Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 5 (37) 2011

Back to issue

Комбинированная терапия как еще одна возможность компенсации СД 2-го типа

Authors: Панькив В.И., Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины

Categories: Endocrinology

print version

Сахарный диабет (СД) — клинический синдром хронической гипергликемии и глюкозурии, обусловленный абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью, приводящий к нарушению обмена веществ, поражению сосудов (различные ангиопатии), нейропатии и патологическим изменениям в различных органах и тканях. В настоящее время СД представляет собой проблему государственной важности в силу его эпидемического характера и связанных с ним сосудистых осложнений. Характер глобальной эпидемии заболеванию придает СД 2-го типа. В Украине в 2010 г. было зарегистрировано около 80 тыс. больных СД 1-го типа и 1,1 млн — СД 2-го типа. По некоторым оценкам, всего в Украине более 3 млн больных диабетом.

Медико-социальная значимость СД определяется его поздними осложнениями. По-прежнему сохраняется высокая летальность от кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнений, гангрены конечностей, хронической почечной недостаточности. Особую тревогу вызывает тот факт, что смертность среди больных СД 2-го типа от сердечно-сосудистых заболеваний в три-четыре раза, от цереброваскулярных — в два-три раза превышает аналогичные показатели в общей популяции. СД 2-го типа повышает риск ампутации нижних конечностей более чем в 10 раз. Для предупреждения  и/или отсрочки развития поздних сосудистых осложнений необходимо достижение стабильной компенсации нарушенного углеводного обмена.

СД 2-го типа, по своей сути, является гетерогенным заболеванием. И действительно, комитет экспертов ВОЗ причиной развития СД 2-го типа считает либо преобладание инсулинорезистентности с относительным дефицитом инсулина, либо секреторный дефект с инсулинорезистентностью или без нее. Инсулинорезистентность — частое явление и сопутствует пожилому возрасту, гиподинамии, артериальной гипертензии, дислипидемии и особенно ожирению, а нарушение секреции инсулина наблюдается исключительно при СД. В норме прием пищи вызывает максимальную нагрузку на b-клетки, в связи с чем уже через 10–30 мин после еды концентрация инсулина в крови увеличивается в среднем в восемь раз, а снижение его уровня вплоть до исходного наступает к очередному приему пищи. Естественно, что при инсулинорезистентности длительная гиперсекреция инсулина поддерживает углеводный обмен на нормальном уровне, а со временем снижение секреторной способности b-клеток приводит к развитию нарушения толерантности к углеводам (НТГ).

Ожирение, особенно его висцеральная форма, является самой частой причиной развития инсулинорезистентности. Особенностью висцерального жира являются очень активно протекающие в нем метаболические (преимущественно липолитические) процессы. В последнее время изучена роль липолитических процессов в висцеральной жировой ткани в патогенезе гипергликемии, гиперинсулинемии и дислипидемии. На мембране адипоцитов висцерального жира, в отличие от подкожного, имеется высокая плотность рецепторов к липолитическим гормонам и низкое содержание инсулиновых рецепторов. В силу этого пониженный антилиполитический эффект инсулина на адипоциты висцеральной жировой ткани способствует повышенной продукции свободных жирных кислот (СЖК), поступающих через систему воротной вены в печень. Вот почему повышенное накопление именно абдоминального жира является ведущим фактором риска развития сахарного диабета 2-го типа или НТГ, гиперинсулинемии, артериальной гипертензии, онкологических заболеваний и многих других патологических состояний. В развитии инсулинорезистентности помимо подкожного и висцерального депо жира принимает участие недавно описанное депо жировой ткани, располагающееся в скелетных мышцах. Экспериментально доказано, что при использовании диеты с высоким содержанием жира накопление триглицеридов происходит в основном в скелетных мышцах и печени, а не в жировой ткани.

Несмотря на многочисленные публикации и сообщения, посвященные лечению СД 2-го типа, у подавляющего большинства больных не достигается компенсация углеводного обмена, хотя общее самочувствие при этом зачастую остается хорошим. Это обманчивое состояние может продолжаться несколько лет и обернуться впоследствии инвалидностью или даже привести к смерти больного. Больной не всегда осознает значение самоконтроля и исследование гликемии осуществляет от случая к случаю, как правило, после застолья. Из-за иллюзии относительного благополучия вследствие удовлетворительного самочувствия оттягивается начало медикаментозной терапии у многих больных СД 2-го типа. Кроме того, утренняя нормогликемия не исключает наличия высокого уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) у таких больных. Именно этот показатель является объективным критерием оценки степени компенсации СД.

