Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" Кардиология (385) 2011 (тематический номер)

Back to issue

Эффективность торасемида с позиций доказательной медицины


Summary

Среди диуретических препаратов, которые применяются на сегодняшний день, наиболее мощными считаются петлевые диуретики. Они действуют на восходящую часть петли Генле, ингибируя реабсорбцию ионов натрия и хлоридов. Долгое время единственным петлевым диуретиком на украинском фармацевтическом рынке оставался фуросемид, однако в последние годы появился другой препарат — торасемид (Диувер®).

В мировой медицинской практике торасемид применяется с середины 1980-х годов. Он включен в Европейские рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (пересмотр 2005 г.) Европейского общества кардиологов и в Руководство по диагностике и ведению хронической недостаточности кровообращения у взрослых Американской коллегии кардиологов. На сегодняшний день торасемид обоснованно считается диуретическим препаратом первого выбора в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Основное преимущество торасемида перед петлевыми диуретиками заключается в том, что наряду с мощным диуретическим и натрийуретическим действием он обладает калийсберегающим эффектом, что объясняется его способностью блокировать альдостероновые рецепторы в почечных канальцах. Натрийуретический, диуретический и антигипертензивный эффекты торасемида в дозах от 2,5 до 5 мг/сут сравнимы с таковыми 25 мг гидрохлортиазида, 25 мг хлорталидона и 2,5 мг индапамида в сутки и превосходят фуросемид, назначаемый в дозе 40 мг 2 раза в сутки. Торасемид в значительно меньшей степени, чем гидрохлортиазид и другие тиазидные диуретики, снижает концентрацию калия в сыворотке крови. В рекомендациях Европейского общества кардиологов (2005) отмечено, что эскалация суточной дозы торасемида не сопряжена с увеличением частоты гипокалиемии. Торасемид практически не вызывает существенных нарушений углеводного и липидного обмена.

Кроме того, торасемид оказывает более длительное действие, что позволяет принимать его 1 раз в день. В низких дозах торасемид обладает выраженным антигипертензивным действием, не вызывая существенного увеличения экскреции натрия и воды с мочой. Благодаря этому он может использоваться как антигипертензивное средство в комбинации с другими препаратами. В более высоких дозах (10 мг/сут и больше) торасемид действует как типичный петлевой диуретик и может назначаться в терапии хронической сердечной недостаточности и цирроза печени с асцитом. Препарат обладает самостоятельной способностью по уменьшению конечного диастолического диаметра левого желудочка и индекса массы миокарда левого желудочка, а также концентрации мозгового натрий-уретического пептида, уменьшает ремоделирование миокарда, то есть обладает не только симптоматическим, как большинство диуретиков, но и патогенетическим действием.

Устранением эффектов альдостерона при применении торасемида во многом объясняется продемонстрированное в экспериментальных и клинических исследованиях торможение миокардиального фиброза. Так, B. Lopez и соавт. (2004) при биопсии ткани миокарда межжелудочковой перегородки у пациентов с ХСН II–IV функционального класса (ФК) (NYHA) выявили достоверное уменьшение экспрессии проколлагена I типа и коллагена I типа в группе, принимавшей торасемид; в группе фуросемида указанные изменения отсутствовали. В последующем авторами было установлено, что прием торасемида сопровождается угнетением карбокситерминальной протеиназы проколлагена I типа — фермента, непосредственно участвующего в метаболическом каскаде, обусловливающем внеклеточное накопление коллагена I типа в миокарде, активируемое, в том числе, избытком альдостерона. На одной из экспериментальных моделей ХСН P. Veeraveedu и соавт. (2007) показали уменьшение площади индуцируемого избытком альдостерона миокардиального фиброза, экспрессии профиброгенного моноцитарного хемоаттрактантного протеина I типа, коллагена III типа и альдостеронсинтазы в миокарде левого желудочка под действием торасемида.

Благодаря наличию свойств антагониста альдостерона торасемид (Диувер®) может оказывать существенное тормозящее действие на процессы, лежащие в основе дезадаптивного ремоделирования миокарда у пациентов с хронической болезнью почек. Не вызывая дополнительных нарушений электролитного гомеостаза, торасемид может снижать темпы миокардиального фиброза — одного из основных субстратов ХСН у пациентов со стойким снижением СКФ, в основе которого лежит выраженная и трудно устранимая активация компонентов РААС, в том числе гиперпродукция альдостерона и увеличение экспрессии рецепторов к нему в периферических тканях (почка, сосудистая стенка, миокард).

