, она возможна как после приема одной таблетки аминазина, так и после повторных приемов препарата. Повышенная чувствительность к аминазину может проявиться кожным зудом, часто опережающим желтуху; желтухой разной интенсивности; лихорадкой; эозинофилией, исчезающей при появлении желтухи; лейкопенией; повышением СОЭ; иногда — увеличением печени. В сыворотке крови — повышение уровня связанного билирубина, липидов, активности ЩФ, активность аминотрансфераз и альдолазы повышается в меньшей степени, чем при вирусном гепатите. Морфологически выявляется холестаз, иногда — центральный некроз паренхимы, а в портальных трактах заметна клеточная реакция с участием мононуклеаров и эозинофилов.

Цефтриаксон (лендацин, цефтриаксон порошок для инъекций), цефтазидим (фортум) вызывают развитие лекарственно-индуцированного билиарного сладжа, тяжесть которого зависит от дозы препарата. Сладж желчи обусловлен нарушением транс­- порта желчных кислот в печени, экскреции липидов с желчью. Густая желчь при сладже содержит кальциевую соль цефтриаксона, небольшое количество холестерина, билирубина. В печени обнаруживаются агломераты кристаллов холестерина, муцина, билирубината кальция и других пигментных кристаллов. Клинически регистрируется желчная колика или бессимптомное течение [10].

Блокаторы Н2-рецепторов гистамина (циметидин) ингибируют реакции, опосредованные цитохромом Р-450, снижают активность печеночных ферментов и могут тем самым нарушить печеночный метаболизм других лекарственных веществ.

Характерными признаками лекарственного гепатита являются увеличение размеров митохондрий и появление митохондрий с вакуолизированным матриксом, наблюдается гиперплазия незернистой цитоплазматической сети печеночных клеток, которая в длительных случаях приводит к парциальному некрозу гепатоцитов. Одним из признаков лекарственной этиологии гепатита считается обнаружение звездчатых ретикулоцитов с множественными гетерогенными включениями, в дальнейшем подвергающихся миелинизации.

Клинический спектр гепатотоксического действия лекарств характеризуется вариабельностью: от субклинических форм, которые могут подвергаться спонтанной редукции даже в случае продолжения приема препарата, не сопровождающегося клинической симптоматикой, и небольшого повышения уровня аминотрансфераз до фульминантного гепатита (в половине случаев обус­ловленного парацетамолом), требующего выполнения экстренной трансплантации печени. У человека лекарственные поражения могут напоминать почти все существующие заболевания печени.

Клинические проявления гепатита маскируются симптомами основного заболевания, по поводу которого назначалось медикаментозное лечение. Лекарственные гепатиты могут развиваться в течение как нескольких дней, так и нескольких лет после начала приема препарата.

Различают пять форм медикаментозной патологии печени: изолированное повышение уровня аминотрансфераз; гепатит, протекающий с желтухой; псевдохирургические формы гепатита; тяжелые формы гепатита; хронический гепатит [8].

Выделяют различные типы лекарственного поражения печени: гепатоцеллюлярный, холестатический и смешанный (табл. 1).

При гепатоцеллюлярном типе поражения печени отмечается значительное увеличение показателя АЛТ: АЛТ ≥ 2, ЩФ — нормальные показатели, соотношение АЛТ/ЩФ ≥ 5.

При холестатическом типе ЩФ ≥ ≥ 2, активность АЛТ в пределах нормы, АЛТ/ЩФ ≤ 2.

При смешанном типе поражения АЛТ ≥ 2, ЩФ ≥ 2, АЛТ/ЩФ = 2–5.

В настоящее время все чаще регистрируются лекарственные поражения печени, развивающиеся по механизму митохондриальной цитопатии и стеатогепатита.