Более чем у 80 % больных СД 2-го типа имеется та или иная степень избыточного веса, поэтому первостепенное значение придается снижению веса с помощью низкокалорийного питания и хорошо рассчитанных физических нагрузок. Результата от монотерапии диетой можно ожидать лишь при снижении веса на 10 % и более от исходного, когда отчетливо уменьшается инсулинорезистентность. Физические нагрузки являются дополнением к основным лечебным мероприятиям и должны осуществляться с учетом возможностей и состояния больного. При этом повышаются способность к поглощению глюкозы мышцами, чувствительность периферических тканей к инсулину, улучшается кровоснабжение органов и тканей, что приводит к снижению гипоксии — неминуемого спутника плохо компенсированного СД в любом возрасте.

Возвращаясь к консенсусу ADA и EASD ведения пациентов с СД 2-го типа (2006), необходимо отметить, что его несомненно отличительной чертой по сравнению со всеми предшествующими рекомендациями стало изменение первого этапа лечения СД 2-го типа. До 2006 г. изменение образа жизни обычно рекомендовалось пациентам в дебюте заболевания в качестве монотерапии. В консенсусе определено, что наряду с изменением образа жизни пациентам необходимо назначить медикаментозную терапию.

В чем причина изменения принципиального подхода к лечению в дебюте заболевания? С одной стороны, избыточное гиперкалорийное питание и малоподвижный образ жизни являются основными предрасполагающими факторами развития заболевания, а их коррекция оказывает достоверный положительный эффект не только на уровень гликемии, но и влияет на такие факторы риска сердечно-сосудистых осложнений СД 2-го типа, как ожирение, АГ и атерогенный липидный профиль. Однако на практике оказалось, что снижение веса у большинства пациентов в дебюте заболевания является временным явлением. Исключение составляют пациенты, у которых проводится хирургическая коррекция ожирения, позволяющая достигнуть после операции снижения веса в среднем на 20 кг и более. Рекомендации по увеличению физической активности также могут иметь определенные ограничения, связанные с пожилым возрастом пациентов, тяжестью сопутствующих осложнений СД, например наличием у пациентов тяжелой нейропатии или синдрома диабетической стопы.

Первым шагом лечения СД 2-го типа в дебюте заболевания является назначение медикаментозной терапии в комплексе с рекомендациями по изменению образа жизни. Согласно алгоритму, пероральную терапию следует начинать с назначения метформина (при условии отсутствия нарушения функции почек или риска возникновения такого нарушения). Одновременно необходимо проводить мониторинг почечной функции и риска ее значительного ухудшения (до скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин/1,73 м2) у получающих метформин пациентов.

Почему именно метформин был выбран препаратом № 1 на первом этапе лечения СД 2-го типа? В основе формирования приоритетов в выборе пер­оральных сахароснижающих препаратов (ПССП) лежат принципы, базирующиеся на клинической эффективности сахароснижающего действия; наличии дополнительных неантигипергликемических (непрямых) эффектов, которые могут снизить риск поздних осложнений; безопасности, переносимости; простоте использования; стоимости лекарственного средства. Метформин — единственный из группы бигуанидов, разрешенный к использованию во всем мире, является высокоэффективным ПССП. В среднем монотерапия метформином позволяет снизить уровень HbA1c на 1,5 % по сравнению с исходным уровнем. А выполнение пациентами рекомендаций по изменению образа жизни при приеме эффективных доз метформина позволяет достичь снижения уровня HbA1c до 2 %.

Действие метформина на углеводный обмен представлено несколькими механизмами, напрямую не влияющими на выброс инсулина бета-клетками. Метформин подавляет продукцию глюкозы печенью (преимущественно за счет подавления глюконеогенеза и, в меньшей степени, гликогенолиза). Поскольку печеночный синтез глюкозы у больных с СД 2-го типа усилен примерно в 2–3 раза по сравнению со здоровыми людьми, метформин является единственным ПССП, способствующим нормализации уровня гликемии натощак.

