Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 1(3) 2006

Back to issue

Аналоги инсулина ультракороткого и длительного действия: долгожданное решение проблемы?

Authors: В.В. Корпачев, Н.Н. Кушнарева, г. Киев

Categories: Endocrinology

Sections: Specialist manual

print version

Прошло более 80 лет с момента первого применения инсулина для лечения сахарного диабета (СД) типа 1, что произвело настоящий переворот в судьбе больных, однако проблема обеспечения оптимального фармакокинетического профиля введенного инсулина, который соответствовал бы всем критериям заместительной терапии, длительное время оставалась неразрешенной. И только в течение последнего десятилетия в клинической практике наряду с инсулинами животного или человеческого происхождения применяют аналоги инсулина ультракороткого (лизпро, аспарт, глюлизин) и длительного действия (гларгин, детемир). Эти препараты позволяют нивелировать метаболические нарушения, связанные с отсутствием собственной секреции инсулина, в зависимости от уровня глюкозы в крови при минимальном риске возникновения гипогликемий.

Инсулин глюлизин (Эпайдра), последний из внедренных в клиническую практику, как и другие аналоги, производится с использованием рекомбинантной технологии и представляет собой полипептид, состоящий из двух цепей. Он полностью идентичен эндогенному человеческому инсулину, за исключением того, что нормальная последовательность аспарагина в положении В3 замещена лизином, а лизин в положении В29 — глутаминовой кислотой [1, 2]. Эпайдра, как и его ультракороткие аналоги-предшественники, обладает фармакокинетическими преимуществами перед традиционным человеческим инсулином короткого действия: быстрым началом действия (через 5-15 минут после инъекции), достижением пика концентрации (через 1-2 часа) и меньшей продолжительностью действия (3-4 часа). В отличие от других препаратов — аналогов инсулина ультракороткого действия, в состав Эпайдры в качестве стабилизатора не входит цинк, способный замедлять скорость действия препарата. Такая отличительная особенность Эпайдры позволяет ему действовать одинаково быстро и физиологично у пациентов с разной степенью выраженности толщины подкожной жировой клетчатки.

Клиническая эффективность глюлизина была продемонстрирована в нескольких исследованиях, в которых принимали участие пациенты с сахарным диабетом. В 26-недельном исследовании принимали участие 876 больных СД типа 2, 435 из которых были рандомизированы к приему инсулина глюлизин, остальные получали обычный короткодействующий человеческий инсулин, при этом в обеих группах в качестве базального инсулина использовался NPH-инсулин. HbA1c снизился на 0,46% в группе пациентов, принимавших инсулин глюлизин, и на 0,3% в группе, участники которой получали инсулинотерапию обычным короткодействующим человеческим инсулином, к тому же уровень гликемии через 2 часа после еды был значительно ниже при использовании аналога инсулина [3]. У короткодействующих аналогов инсулина снижена способность к образованию димеров и гексамеров, то есть большинство молекул аналогов начинает всасываться из подкожной клетчатки в виде мономеров сразу после инъекции, поэтому в течение короткого времени создаются необходимые для биологического действия концентрации [4]. Именно этим объясняется разница в скорости начала действия инсулинов короткого и ультракороткого действия.

В аналогичном 12-недельном исследовании участвовали 860 больных, которые были рандомизированы на 3 группы: по 296 человек принимали инсулин глюлизин за 15 минут до еды и непосредственно после еды, остальные 278 получали обычный человеческий инсулин короткого действия за 30-45 минут до еды, в качестве базального инсулина использовался инсулин гларгин. Наилучший результат был достигнут в группе пациентов, получавших глюлизин до еды (снижение HbA1c на 0,26%), по сравнению с группой, получавшей этот же инсулин после еды или терапию короткодействующим человеческим инсулином (снижение HbA1c соответственно на 0,11 и 0,13%) [5, 6].

Учитывая тот факт, что «эталонным» аналогом инсулина на сегодняшний день является лизпро, представляет интерес исследование, в котором изучалась клиническая эффективность и безопасность применения инсулина глюлизин в сравнении с инсулином лизпро у 672 пациентов на фоне базальной терапии инсулином гларгин. Результаты исследования продемонстрировали эквивалентное действие обоих препаратов в отношении динамики уровня HbA1c. Доза болюсного инсулина выросла в среднем на 1,75 МЕ в группе пациентов, принимавших обычный человеческий инсулин короткого действия за 30-45 минут до еды, но уменьшилась в группах пациентов, получавших инсулин глюлизин как за 15 минут до еды (в среднем на 0,88 МЕ (р = 0,0001)), так и после еды (в среднем на 0,47 МЕ (р = 0,0012)) [7].