Митохондриальные цитопатии возникают при приеме антибиотиков тетрациклинового ряда (доксициклин, хлортетрациклин, метациклин), вальпроата натрия, аспирина и антиретровирусных препаратов, в первую очередь нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

Лечение ЛГ

В большинстве случаев лекарственных поражений печени отмена «причинного» препарата — достаточное условие для обратного развития патологических изменений, что обусловливает особую важность проведения точной дифференциальной диагностики.

При развитии признаков прогрессирующего лекарственного поражения печени необходимо экстренное использование специальных имеющихся антидотов.

Диетотерапия: пациентам назначается рациональное сбалансированное питание. Важно придерживаться пищевого рациона, содержащего достаточные количества белка и калорий. Рекомендуется добавлять в пищу растительные масла, сливочное масло, молочные продукты, нежирные сорта мяса, рыбы, максимально ограничить применение лекарственных трав и БАДов к пище. Необходимо избегать физических нагрузок, стрессов, употребления алкоголя.

В комплексе медикаментозного лечения помимо проведения детоксикации (внутривенные вливания растворов реосорбилакта, сорбилакта, 5% раствора глюкозы) и витаминотерапии большое значение придается гепатопротекторам.

Среди многочисленных гепатопротекторов, применяемых для лечения лекарственных и токсических поражений печени, протекающих с преобладанием выраженного цитолитического синдрома, наибольшую доказательную базу имеют эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) — препарат Эссенциале® форте Н/Эссенциале® Н. В настоящее время в мире накоплен более чем 50-летний положительный опыт изучения и терапевтического применения препаратов, содержащих эссенциальные фосфолипиды.

За несколько десятилетий использования в медицинской практике России, Украины и стран СНГ Эссенциале® форте Н/Эссенциале® Н стал классическим препаратом, вошедшим во многие медицинские учебники и справочники.

Результаты 239 исследований с участием более 14 тысяч пациентов доказали высокую терапевтическую эффективность и безопасность препарата Эссенциале® форте Н/Эссенциале® Н при различных заболеваниях печени, из них 46 по дизайну были простыми слепыми, 21 — двойными слепыми [1].

Почти за полувековой период, прошедший с момента получения ЭФЛ, они были тщательно изучены в экспериментах in vitro, опытах на животных, клинических исследованиях и при широком применении в медицинской практике. Так, к концу 2001 г. было выполнено 106 экспериментов, в которых эссенциальные фосфолипиды исследовались на 30 различных моделях у 7 видов животных [1]. Эти модели включали химическую и лекарственную интоксикацию, развивающуюся при контакте с четыреххлористым углеродом, хроническом потреблении этилового спирта, органических растворителей, парацетамола, тетрациклина и индометацина.

Благоприятный эффект ЭФЛ, по данным электронно-микроскопического исследования, выражался нормализацией структуры мембран и органелл клетки, уменьшением или исчезновением жировой дистрофии и некроза гепатоцитов. Кроме того, под их влиянием значительно улучшались и биохимические показатели — окисление липидов, активность трансаминаз, метаболизм гепатоцитов и др. Применение ЭФЛ через 8 недель позволило достоверно уменьшить фиброз и содержание коллагена в печени на 25–32 %, а также снизить активность синдрома цитолиза. Очень важным, с клинической точки зрения, является антиоксидантное, антифибротическое и регенераторное действие ЭФЛ.

В настоящее время показано, что включение ЭФЛ в схему комплексной противотуберкулезной терапии позволяет существенно снизить риск и выраженность лекарственного поражения печени.

В 2007 г. японские ученые (Y. Sakakima) показали, что добавление ЭФЛ в стандартные схемы противоопухолевой терапии оправдано у пациентов со злокачественными новообразованиями, получавшими химиотерапевтические препараты, что позволяет уменьшить выраженность токсических поражений печени [1].

Эссенциальные фосфолипиды входят в стандарты (протоколы) лечения наркологических больных, ­утвержденные Министерством здравоохранения РФ. Их рекомендуют при разных стадиях злоупотребления алкоголем, при опийной, кокаиновой и каннабиоидной наркомании, при интоксикации, вызванной другими стимуляторами и галлюциногенами, седативными и снотворными веществами, при наркомании и интоксикации, вызванных употреблением летучих растворителей [10].

