Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"News of medicine and pharmacy" 16 (379) 2011

Back to issue

Пополнение в рядах иммуностимуляторов

Authors: Frederic Durmont, Maxence de Villemeur Фармацевтическая компания Lallemand Pharma Int.

print version


Summary

Бактериальные лизаты, используемые в качестве пероральных вакцин, впервые появились в 1970-х гг. в качестве иммуностимуляторов. В последние годы интерес к ним снова возрос, и их применение в медицинской практике стремительно растет.

В течение последних лет были накоплены клинические исследования, свидетельствующие о потенциальной эффективности бактериальных лизатов при большом количестве клинических показаний — в частности, при профилактике инфекций верхних и нижних дыхательных путей, представляющих огромную проблему для здравоохранения во всем мире. В дополнение к этому были получены научные подтверждения иммуномодулирующих свойств бактериальных лизатов, и теперь мы лучше понимаем механизм действия этого класса веществ.

Бактериальные лизаты: что они собой представляют?

Бактериальные лизаты являются смесью антигенов, полученных из различных инактивированных патогенных бактерий. Действие этих лизатов направлено на то, чтобы усилить иммунный надзор и повысить иммунную защиту, что позволяет осуществлять профилактику и борьбу с инфекционными заболеваниями. Бактериальные лизаты иногда называют пероральными вакцинами.

Поливалентные бактериальные лизаты готовят из различных видов бактерий — обычно из наиболее частых патогенов верхних и нижних дыхательных путей. Каждый штамм бактерий выращивается отдельно от других штаммов. Затем бактерии собирают, инактивируют и лизируют с помощью механического или химического лизиса, что позволяет получить антигены. В зависимости от метода, используемого для лизиса клеток, получают два различных вида бактериальных лизатов: поливалентный химический бактериальный лизат (PCBL) и поливалентный механический бактериальный лизат (PMBL). В табл. 1 представлены основные характеристики обоих типов бактериальных лизатов.

PCBL получают путем воздействия химических щелочных веществ, что может привести к денатурации белков. В отличие от химических лизатов PMBL получают с помощью воздействия высокого давления, что позволяет сохранить целостность антигенов. После лиофилизации лизаты различных штаммов бактерий смешивают в фиксированных пропорциях и выпускают в виде лекарственной формы (например, таблетки, капсулы или пакетики).

Для PMBL характерен оригинальный способ введения, поскольку их выпускают в виде таблеток для суб­лингвального приема. Было показано, что сублингвальный путь введения приводит к прямому контакту антигенов с иммунными клетками слизистой оболочки рта и глотки, вызывая локорегиональную активацию иммунной системы. Сублингвальный путь введения связан с усилением иммунного надзора на уровне слизистой оболочки, поскольку циркулирующие клетки памяти возвращаются преимущественно к области первого контакта с антигеном.

Применение PMBL

В течение последних 20 лет выполнено большое количество рандомизированных клинических исследований, посвященных оценке эффективности бактериальных лизатов в качестве иммуностимуляторов. Недавно в журнале World Allergy Organisation Journal был опубликован обзор подобных рандомизированных исследований [1]. Авторы сообщили о наличии позитивных трендов в отношении снижения общей частоты и длительности инфекционных заболеваний, уменьшения выраженности симптомов, снижения потребления антибиотиков и улучшения качества жизни пациентов.

Главная область применения бактериальных лизатов сводится к профилактике бактериальных и вирусных инфекций верхних и нижних дыхательных путей, как острых (включая риносинусит, обычную простуду, грипп, ангину, фарингит, ларингит, бронхит и отит), так и хронических. Согласно данным Всемирного фонда по изучению легочных заболеваний (World Lung Foundation), острые респираторные инфекции (такие как пневмония, грипп и респираторно-синцитиальный вирус), с пандемиями которых, как мы полагаем, научились бороться, ежегодно уносят жизни более чем 4 млн человек. Острые респираторные инфекции представляют собой третью по величине причину смертности в мире и лидирующую причину заболеваемости и смертности у детей [2].

В рамках итальянского исследования сравнили сублингвальный прием PMBL и пероральный прием PCBL в параллельных группах взрослых пациентов с рецидивирующими инфекциями верхних дыхательных путей (ИВДП). Бактериальные лизаты принимали в течение 3 месяцев (10 дней подряд в начале каждого месяца) [3]. В результате выяснено, что количество ИВДП в расчете на одного пациента было достоверно ниже в группе PMBL по сравнению с PCBL и контрольной группами как в течение 3 месяцев терапии, так и во время последующего периода наблюдения (рис. 1). Кроме того, длительность инфекционных эпизодов и количество дней нетрудоспособности были также достоверно ниже в группе PMBL во время лечения и последующего наблюдения. Необходимость в сопутствующем приеме антибиотиков была меньше в группе PMBL: ни одному из пациентов в группе PMBL (n = 38) не была назначена антибиотикотерапия, в то время как 9 из 38 пациентов в группе PCBL получали подобную терапию (p < 0,05). В этом исследовании была подтверждена профилактическая эффективность обоих видов бактериальных лизатов, однако наилучшие результаты достигались при использовании PMBL по сравнению с PCBL.

