Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал 1(3) 2006

Вернуться к номеру

Использование аспирина для профилактики ангиопатий у больных сахарным диабетом. Современное состояние вопроса

Авторы: Г.Ф. Генделека, Одесский государственный медицинский университет, д.м.н. А.Н. Генделека, МЦ «Сімейний лікар» поликлиники №29, г. Одесса

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

В этой статье представлены современные данные относительно антиагрегантных свойств аспирина. Его эффективность для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний подтверждена несколькими исследованиями. Рекомендуется использовать аспирин в течение длительного времени у пациентов с сахарным диабетом.


Ключевые слова

аспирин, тромбоциты, сахарный диабет, профилактика сосудистых осложнений.

Сахарный диабет (СД) относится к числу самых распространенных заболеваний индустриально развитых стран и представляет собой одну из самых сложных и драматических проблем современной медицины [4]. Число больных СД в мире приблизилось к 200 млн человек, а стоимость их лечения превысила 150 млрд долларов в год. У больных СД в 2-3 раза выше смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, чем в общей популяции, а каждый пятый больной с клинически подтвержденной ИБС страдает сахарным диабетом второго типа. Распространенность диабетических ангиопатий достигает 90-95% [3]. Особое значение отводится поражению мелких сосудов — микроангиопатии, которая носит генерализованный характер. Важную роль наряду с тщательным контролем обмена веществ в генезе диабетических микро- и макроангиопатий играют нарушение динамической функции тромбоцитов и их значение в процессе свертывания крови. Между функцией кровяных пластинок, с одной стороны, и состоянием сосудов — с другой, существует тесная взаимосвязь. Это подтверждают исследования, проведенные в последнее время. Состояние системы микрососудистого русла во многом определяется следующими функциями тромбоцитов:

— способностью образовывать гемостатические «пробки»;

— свойством прилипать к поврежденному эндотелию, что позволяет временно восстановить функциональную целостность последнего;

— способностью к активному выделению вазоактивных аминов, которые участвуют в регуляции кровотока через зону микроциркуляции.

Избыточная активация одной из нарушенных функций может привести к возникновению патологического состояния или его усугублению. Повышенная адгезивность тромбоцитов может вызвать внутрисосудистый тромбоз, а повышение их секреторной активности — привести к повреждению эндотелия. Особую значимость приобретают взаимоотношения между динамической функцией тромбоцитов и системой микрососудов у больных СД. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали очевидную роль нарушений функции кровяных пластинок в патогенезе развития диабетических ангиопатий. У больных СД выявляется ряд аномалий динамической функции тромбоцитов, оказывающих влияние на состояние микроциркуляции и развитие ангиопатий. Это прежде всего:

— увеличение их адгезивности;

— повышение чувствительности к индукторам агрегации;

— снижение чувствительности к антиагрегантам;

— увеличение синтеза тромбоксана А2 тромбоцитами и уменьшение продукции простациклина сосудистой стенкой.