Основанием для изучения терапевтического эффекта ЭФЛ при лекарственных гепатитах послужили исследования, показавшие, что этиловый спирт, лекарственные и другие токсические факторы воздействуют на митохондриальные и цитоплазматические мембраны гепатоцитов, приводят к развитию оксидативного стресса, нарушению внутриклеточного метаболизма и гибели клеток [8].

Патогенетически обоснованное применение ЭФЛ при лекарственном гепатите заключается в их способности встраиваться непосредственно в структуру поврежденных гепатоцитов, устраняя дефекты и восстанавливая барьерную функцию мембран с активацией мембранных фосфолипидзависимых ферментов, повышать дезинтоксикационный, экскреторный потенциал. Необходимо отметить, что печень примерно на 80 % состоит из мембран и ее дезинтоксикационный потенциал определяется прежде всего их нормальным функционированием. С этой точки зрения крайне важно, что ЭФЛ влияют на мембраны всех органелл печени. Высокая активность в отношении мембран позволяет назвать применение ЭФЛ мембранной заместительной терапией. ЭФЛ значительно ускоряют восстановление печени при токсическом воздействии, замедляют фиброз и жировую инфильтрацию ткани печени, увеличивают синтез клетками РНК и белка, ускоряют регенерацию. ЭФЛ совместимы с другими фармацевтическими препаратами и питательными веществами, их биодоступность составляет приблизительно 90 % от введенного количества, они также увеличивают биодоступность питательных веществ, с которыми они вводятся совместно.

При лекарственных гепатитах Эссенциале® форте Н/Эссенциале® Н применяется в качестве монотерапии как на фоне отмены потенциально гепатотоксичного препарата, так и в случаях «терапии прикрытия». Эссенциале® Н назначается сначала внутривенно по 10 мл струйно на аутокрови пациента — 14 дней, а затем с переходом на пероральный прием капсул Эссенциале® форте Н — по 2 капсулы 3 раза в день длительно (3–6 месяцев), до нормализации биохимических маркеров печени. В качестве выхода из ситуаций, когда невозможен отказ от необходимой потенциально гепатотоксической фармакотерапии по витальным показаниям, можно рассматривать сервисную гепатопротекцию. При этом гепатопротектор для сервисной терапии — Эссенциале® форте Н/Эссенциале® Н — блокирует непосредственные механизмы гепатотоксического действия лекарств, а также корригирует модифицируемые факторы человеческого организма, обусловливающие возникновение и степень выраженности лекарственных реакций печени.

При выраженном гепатотоксическом медикаментозном поражении печени ЛС прием Эссенциале® форте Н/Эссенциале® Н возможен на фоне дезинтоксикационной терапии (реосорбилакт, сорбилакт, вливания 5% раствора глюкозы с витаминами группы В, пероральных энтеросорбентов).

По своим фармакологическим и клиническим эффектам препарат Эссенциале® форте Н/Эссенциале® Н обладает характеристиками идеального гепатопротектора, так как он способен восстановить функционально-анатомическую целостность мембран гепатоцитов, улучшить био­химические показатели, отражающие функциональное состояние печени, что обеспечивает снижение темпов прогрессирования токсического поражения печени, а также характеризуется хорошим профилем безопасности. С целью профилактики лекарственных гепатитов следует не допускать полипрагмазии, не назначать ЛС, на которые в анамнезе отмечались проявления непереносимости. При наличии хронических заболеваний печени не рекомендуются ЛС с подозреваемой или установленной гепатотоксичностью, целесообразно проводить тесты на индивидуальную чувствительность (по возможности) к назначаемому препарату. В случаях невозможной отмены ЛС следует проводить лечение под прикрытием дифференцированного назначения гепатопротекторов, которые имеют признанную доказательную базу, в частности Эссенциале® форте Н/Эссенциале® Н.