Аналогичные результаты были получены и у детей — важной целевой популяции для проведения профилактических мероприятий против респираторных инфекций. Известно, что иммунная система у детей является незрелой, и применение иммуностимуляторов продемонстрировало многообещающие результаты и одобрено многими клиницистами. В зимнее время года проведено сравнительное исследование с участием 120 детей в возрасте от 4 до 9 лет, которые были склонны к развитию инфекций уха, горла и носа. При этом сравнили сублингвальный прием PMBL с пероральным приемом PCBL (длительность лечения составила 3 месяца, бактериальные лизаты принимались в течение 10 дней подряд в каждый из месяцев); третья, контрольная группа не получала подобной терапии. Профилактическую эффективность двух бактериальных лизатов оценили по количеству пациентов (%), у которых не развился ни один инфекционный эпизод во время периода лечения и в последующий период наблюдения. В результате оказалось, что PMBL был более эффективен по сравнению с PCBL (p < 0,016) в предотвращении развития инфекций у детей как в период вакцинации, так и в течение последующих 5 месяцев наблюдения. В дополнение к этому PMBL снижал длительность инфекционных эпизодов и число дней пропуска школы вследствие инфекций по сравнению с двумя другими группами. Прием PMBL позволял также уменьшить использование сопутствующей терапии (антибиотиков, антипиретиков и антифлогистиков) по сравнению с PCBL и контролем [4].

Профилактическая эффективность PMBL была подтверждена также в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 180 детей в возрасте от 5 до 10 лет с анамнезом рецидивирующих респираторных инфекций (отит, ларингит, синусит и фаринготонзиллит) [5]. В ходе исследования обнаружено достоверное снижение на 54 % среднего количества респираторных инфекций в расчете на одного пациента и достоверное снижение на 49,7 % количества дней отсутствия в школе. Соответственно потребность в назначении антибиотикотерапии была снижена (уменьшение на 48 % количества дней приема антибиотиков).

В другом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показано, что иммунный статус пациентов достоверно улучшался при назначении PMBL: содержание иммуноглобулинов в плазме крови и IgA в слюне было достоверно выше по сравнению с плацебо [6]. Эти результаты коррелировали также со снижением количества и длительности инфекций.

Еще одной важной областью клинического исследования бактериальных лизатов являются хронические заболевания легких, такие как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), которая представляет собой значительную проблему общественного здоровья. В соответствии с последними оценками Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от ХОБЛ страдает 210 млн человек во всем мире, и в 2005 г. от этого заболевания умерло 3 млн человек. ВОЗ прогнозирует, что к 2030 г. ХОБЛ станет третьей лидирующей причиной смертности во всем мире.

В ряде последних исследований была продемонстрирована эффективность PMBL в предотвращении обострений ХОБЛ [7, 8]. Например, в последнем из них была оценена роль назначения PMBL в дополнение к систематической терапии ХОБЛ (сальметерол/флютиказон). Исследование, в которое в общей сложности было включено 63 пациента, длилось 9 месяцев. В результате было выяснено, что назначение PMBL в дополнение к систематической терапии приводило к уменьшению частоты обострений на 20 % (0,54 по сравнению с 0,67 в контрольной группе) в расчете на одного пациента в год. Помимо этого иммуностимулятор снижал количество обострений, требовавших применения пероральных кортикостероидов, а также общее число госпитализаций и потребность в приеме антибиотиков. Авторы пришли к выводу, что поскольку механизм действия PMBL значительно отличается от такового у стандартных ингаляционных средств и его протективный эффект может быть аддитивным и с другими лекарственными препаратами (противовоспалительными и/или бронходилататорами), то данный бактериальный лизат может назначаться в составе комбинированной терапии для лучшей защиты от обострений ХОБЛ.

Иммуностимулирующие эффекты

Для того чтобы понять причины клинической эффективности PMBL, механизм действия данного бактериального лизата был изучен в исследованиях in vivo и in vitro. Оказалось, что PMBL обладает способностью эффективно стимулировать как специфический, так и неспецифический иммунный ответ.