Во-вторых, метформин до 50 % повышает чувствительность к инсулину периферических тканей (инсулинстимулированный захват глюкозы скелетными мышцами и адипоцитами). В инсулинчувствительных тканях препарат улучшает транспорт глюкозы путем повышения активности тирозинкиназы в инсулиновых рецепторах, а также улучшает транспорт глюкозы белками-переносчиками — GLUT-1 в плазматической мембране и GLUT-4 во внутриклеточных мембранах. Пострецепторное действие метформина проявляется в стимуляции неокислительного пути обмена глюкозы (синтез гликогена, превращение глюкозы в лактат и триглицериды). Таким образом, метформин оказывает метаболический эффект на инсулинчувствительные ткани, что приводит к снижению уровня гликемии.

Метформин обладает слабым анорексигенным эффектом, обусловленным прямым контактом препарата со слизистой желудочно-кишечного тракта. Снижение аппетита приводит к уменьшению поступления глюкозы с пищей, постепенному снижению веса и в конечном итоге — уменьшению инсулинорезистентности. Также метформин замедляет скорость всасывания углеводов в кишечнике, что приводит к снижению постпрандиальной гликемии. Считается, что это связано с уменьшением моторики тонкой кишки и скорости опорожнения желудка.

Революционным клиническим исследованием по изучению сравнительной эффективности различных вариантов сахароснижающей терапии стало многоцентровое проспективное исследование United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), в котором было показано, что основными факторами развития поздних осложнений и высокой смертности при СД 2-го типа являются хроническая гипергликемия и АГ. Более строгий контроль уровня гликемии приводил к существенному снижению риска микрососудистых осложнений. В то же время производные сульфонилмочевины и инсулин, оказывая сравнимый с метформином сахароснижающий эффект, в значительно меньшей степени влияли на частоту развития макрососудистых осложнений. В отличие от производных сульфонилмочевины и инсулина метформин оказывал более существенный профилактический эффект на снижение частоты инфаркта миокарда — на 39 %, общей смертности — на 36 % и смертности от СД — на 42 %.

Еще одним важным действием метформина является его положительное влияние на систему гемостаза. Препарат ускоряет тромболизис, снижает концентрацию фибриногена и повышает фибринолитическую активность, увеличивает концентрацию тканевого активатора плазминогена и подавляет активность ингибитора активатора плазминогена.

Согласно данным метаанализа Cochrane, использование метформина, особенно у пациентов с ожирением, способствует снижению риска общей смерти при интенсивном контроле уровня глюкозы по сравнению с интенсивным контролем с помощью препаратов сульфонилмочевины или монотерапией инсулином. Кроме того, отмечалось достоверное снижение вероятности развития инфаркта миокарда у больных СД 2-го типа с ожирением. В исследовании J.M. Evans с соавторами смертность в группе монотерапии метформином была в 3,7 раза меньше, чем в группе монотерапии препаратами сульфонилмочевины. В исследовании J.A. Johnson с соавторами, в котором на протяжении 5,1 года наблюдали за 8866 пациентами с впервые выявленным СД, монотерапия метформином способствовала снижению риска госпитализаций и кардиоваскулярной смертности на 19 %, а риска смерти — на 25 % по сравнению с пациентами, которым были назначены препараты сульфонилмочевины. В исследовании PRESTO (Prevention of Restenosis with Tranilast and its Outcomes) метформин ассоциировался со значительным улучшением прогноза — снижением риска развития всех клинически значимых событий, инфаркта миокарда и смертности от всех причин. При анализе ретроспективных данных 8872 пациентов пожилого возраста с СД, госпитализированных с острым инфарктом миокарда, не было выявлено достоверного влияния на смертность в течение 1 года ни в группе метформина (OR = 0,92; CI 0,81–1,06), ни в группе тиазолидиндиона (OR = 0,92; CI 0,80–1,05) в сравнении с группами, принимавшими препараты сульфонилмочевины или инсулин.