Торасемид (Диувер®)  при хронической сердечной  недостаточности

Наиболее известным и масштабным исследованием, посвященным применению торасемида при ХСН, является Torasemide In Congestive Heart Failure (TORIC), выполненное J. Cosin и J. Diez в 2002 году. В нем препарат сравнивался с классическим петлевым диуретиком фуросемидом. В исследование TORIС были включены 1377 пациентов с ХСН II–III ФК (NYНА), рандомизированных к приему торасемида (10 мг/сут per os) или фуросемида (40 мг/сут per os), а также других диуретиков. Продолжительность исследования составила 12 мес. Наряду с эффективностью и переносимостью каждые 3 мес. оценивали динамику клинического течения ХСН, смертность и изменение концентрации калия в сыворотке крови. Применение торасемида сопровождалось достоверно меньшей по сравнению с принимавшими фуросемид или другие диуретики смертностью (2,2 и 4,5 % соответственно, p < 0,05). Число пациентов, у которых удалось добиться значительного улучшения переносимости физических нагрузок, подтверждаемого соответствующей динамикой ФК по классификации NYHA, среди получавших торасемид более чем на 20 % превосходило таковое в группе больных, у которых использовали фуросемид или другие диуретики (45,8 и 37,2 %, p = 0,00 017).

В целом исследование TORIC продемонстрировало снижение на фоне применения торасемида сердечно-сосудистой и общей смертности по сравнению с фуросемидом на 59,7 и 51,5 % соответственно. Также доказан более высокий профиль безопасности торасемида по сравнению с фуросемидом, то есть меньший риск гипокалиемии и других нежелательных явлений на фоне терапии торасемидом. Частота гипокалиемии, отмеченная при применении торасемида, оказалась достоверно ниже, чем при использовании фуросемида (12,9 и 17,9 % соответственно, р = 0,013). Результаты исследования TORIC чрезвычайно важны с клинических позиций, поскольку демонстрируют способность отдельных петлевых диуретиков положительно влиять на долгосрочный прогноз больных с ХСН.

В крупном рандомизированном исследовании PEACH (PharmaEconomic Assessment of torаsemide and furosemide in the treatment of patients with Congestive Нeart failure) сравнивали влияние торасемида и фуросемида на клинические исходы и качество жизни больных с ХСН II–III ФК. Продолжительность лечения составила 6 месяцев. Различий в эффективности двух препаратов в отношении ФК, частоты госпитализаций и смертности не обнаружено. Несмотря на большую стоимость лечения торасемидом, оно было экономически не менее эффективным, чем лечение фуросемидом. Причиной этого была высокая стоимость госпитализаций и визитов к врачу больных, принимавших фуросемид. Торасемид оказывал более выраженное благоприятное влияние на качество жизни больных.

В 12-месячном исследовании всемирно известного исследователя проблемы ХСН M. Murrey «Open-label randomized trial of torasemide compared with furosemide therapy for patients with heart failure» (2003), в котором приняли участие 234 больных с доказанной ХСН, частота госпитализаций по поводу ухудшения течения ХСН при лечении торасемидом была 17 %, а на фоне лечения фуросемидом — 39 %. Показатели различались в два раза (р < 0,01).

В Японии в 6-месячном рандомизированном исследовании сравнивали эффекты торасемида и фуросемида у 50 больных с ХСН II–III ФК, которые до этого длительно получали ингибиторы АПФ и низкие дозы фуросемида. После рандомизации 25 больных продолжали принимать фуросемид в прежней дозе (20–40 мг/сут), 25 другим больным вместо фуросемида был назначен торасемид (4–8 мг/сут). Через 6 мес. в группе больных, получавших фуросемид, гемодинамические, эхокардио­графические и биохимические показатели не изменились, в то время как в группе больных, получавших торасемид, отмечалось достоверное уменьшение конечного диастолического размера левого желудочка и индекса массы миокарда левого желудочка. При лечении торасемидом улучшились также допплерографические показатели диастолической функции левого желудочка, снизились плазменные концентрации мозгового натрийуретического пептида и повысились уровни ренина и альдостерона. Благоприятные эффекты торасемида зависели от дозы препарата и были более выраженными при его назначении в дозе 8 мг/сут по сравнению с дозой 4 мг/сут.

В многоцентровом рандомизированном сравнительном открытом исследовании ДУЭЛЬ-ХСН с участием 470 пациентов с декомпенсированной ХСН II–IV ФК показано, что Диувер® в сравнении с фуросемидом быстрее приводил к компенсации больных (суммарное количество выделенной мочи было на 1,5 л, а снижение массы тела на 1,7 кг больше в группе Диувера®). Диувер® по сравнению с фуросемидом лучше выводил ионы натрия, реже вызывал гипокалиемию и другие нежелательные явления.