На базе отделения клинической фармакологии Института эндокринологии и обмена веществ, Украинского центра эндокринной хирургии и Киевского центра эндокринологии проводилось клиническое исследование инсулина глюлизин (Эпайдра®, производства Sanofi-Aventis). В исследовании принимали участие 60 пациентов с СД типа 1 (27 мужчин и 33 женщины), возраст которых в среднем составлял 34,73 ± 1,38 года (от 18 до 60 лет). Продолжительность заболевания в среднем составляла 12,71 ± 1,19 года (от 1,1 до 37,9 года). Среди пациентов исследуемой группы у 32 была тяжелая форма СД, у 28 — средней тяжести. Все пациенты были обеспечены портативными глюкометрами Accu Chek active (производства «Roche») и необходимым количеством тест-полосок.

В течение 1 недели пациенты получали терапию инсулином короткого и продленного действия, далее в течение 5 недель базальный инсулин был заменен адекватной дозой инсулина гларгин (Лантус, производства Sanofi-Aventis). Еженедельно измерялся уровень гликемии натощак, перед каждым приемом пищи, через 2 часа после еды, перед сном и в 3 часа ночи (всего 8 измерений). В начале исследования (визит 1), перед назначением инсулина Эпайдра® (визит 6), через 12 (визит 10) и 26 недель (визит 12) проводился мониторинг уровня HbA1c, биохимических показателей (креатинина, мочевины, калия, АлТ, АсТ, общего и прямого билирубина). Кроме того, во время визитов 6 и 12 изучались показатели общего анализа крови и мочи. Пациенты, которые получали инсулин глюлизин, использовали препарат в инсулиновых картриджах объемом 3 мл с концентрацией инсулина 100 Ед/мл, применяя ручки OptiPen.

Основные показатели углеводного обмена у пациентов, получавших инсулин глюлизин, приведены в табл. 1 и 2.

При анализе динамики гликемии можно отметить, что все уровни постпрандиальной гликемии (через 2 часа после завтрака, обеда и ужина) уже через 12 недель лечения достоверно снизились, в то время как изменения гликемии перед последующими приемами пищи были недостоверными по сравнению с терапией человеческими короткодействующими инсулинами. К 26-й неделе лечения отмечалось достоверное снижение гликемии во всех 8 точках измерения, при этом колебание уровня гликемии в течение дня составило в среднем от 6,88 до 8,55 ммоль/л. Таким образом, быстрое начало действия инсулина Эпайдра® способствует более выраженному снижению уровня постпрандиальной гипергликемии, а также уменьшению амплитуды уровня гликемии в течение дня.

Достижение состояния компенсации / субкомпенсации углеводного обмена стало возможным при назначении дозы инсулина глюлизин 25,13 ± 0,44 Ед/сутки, которая существенно не отличалась от дозы ранее применяемого короткодействующего инсулина 24,18 ± 0,65 Ед. Доза инсулина гларгин составляла в среднем 19,28 ± 0,57 Ед на момент назначения инсулина глюлизин и 20,85 ± 0,67 Ед на момент окончания исследования.

Хотелось бы отметить тот факт, что уже через 6 недель после назначения инсулина Лантус (визит 6) уровень гликозилированного гемоглобина достоверно снизился с 9,13 ± 0,18 до 8,62 ± 0,13%. Общеизвестно, что HbA1c — интегральный показатель, который позволяет оценить состояние компенсации углеводного обмена в течение 3 месяцев. Однако учитывая, что обновление популяции эритроцитов происходит непрерывно, при стойком снижении уровня гликемии достоверное изменение уровня HbA1c возможно и в более ранние сроки. При назначении инсулина Эпайдра® наблюдалось дальнейшее достоверное снижение HbA1c: через 26 недель лечения комбинацией препаратов Лантус и Эпайдра® уровень HbA1c в исследуемой группе снизился на 15,07% — до 7,61 ± 0,21%, при этом 20 пациентов (33,3%) достигли значения HbA1c ≤ 7%.