Таким образом, метформин оказывает комплексное патогенетическое терапевтическое действие при СД 2-го типа путем подавления продукции глюкозы печенью и повышения чувствительности периферических тканей и печени к инсулину. Дополнительно метформин снижает скорость всасывания глюкозы в кишечнике, подавляет аппетит, препятствует увеличению массы тела и способствует ее уменьшению, снижает глюкозотоксичность и уровень свободных жирных кислот, положительно влияет на гемостаз, окислительный стресс и реологические свойства крови. Комплексное влияние препарата на процессы атерогенеза объясняет существенный кардиопротективный эффект, сравнимый с использованием статинов для профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Все вышеперечисленные доказанные клинические эффекты позволили метформину занять лидирующее место в современных рекомендациях по лечению и профилактике СД 2-го типа.

К сожалению, ни один из существующих на сего­дняшний день ПССП, используемый в виде монотерапии даже в максимальной дозе, не способен длительно удерживать нормальный уровень HbA1с < 6,5–7 %. Это связано с тем, что ни один из существующих препаратов не действует одновременно на все механизмы, лежащие в основе развития СД 2-го типа.

В основе патогенеза этого сложного заболевания лежат три эндокринных дефекта: инсулинорезистентность, нарушение секреции инсулина и избыточный синтез глюкозы в печени. И если на начальных этапах заболевания ведущую роль играет нарушенная чувствительность к инсулину, то прогрессирование заболевания приводит к все большему угнетению секреторного ответа.

Возникновение на определенном этапе развития заболевания недостаточной эффективности монотерапии (на практике это повышение уровня HbA1с > 6,5–7 %) требует перехода ко второму шагу лечения заболевания — проведению комбинированной терапии.

Как правило, переход от первого ко второму этапу лечения может различаться среди пациентов от 3 месяцев до нескольких лет (обычно до 5 лет) и зависит от множества факторов (длительности стадии предиабета, времени установления диагноза, индивидуальных особенностей патогенеза заболевания и др.).

Анализ всех классов ПССП показывает, что биологический эффект будет максимален при титрации до максимальных доз. Однако достижение максимальной дозы может приводить к увеличению частоты побочных эффектов (гипогликемия или желудочно-кишечные проблемы), не оказывая при этом существенного влияния на гипергликемию.

Говоря о последних достижениях в управлении СД 2-го типа, необходимо отметить кардинальное изменение стратегии лечения, заключающееся в значительном укорочении периода времени, требуемого для перехода от одной стадии лечения к другой. Большинству специалистов хорошо известен традиционный (пошаговый) подход к лечению, касающийся титрации дозы ПССП и добавления к терапии новых групп сахароснижающих препаратов. Сейчас этот подход образно называют «ориентированным на неудачу», так как переход к следующему этапу лечения происходил лишь после того, как невозможность достижения компенсации гликемии становилась очевидной. Так, первой рекомендацией при впервые выявленном заболевании было изменение образа жизни, после чего многие пациенты просто пропадали из поля зрения врача на несколько месяцев или лет. При повторном обращении к специалисту пациенту назначалась терапия одним из ПССП, и только через определенное время проводилась постепенная титрация дозы до максимальной. Только через несколько лет от начала заболевания назначалась комбинированная терапия ПССП, и порой слишком поздно осуществлялся переход на инсулинотерапию (часто тогда, когда у пациента уже наблюдалось развитие и прогрессирование поздних осложнений заболевания). Основная проблема подобной пошаговой тактики состоит в том, что при переходе на очередной этап лечения неизбежно происходит потеря времени. А известно, что даже непродолжительные периоды гипергликемии у пациентов повышают риск микро- и макрососудистых осложнений.

Также было показано, что пациенту, длительное время находившемуся на монотерапии в максимальных дозах, добавление другого класса ПССП оказывалось практически неэффективным (это утверждение не относится к лечению инсулином). Поэтому был сделан вывод, что более раннее использование комбинации субмаксимальных доз различных групп ПССП может значительно улучшить гликемический контроль без увеличения частоты побочных эффектов.

Итак, комбинированная терапия показана:

— при недостижении целевых показателей (HbA1c > 6,5 % и гликемия натощак > 5,6 ммоль/л) через 3 месяца от начала лечения;

— всем больным, которые на момент установления диагноза уже имеют какие-либо осложнения СД, так как время дорого и необходимо как можно быстрее добиться компенсации СД;

— при изначально высоких цифрах гликемии и HbA1c > 9 %;

— в случае поздней диагностики заболевания, когда уже имеется нарушение секреторного ответа бета-клетки на поступление углеводной пищи (уровень пост-прандиальной гликемии через два часа после приема пищи > 8 ммоль/л).