Установлена положительная корреляция между уровнем гиперагрегации тромбоцитов и степенью выраженности ретинопатии. Изменения функциональной активности тромбоцитов наблюдаются еще до развития клинической картины ретинопатии. Повышенная агрегация кровяных пластинок влечет за собой усиление микросвертывания, приводит к изменению реологических свойств крови: увеличению вязкости крови, затруднению кровотока в микрососудах, способствует пристеночному тромбообразованию. Патологическая внутрисосудистая агрегация тромбоцитов обусловливает развитие микротромбов в терминальном русле сердечно-сосудистой системы, создавая очаги ишемий в сетчатке, почках и др. органах и тканях, что является предпосылкой развития ангиопатий. Данные флюоресцентных ангиографических исследований свидетельствуют о том, что первые проявления диабетической ретинопатии выражаются в окклюзии капилляров тромбоцитарными агрегантами. Нарушение функции тромбоцитов у больных СД связано в значительной степени с нарушением обмена простагландинов, медиирующих агрегацию кровяных пластинок. Длительно существующий СД сопровождается нарушением образования сосудистой стенкой простагландинов и повышенной продукцией тромбоксана А2. Современная ангиология создала практическую ориентацию на функциональное единство протекающей крови и сосудистой стенки. Образование внутрисосудистых тромбов связывают с расстройством синтеза простациклина в поврежденной стенке, что приводит к дисбалансу в активности дезагрегирующего фактора эндотелия и стимуляторов тромбоцитарного происхождения. Нарушение баланса простациклин — тромбоксан А2 является биохимической основой фактора риска СД в развитии атеросклероза и ИБС. В связи с вышеизложенным достаточно обоснованными представляются усилия, направленные на предупреждение развития микро- и макроангиопатий путем воздействия на нарушенную функцию кровяных пластинок. В этом плане заслуживает внимания группа препаратов, снижающих адгезивность и агрегацию тромбоцитов: аспирин (ацетилсалициловая кислота), дипиридамол, тиклопидин, клопидогрель. Препаратом выбора может служить аспирин по причине весомых обстоятельств, о которых будет сказано ниже. Первые сообщения о снижении адгезивности кровяных пластинок под влиянием приема аспирина появились в 1954 г. Влияние аспирина на гемокоагуляционный потенциал в целом носит сложный и многогранный характер, многие стороны которого до сих пор окончательно не изучены.

Во влиянии аспирина на гемокоагуляцию следует четко различать две стороны:

— влияние на показатели факторов свертываемости, т.е. аспирин как антикоагулянт (в больших дозах);

— влияние аспирина на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, или аспирин как тромбоцитарный антиагрегант.

В данной работе будут освещены вопросы использования аспирина в качестве тромбоцитарного антиагреганта для профилактики сосудистых осложнений у больных СД.

Подавление функции тромбоцитов аспирином осуществляется посредством двух механизмов:

— ингибированием синтеза тромбоксана А2, медиирующего агрегацию кровяных пластинок;

— путем подавления реакции высвобождения.

Аспирин оказывает свой антиагрегантный эффект путем ацетилирования белков мембран тромбоцитов, одним из которых является циклооксигеназа. Последняя участвует в синтезе простагландинов — циклических эндоперекисей, которые медиируют агрегацию тромбоцитов. Поскольку тромбоциты — безъядерные клетки, то инактивация этого фермента необратима, ацетилированные тромбоциты остаются таковыми до конца своей жизни. Кроме того, из эндоперекиси в эндотелии сосудов образуется простациклин, предотвращающий адгезию и агрегацию циркулирующих тромбоцитов. Средние и высокие дозы аспирина ингибируют метаболизм арахидоновой кислоты как в направлении синтеза тромбоксана А2, так и в направлении простациклина.

Тотальная блокада метаболизма арахидоновой кислоты является нежелательной при использовании аспирина в качестве антиагреганта. С клинической точки зрения рациональным в этом отношении является селективное подавление синтеза тромбоксана А2 с сохранением сосудистой стенкой синтеза простациклина. Важнейшим вопросом современной антиагрегантной терапии является идентификация доз аспирина, оказывающих дифференцированное подавление синтеза простагландинов тромбоцитами и сосудистой стенкой с целью достижения максимального антиагрегантного эффекта. Уже в 1974 году Masotti и Cools показали, что аспирин в дозе 3,5 мг/кг вызывает максимальное торможение агрегации тромбоцитов [9]. Дальнейшее увеличение дозы аспирина только незначительно усиливает антиагрегантный эффект. При использовании аспирина в качестве антиагреганта должны приниматься во внимание следующие соображения:

— подавление функции тромбоцитов осуществляется на двух уровнях — на уровне выключения синтеза тромбоксана А2, что достигается низкими дозами — 100-250 мг — и на уровне подавления реакции высвобождения, для чего необходимы высокие дозы — не менее 0,5 г;

— решить возникающую перед врачом дилемму в отношении выбора доз, обладающих «двухуровневым эффектом», не представляется возможным. Повышение дозы неизбежно приводит к подавлению синтеза простациклина;

— используя аспирин как антиагрегант, необходимо учитывать его длительный эффект — до 3-5 суток.