При фармакоэкономическом анализе применения торасемида и фуросемида в Швейцарии, Германии и США у пациентов с ХСН было показано, что применение торасемида позволяет резко снизить затраты (до 86 %) за счет снижения количества госпитализаций.

Итак, клинические наблюдения и результаты исследования TORIC, а также других проспективных и ретроспективных исследований свидетельствуют о том, что у больных с ХСН длительно действующий петлевой диуретик торасемид более эффективно, чем короткодействующий диуретик фуросемид, ослабляет клинические проявления СН, улучшает функциональный статус, уменьшает потребность в повторных госпитализациях в связи с декомпенсацией СН и снижает общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых причин. Фармакоэкономический анализ показывает, что применение торасемида вместо фуросемида для длительного лечения больных с ХСН не только более эффективно, но и более экономично.

В связи с имеющимися на сегодняшний день доказательствами клинической эффективности торасемида, а также его безопасности и экономичности при длительном применении он может считаться альтернативой фуросемиду в терапии больных с застойной СН, причем не только в случаях рефрактерности к пероральной терапии фуросемидом. В отличие от других петлевых и тиазидных диуретиков при длительном лечении торасемидом не требуется контроль содержания электролитов, мочевой кислоты, глюкозы и холестерина. Это позволяет значительно уменьшить стоимость антигипертензивной терапии, не проводя повторных биохимических исследований. Кроме того, стоимость терапии уменьшается благодаря тому, что при лечении торасемидом нет необходимости в добавлении калийсберегающих препаратов или солей калия.

Торасемид (Диувер®)  при артериальной гипертензии

Антигипертензивная эффективность низких доз торасемида оценивалась в нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. Так, в 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании сравнивались эффекты торасемида в дозах 2,5 и 5 мг в сутки у 147 больных с артериальной гипертензией (АГ) (диастолическое АД от 95 до 114 мм рт.ст.). Продемонстрировано снижение систолического и диастолического АД во всех 3 группах, однако у больных, получавших торасемид, снижение повышенного уровня АД было значительным. Диастолическое АД отмечалось ниже 90 мм рт.ст. у 28 % больных, получавших плацебо, у 46 % больных, получавших 2,5 мг торасемида, и у 50 % больных, получавших 5 мг этого препарата. Достоверное снижение диастолического АД при лечении торасемидом в дозе 2,5 мг/сут наблюдалось в двух других 8-недельных плацебо-контролируемых исследованиях. Среднее снижение систолического и диастолического АД при лечении торасемидом в низких дозах составило 15–20/10–15 мм рт.ст., а у больных, чувствительных к диуретикам, — 25–30/20–25 мм рт.ст. При приеме 1 раз в сутки утром торасемид вызывал равномерное снижение уровня АД в течение 24 ч, не нарушая при этом естественного суточного ритма колебаний АД.

Торасемид в низких дозах является эффективным антигипертензивным препаратом, который при приеме 1 раз в день вызывает длительное и равномерное снижение АД на протяжении суток. В отличие от всех других петлевых и тиазидных диуретиков торасемид редко вызывает гипокалиемию и незначительно влияет на показатели пуринового, углеводного и липидного метаболизма. При лечении торасемидом реже требуется повторный лабораторный контроль биохимических показателей, что позволяет уменьшить общие расходы на лечение АГ.

Таким образом, торасемид (Диувер®) отличается выраженными преимуществами перед использованием традиционных петлевых диуретиков и должен быть рекомендован для широкого внедрения врачам, ведущим больных с ХСН и АГ. На фоне применения торасемида качество жизни пациентов по сравнению с фуросемидом улучшалось не только за счет симптоматического улучшения признаков хронической сердечной недостаточности, хорошей переносимости и безопасности препарата, но и за счет уменьшения потребности в «срочном мочеиспускании».

Диувер® обладает рядом преимуществ по сравнению с фуросемидом, главными из которых являются: высокая биодоступность и более длительная продолжительность действия, отсутствие влияния на калий- и кальцийурез, баланс и обмен липидов, способность улучшать прогноз при ХСН. Препарат может быть использован для лечения больных с почечной и печеночной недостаточностью. Торасемид в «недиуретической» (2,5 мг/сут) дозе является перспективным препаратом для лечения АГ как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами, обеспечивая плавное снижение АД без негативного воздействия на углеводный, липидный, пуриновый виды обмена и электролитный баланс. Все вышеизложенное дает основание для более широкого применения торасемида (Диувер®) в клинической практике.

Очевидно, в ближайшее время показания к назначению торасемида будут существенно расширяться: так, получен первый положительный опыт применения его у детей, страдающих ХСН. 

Подготовила Галина БУТ


Bibliography

Список литературы находится в редакции


Back to issue