Таким образом, для достижения основных целей лечения заболевания необходимо изменить ранее установленный стереотип лечения больных с СД 2-го типа и перейти к более агрессивной тактике лечения: раннему началу комбинированной терапии ПССП, у некоторых пациентов — практически с момента постановки диагноза.

Подобный подход к лечению уже давно практикуется в кардиологии: с целью коррекции АГ принято использовать сразу несколько групп гипотензивных препаратов для одновременного воздействия на различные звенья патогенетического процесса.

Оптимальная комбинированная терапия — сочетание метформина с производными сульфонилмочевины. Эти препараты в сравнении с метформином имеют сравнимую и даже несколько большую эффективность по влиянию на постпрандиальную гликемию и HbA1с (снижение на 1,5–2 % от исходного уровня). В то же время у этой группы ПССП есть и ряд преимуществ. Их действие начинается быстрее, чем у метформина. Эти препараты идеально воздействуют на синхронизацию инсулинового ответа. А также, с экономической точки зрения, это наиболее дешевая группа препаратов. В то же время производные сульфонилмочевины могут способствовать набору веса и чаще вызывают гипогликемию.

В настоящее время метформин используют также в комбинации с пиоглитазоном, ингибиторами ДПП-4, репаглинидом.

Альтернативным вариантом лечения, согласно алгоритму, является комбинация метформина с базальным инсулином, однако данный вариант терапии может вызывать гипогликемические состояния и требует более тщательного проведения самоконтроля.

В заключение еще раз хотелось бы отметить важность достижения и поддержания в течение длительного времени целевых значений гликемии. Большинству пациентов на первом этапе одномоментно с рекомендациями по питанию и режиму физических нагрузок должен назначаться метформин, практически на этапе установления диагноза. При невозможности достижения или поддержания «околонормальных» значений гликемии с помощью одной группы препаратов показано назначение комбинированной терапии.


Bibliography

1. UK Prospective Diabetes study Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with T2 DM (UKPDS 34) // Lancet. — 1998. — 352. — 854-865.

2. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group: Effects of intensive glucose lovering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. — 2008. — 358. — 2545-2559.

3. The ADVANCE Collaborative Group: Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. — 2008. — 2560-2572.

4. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B., Heine R.J., Holman R.R., Sherwin R., Zinman B. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy // Diabetes Care. — 2006. — 29. — 1963-1972.

5. Nathan D.M. Finding new treatments for diabetes — how many, how fast… how good? // N. Eng. J. Med. — 2007. — 356. — 437-440.

6. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of therapy // Diabetes Care. — 2009. — 32-1. — 1-9.

7. Сунцов Ю.И., Дедов И.И., Шестакова М.В. Скрининг осложнений сахарного диабета как метод оценки качества лечебной помощи больным. — М.: Министерство здравоохранения и соцразвития РФ совместно с ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий, 2008. — 63 с.

8. Diabetes Prevention Program Research. Group: Impact of intensive lifestyle and metformin therapy on cardiovascular disease risk factors in the Diabetes Prevention Program // Diabetes Care. — 2005. — 28. — 888-894.

9. Dixon J.B., O’Brien P.E., Playfair J. et al. Adjustable gastric Banding and conventional therapy for type 2 diabetes: a randomized controlled trial // JAMA. — 2008. — 299. — 316-323.

10. UK Prospective Diabetes study Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with T2 DM (UKPDS 34) // Lancet. — 1998. — 352. — 854-865.

Similar articles

Authors: Соколова Л.К., ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ имени В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев
International journal of endocrinology 8 (40) 2011
Date: 2012.01.24
Categories: Endocrinology
Authors: А.М. Шведова, Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет»
International journal of endocrinology 4(10) 2007
Date: 2008.06.04
Categories: Endocrinology
Sections: Clinical researches
Authors: Панькив В.И., Украинский НПЦ эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины
International journal of endocrinology 4 (36) 2011
Date: 2011.08.04
Categories: Endocrinology

Back to issue