Клиническая эффективность аспирина была предметом многочисленных исследований. Проводимые в 70-х годах прошлого века проспективные контролируемые исследования показали, что регулярный прем аспирина может снизить риск инфаркта миокарда и смерти от коронарных нарушений. До настоящего времени аспирин остается единственным антиагрегантным препаратом, который способен снижать риск сердечной смерти. В 1994 году был представлен анализ исследований с тромбоцитарными антиагрегантами при различных проявлениях атеросклероза. Была установлена возможность снижения риска смерти от сердечных причин — инфаркта миокарда и инсульта — на 29%. Основным средством антиагрегантной терапии в этих исследованиях был аспирин [6].

Если ИБС сочетается с СД 2-го типа, то при этом смертность выше, чем у больных без диабета. Следовательно, среди больных СД должна проводится активная как первичная, так и вторичная профилактика сердечной патологии. Первичная профилактика ИБС заключается в целенаправленном лечении при наличии установленных факторов риска с целью предотвращения коронарных приступов у лиц, не имеющих в данный момент манифестной формы заболевания. Общее снижение смертности от ИБС в последние 30 лет примерно на 1/4 обусловлено первичной профилактикой. Термин «вторичная профилактика» несет в себе весьма определенный заряд условности, поскольку фактически проводится лечение. Если взрослый человек болеет СД 2-го типа, то у него давно развилось поражение сердца и сосудов, а также больные до конца жизни имеют повышенный риск сосудистых заболеваний.

Особую ценность представляет изучение вопроса уменьшения риска поражений венечных сосудов у больных СД 2-го типа. В «Исследовании здоровья врачей» аспирин уменьшал риск развития инфаркта миокарда у больных СД с 10 до 4% в течение 5-летнего наблюдения [11]. При этом не отмечалось взаимодействия с пероральными сахароснижающими препаратами. В другом наблюдении, в котором было обследовано 3 711 больных СД с непролиферативной или ранней пролиферативной ретинопатией, отмечена тенденция к более низкой частоте инфаркта миокарда у лиц, которые принимали по 650 мг аспирина в сутки, в сравнении с лицами, получавшими плацебо [6]. Аспирин обладает не только антиагрегантным, но и противовоспалительным действием. В «Исследовании здоровья врачей» было обнаружено, что польза от приема аспирина проявлялась преимущественно среди мужчин с повышенным уровнем С-реактивного белка. Назначая аспирин в течение длительного времени (а в некоторых случаях это пожизненно), следует помнить, что он может вызвать ряд осложнений, в первую очередь со стороны ЖКТ. Побочный эффект аспирина можно минимизировать с помощью снижения дозы. Наиболее часто рекомендуют дозу 100 мг при длительном применении, в острых и подострых ситуациях 250 или 324 мг в сутки однократно. Отсутствие эффекта от применения аспирина может быть связано с так называемой резистентностью к аспирину. Примерно у 10-15% больных со стабильной ИБС не отмечается снижения функции тромбоцитов на фоне применения аспирина. Резистентность к аспирину чаще встречается у лиц пожилого возраста, у женщин и некурящих. Среди потенциальных причин резистентности к аспирину можно назвать неспособность больных следовать назначенному лечению (низкий уровень сотрудничества больного), наличие других нетромбоцитарных источников тромбоза. Резистентность к аспирину можно в настоящее время преодолеть с помощью комбинированной антиагрегантной терапии. Аспирин действует только на один путь активации тромбоцитов — на образование тромбоксана А2, что делает целесообразным его комбинирование со средствами, влияющими на другие механизмы агрегации кровяных пластинок. Среди таких средств, которые применяются перорально, наиболее эффективным и удобным для длительного применения оказался препарат группы тиенопиридинов — клопидогрель. Последний блокирует рецептор Р2 и тем самым в конечном итоге предотвращает активирование гликопротеидов IIb/IIIa мембраны тромбоцитов. Действие препарата на рецептор необратимо и сохраняется в течение оставшейся его жизни [10]. В двух недавно проведенных исследованиях показано, что у больных с острым коронарным синдромом частота нарушений меньше при комбинированном приеме данного препарата и аспирина, чем при лечении одним аспирином. Кроме того, очевидно, что тех случаях, когда показана длительная антиагрегантная терапия, но по каким-то причинам не может быть использован аспирин, рекомендуется монотерапия клопидогрелем [2].