Анализируя полученные данные, хотелось бы отметить следующий факт. В исследовании принимали участие 11 пациентов, которые в начале исследования в качестве прандиального инсулина получали Новорапид (инсулин аспарт). Уровень HbA1c пациентов этой группы составлял 9,14 ± 0,43%. При использовании комбинации Новорапида и Лантуса в течение 6 недель уровень HbA1c снизился до 8,95 ± 0,4%, однако без статистической достоверности по сравнению с предыдущим показателем. Доза инсулина аспарт при этом составила 9,13 ± 0,63 Ед перед завтраком, 7,85 ± 0,71 Ед перед обедом и 8,75 ± 0,72 Ед перед ужином. Однако при замене Новорапида на инсулин Эпайдра® уже через 12 недель показатель HbA1c достоверно снизился до 8,15 ± 0,53% и в конце исследования составил 7,63 ± 0,52%. При этом 54,5% пациентов достигли уровня HbA1c ≤ 7%. Анализ применяемых доз Эпайдры® в конце исследования не продемонстрировал каких-либо статистически значимых изменений по сравнению с ранее применяемым аналогом инсулина Новорапид: 7,85 ± 0,78 Ед перед завтраком, 7,94 ± 0,68 перед обедом и 8,45 ± 0,68 Ед перед ужином соответственно. Доза Лантуса при этом также не имела статистически значимых различий: 20,75 ± 1,04 Ед в комбинации с Новорапидом и 22,4 ± 1,38 Ед в комбинации с Эпайдрой®. I. Rakatatzi в 2003 году опубликовал данные в отношении преимущественного влияния Эпайдры на субстрат инсулинового рецептора 2, тем самым впервые продемонстрировав, что различия в действии аналогов инсулина могут объясняться тем, что сигнальные пути биологического действия инсулина осуществляются различными белками инсулинового рецептора [9, 10]. К сожалению, ввиду небольшого количества пациентов мы не можем сделать вывод о клиническом преимуществе действия одного инсулина над другим, поскольку это требует подтверждения в специально проведенных исследованиях, однако мы не смогли проигнорировать такой интересный, на наш взгляд, факт.

Гипогликемии, как критерий переносимости исследуемого препарата, в течение всего периода исследования инсулина глюлизин зафиксированы у 50 пациентов, подтверждены лабораторно и сопровождались субъективными и объективными проявлениями (возникновением внезапного чувства голода, тремора, онемением кончика языка, потливостью, слабостью). Возникновению указанных гипогликемий способствовали задержка в приеме пищи или же недостаточное ее количество. В среднем в течение первых 6 недель терапии обычным короткодействующим инсулином в комбинации с Лантусом зарегистрировано 2,16 эпизодов/месяц на 1 пациента. В течение последующих 20 недель лечения комбинацией Эпайдры® и Лантуса количество гипогликемий уменьшилось до 1,23 эпизодов/месяц на 1 пациента. Важен также тот факт, что до назначения лечения инсулином глюлизин в исследуемой группе у 25 пациентов наблюдалось 18,1% ночных гипогликемий преимущественно в промежутке между 00.21 и 3.30 часами. При лечении комбинацией инсулинов гларгин и глюлизин количество ночных гипогликемий снизилось до 8,78% от общего числа. Этот факт объясняется меньшей продолжительностью действия Эпайдры® по сравнению с обычными короткодействующими инсулинами, что предотвращает критическое снижение уровня гликемии.

Показатели биохимического анализа крови пациентов за период исследования находились в пределах нормальных величин (табл. 3). Достоверное снижение печеночного фермента АсТ наиболее вероятно объясняется улучшением функции печени на фоне достижения состояния компенсации углеводного обмена. Обращает на себя внимание достоверное снижение уровня калия. Общеизвестно, что при декомпенсированном сахарном диабете наблюдаются нарушения водно-электролитного обмена, и в первую очередь повышение уровня калия за счет усиленного транспорта его из клеток в межклеточное пространство. По мере нормализации уровня гликемии нормализуется осмотическое давление в сосудистом русле, что ведет к снижению уровня калия в сыворотке крови за счет возвращения его во внутриклеточное пространство.

Для оценки влияния Эпайдры® на степень компенсации углеводного обмена в зависимости от давности заболевания все пациенты были разделены на 4 группы: первая группа (n = 17) — до 5 лет, вторая (n = 12) — от 5 до 10 лет, третья (n = 16) — от 10 до 20 лет и четвертая (n = 15) — свыше 20 лет. Наиболее высокий уровень HbA1c в начале исследования зарегистрирован в двух последних группах — 9,33 ± 0,26 и 9,12 ± 0,24% соответственно. Достоверное снижение этого показателя было достигнуто уже к 12-й неделе лечения — 8,07 ± 0,47% в третьей группе и 8,06 ± 0,31% в четвертой, к концу лечения уровень HbA1c составил 8,15 ± 0,37 и 7,66 ± 0,35 в каждой из групп. В первых двух группах наблюдалась такая же тенденция: снижение показателя HbA1c с 8,85 ± 0,31 до 7,55 ± 0,24% в первой группе и с 8,43 ± 0,67 до 7,17 ± 0,14% у пациентов второй группы. Этот анализ продемонстрировал, что применение Эпайдры® в сочетании с Лантусом является эффективным при любой длительности заболевания.