Роль иммунной системы сводится прежде всего к защите от инвазии патогенов (иммунный надзор) и, если это все-таки происходит, к уничтожению патогенов в организме. Можно выделить два типа иммунного ответа: системная, циркуляторная иммунная защита и местная иммунная защита в слизистых оболочках, находящаяся вдоль потенциальных путей проникновения инфекции в организм. В последнем случае большую роль играет спе­цифический подтип иммуноглобулинов — секреторный IgA (SIgA), секретируемый на поверхность слизистых оболочек (дыхательного, желудочно-кишечного и урогенитального тракта), представляющих собой первый механический барьер на пути патогенов [9, 10]. Как было отмечено ранее, действие бактериальных лизатов нацелено на усиление иммунного надзора. Традиционные вакцины, по-видимому, не оказывают влияния на местную иммунную защиту в слизистых оболочках, в то время как местная пероральная, интраназальная и сублингвальная иммунизация может стимулировать секрецию антигенспецифических иммуноглобулинов в месте применения, тем самым усиливая местную иммунную защиту.

Выяснено, что PMBL способен индуцировать созревание дендритных клеток (ДК) и увеличивать мембранную экспрессию костимулирующих молекул: CD83, CD80 и CD86 [11]. Дендритные клетки выполняют важную роль в качестве антигенпрезентирующих клеток и осуществляют связь между неспецифическим и специфическим иммунным ответом. ДК захватывают бактерии, транспортируют их к локорегионарным лимфоузлам и презентируют специфические антигены, что усиливает активацию лимфоцитов и фагоцитов.

Роль иммунной системы сводится прежде всего к защите от инвазии патогенов (иммунный надзор) и, если это все-таки происходит, к уничтожению патогенов в организме.

Кроме того, показано, что PMBL обладает способностью индуцировать продукцию антигенспецифических антител путем усиления дифференцировки В-лимфоцитов. В одном из клинических исследований было показано, что назначение PMBL 40 пациентам вызывало продукцию антигенспецифического IgA в слизистой оболочке по месту применения бактериального лизата и в выделяемом секрете, что усиливало местную защиту против бактериальных инфекций [12]. IgA осуществляет опсонизацию патогенов — процесс, который усиливает их фагоцитоз и уничтожение другими иммунокомпетентными клетками. Еще в одном исследовании продемонстрировано, что PMBL способен активировать рецепторы к IL-2 на поверхности различных популяций лимфоцитов (В, CD4+ и CD8+ T-клеток), вовлеченных в гуморальный и клеточный иммунный ответ. Эти результаты свидетельствуют о способности PMBL усиливать как неспецифический, так и специфический иммунитет [13]. Выявленные иммуностимулирующие эффекты были продемонстрированы также у пациентов с анамнезом рецидивирующих инфекций верхних дыхательных путей [14].

Выводы

Бактериальные лизаты являются эффективными средствами для профилактики инфекций верхних и нижних дыхательных путей. Среди них PMBL благодаря инновационному процессу получения (механический лизис) и пути введения (сублингвальный прием) обладает более высоким иммуногенным профилем, что было показано в ряде исследований in vitro и in vivo и подтверждено многими клиническими исследованиями.

Перевод к.м.н. А.В. САВУСТЬЯНЕНКО


Bibliography

Список литературы находится в редакции

Similar articles

Хроническое обструктивное заболевание легких: роль обострений в прогрессировании заболевания и пути преодоления проблемы
Authors: Кочуева М.Н.
Харьковская медицинская академия последипломного образования, г. Харьков, Украина

"News of medicine and pharmacy" 4 (609) 2017
Date: 2017.05.11
Categories: Pulmonology
Sections: Specialist manual
Authors: Mario Cazzola, Department of Internal Medicine, Unit of Respiratory Clinical Pharmacology, University of Rome ‘Tor Vergata’, Department of Pulmonary Rehabilitation, San Raffaele Pisana Hospital, IRCCS, Rome, Italy, Sreedhar Anapurapu, Department of Biometrics, SPRIM Advanced Life Sciences, Milan, Italy, Clive P. Page, Sackler Institute of Pulmonary Pharmacology, Institute of Pharmaceutical Science, King’s College London, London, UK
"News of medicine and pharmacy" Антимикробная терапия и пульмонология (408) 2012 (тематический номер)
Date: 2012.06.05
Authors: Юлиш Е.И., Кривущев Б.И., Ярошенко С.Я., Вакуленко С.И., Абилова Е.И. Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"Child`s Health" 2 (29) 2011
Date: 2011.09.06
Categories: Pediatrics/Neonatology

Back to issue