После опубликования результатов исследования CAPRIE некоторые авторы расценили это как адекватную замену или как признак взаимозаменяемости аспирина и клопидогреля [8]. В действительности это не так. Сторонники вытеснения аспирина клопидогрелем часто используют теорию о большой безопасности и лучшей переносимости клопидогреля. Однако в том же исследовании CAPRIE было установлено, что безопасность при использовании аспирина и при использовании клопидогреля была абсолютно одинаковой. И, наконец, немаловажен фактор, который в обозримом будущем не позволит клопидогрелю занять место аспирина в мировой клинической практике, — это стоимость и, следовательно, доступность по цене, не говоря о многократно подтвержденной эффективности аспирина. Еще одной альтернативой преодоления резистентности и повышения действенности антиагрегантной терапии может быть комбинированная терапия аспирином и дипиридамолом. Это сочетание также неоднократно проверялось в различных клинических исследованиях с неоднозначными результатами, что связано с различными методическими подходами и разными дозами препаратов. Нами предложен способ лечения нарушений микроциркуляции у больных СД посредством сочетанного применения аспирина и дипиридамола [1]. Сущность предложения заключается в назначении аспирина 0,5 г один раз в три дня и дипиридамола 50 мг четыре раза в сутки. Такая методика позволяет полностью подавить агрегацию тромбоцитов в двухуровневом масштабе, избежать постоянного ингибирования синтеза простациклина сосудистой стенкой. Назначение дипиридамола, с одной стороны, потенцирует антиагрегантный эффект аспирина, поскольку он влияет на другие механизмы индукции агрегации, с другой — способствует синтезу простациклина. Доза дипиридамола при использовании его в качестве антиагреганта должна быть не менее 200 мг в сутки.

В «Руководстве по лечению гипертонии» (Великобритания, 1999 г.) применение аспирина в качестве первичной профилактики рекомендуется больным гипертонией в возрасте 50 лет и старше, у которых давление поддерживается на удовлетворительном уровне (менее 150/90 мм рт.ст.) и имеется либо поражение органов-мишеней, либо сахарный диабет, либо 10-летний риск ИБС не менее 15%. Включение СД 2-го типа в список показаний к аспиринотерапии свидетельствует о том, что диабет является фактором весьма неблагоприятного прогноза в отношении ИБС.

В настоящее время Американская диабетическая ассоциация разработала подробные рекомендации по использованию аспирина для лечебных и профилактических мероприятий у больных сахарным диабетом [7].

Рекомендации по применению аспирина у больных СД

(Американская диабетическая ассоциация, 2002)

1. Первичная профилактика у больных СД 1-го и 2-го типов с высоким риском:

— ИБС в семейном анамнезе;

— артериальная гипертензия;

— ожирение (ИМТ — у мужчин более 28 кг/м2, у женщин более 27 кг/м2);

— курение;

— микро- и макроальбуминурия;

— гиперлипидемия (общий холестерин — больше 5,2 ммоль/л, ХСЛПНП — более 2,6; ХСЛПВП — менее 1,3);

— возраст более 30 лет.

2. Вторичная профилактика у больных СД с признаками заболеваний сердечно-сосудистой системы:

— аортокоронарное шунтирование;

— инсульт или преходящие нарушения мозгового кровообращения;

— заболевания периферических сосудов;

— стенокардия.