Таким образом, совокупность изложенных данных позволяет утверждать, что благодаря более быстрому началу и меньшей продолжительности действия аналог человеческого инсулина Эпайдра® улучшает контроль постпрандиальной гликемии и снижает риск возникновения гипогликемий в сравнении с простым человеческим инсулином, тем самым улучшая качество жизни пациента и снижая риск возникновения и прогрессирования сосудистых осложнений [8]. В целом при сравнении с современными простыми человеческими инсулинами Эпайдра® имеет более физиологический профиль действия, а при комбинации с Лантусом максимально точно повторяет физиологический ритм секреции инсулина, позволяет достичь оптимального контроля гликемии при минимальном количестве гипогликемий и рассматривается как шаг к наиболее оптимальной инсулинотерапии.

Авторы выражают благодарность исследователям, принимавшим участие в данном проекте: проф. П.Н. Боднару, Г.П. Михальчишин, А.А. Пешко (Киевский центр эндокринологии), Е.В. Савран, Г.А. Кидаловой, Л.В. Бертаевой (Украинский центр эндокринной хирургии), В.Н. Скибуну и О.В. Корпачевой-Зинич (Институт эндокринологии и обмена веществ).


Bibliography

1. Полторак В.В., Караченцев Ю.І., Горшунська М.Ю. Нові рекомбінантні аналоги інсуліну як засіб оптимізації глікемічного контролю у хворих на цукровий діабет // Проблеми ендокринної патології. — 2005. — №4. — С. 54.

2. Aventis Pharmaceuticals Inc. APIDRA TM prescribing information. — Kansas City, Missouti, USA, April 2004.

3. Insulin glulisin improved glicemic control in patients with type 2 diabetes / G. Dailey, J. Rosenstock, R.G. Moses, K. Ways // Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27. — Р. 2362-2368.

4. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений (руководство для врачей). — М.: Медицина, 2005. — С. 94.

5. Optimized basal-bolus insulin regimen in type 1 diabetes: insulin glulisine versus regular human insulin in combination with basal insulin glargin / S.K. Garg, J. Rosenstock, K. Ways // Endocr. Pract. — 2005. — Vol. 11, №1. — P. 11-17.

6. Efficacy and safety of post-meal insulin glulisine (GLU) and insulin lispro (IL), combined with insulin glargin (GLAR) in patients with type 1 diabetes / M. Dreyer, R. Prager, A. Robinson et al. // Abstr. 64 th Annu Meet Sci. Sess. Amer. Diabetes Assoc., Orlando, 2004. — 2004. — P. 520.

7. Insulin dose and weight profiles of pre- and post-meal insulin glulisin (GLU) in a basal-bolus regimen with insulin glargin in patients with type 1 diabetes / S.K. Garg, J. Rosenstock, K. Ways // Abstr. 64 th Annu Meet Sci. Sess. Amer. Diabetes Assoc., Orlando, 2004. — 2004. — P. 530.

8. Sandra L. Cox. Insulin glulisine // Drugs of today. — 2005. — Vol. 41(7). — P. 438.

9. Rakatzi I., Ramrath S., Leddwig В. et al. A novel insulin analog with unique properties: Lys B3, Glu B29 insulin induces prominent activation of insulin receptor substrat 2, but marginal phosphorylation of insulin receptor substrat 1 // Diabetes. — 2003. — Vol. 52. — P. 2227-38.

10. Rakatzi I., Seipke G., Eckel J. (Lys B3, Glu B29) insulin: A novel insulin analog with enhanced beta-cell protective action // Biochem Byophys Res Commun. — 2003. — Abst. 775.

Similar articles

Authors: Кравчун Н.А. ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины»
International journal of endocrinology 2(20) 2009
Date: 2009.07.08
Categories: Endocrinology
Authors: А.В. Каминский, к.м.н., с.н.с. Научный центр радиационной медицины АМН Украины
International journal of endocrinology 4(6) 2006
Date: 2008.01.28
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual
Authors: А.В. КАМИНСКИЙ, к.м.н. Научный центр радиационной медицины АМН Украины
International journal of endocrinology 2(8) 2007
Date: 2007.12.29
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual

Back to issue