3. Рекомендуется использование аспирина, покрытого специальной оболочкой в дозе 81-325 мг/сут.

4. Лечение аспирином не назначают больным в возрасте младше 21 года.

5. Аспиринопрофилактика противопоказана лицам:

— со склонностью к кровотечениям;

— при приеме антикоагулянтов;

— при обострении заболеваний печени.

В заключение хотелось бы коснуться эффективности различных лекарственных форм аспирина, потому что это играет немаловажную роль. Принятый per os аспирин поступает в системную циркуляцию через печень. При первичном прохождении через печень происходит деацетилирование и в кровоток поступают уже салицилаты, которые менее агрессивны, но не обладают антиагрегантным действием. Следовательно, аспирин действует пресистемно: на уровне тонкого кишечника и в системе портальной вены. В настоящее время существует несколько форм аспирина:

— хорошо растворимый обычный аспирин;

— микрокристаллическая форма аспирина;

— кишечнорастворимая форма аспирина;

— буферная форма аспирина.

Обычный аспирин, принятый внутрь, быстро всасывается (примерно через 15-20 мин), но механическое повреждающее действие и воздействие на тромбоциты могут приводить к ульцерогенному эффекту.

Микрокристаллические формы (микристин, кольфарит) представляют собой аспирин, который заключен в поливинилацетатную оболочку, из которой по мере продвижения по ЖКТ постепенно всасывается, поддерживая необходимую концентрацию салицилата в крови и меньше раздражая слизистые оболочки.

Кишечнорастворимая форма имеет рН-зависимый механизм абсорбции аспирина. Разрушение таблетки начинается при рН 6,0-7,0. И в данном случае всасывание препарата может наступить уже по мере его прохождения через желудок, особенно если больной разжует таблетку. Однако кишечнорастворимая форма аспирина позволяет препарату проходить желудок и всасываться уже в кишечнике.

И наконец, существует так называемая буферная форма аспирина, когда создается буферная среда, в результате этого локально изменяется рН желудочного содержимого и повреждающее действие растворимого аспирина становится минимальным.

С точки зрения безопасности и минимизации побочных действий кишечнорастворимые формы аспирина являются наиболее оптимальными для длительного применения.

С позиций достаточной эффективности антиагрегантной терапии в эпидемиологических исследованиях однозначного ответа нет. Проведенные в США некоторые исследования свидетельствуют, что низкодозированный аспирин в нерастворимой в желудке оболочке не обеспечивает достаточной защиты от сердечно-сосудистых заболеваний. Как утверждают американские ученые, лучше этих препаратов, достаточно широко применяемых в кардиологической практике, с защитой сосудов справляется обычный аспирин во взрослой дозе без специальной оболочки. Так, по данным Masotti и Cools (2002 год), у 56% больных после произошедшего нарушения мозгового кровообращения прием аспирина в низкой дозе (81 мг) не приводит к снижению риска тромбообразования, а среди тех, кто принимал общую дозу (325 мг), изменений не было лишь у 28%. При приеме кишечнорастворимого аспирина защита не проявлялась у 65%, в то время как использование обычного аспирина привело к достижению эффекта у 75% больных [9].

Наш отечественный обычный аспирин с позиции антиагрегантной терапии более всего подходит для ее проведения. Однако препарат необходимо применять (разжевать) после еды для снижения раздражающего действия.

В настоящее время имеются убедительные свидетельства о том, что аспирин является умеренно эффективным агентом, подавляющим агрегацию тромбоцитов в некоторых четких клинических ситуациях, в том числе у больных СД. Его преимущество в том, что он доступен в готовой форме, дешев, относительно свободен от побочных действий в эффективных дозах. Хотя растет интерес к развитию других лекарственных препаратов, обладающих антиагрегантным эффектом, все они вряд ли будут доступны широкому кругу больных по причине соотношения стоимость / эффективность. В обозримом будущем использование аспирина будет увеличиваться, поэтому клиницисты должны уметь правильно подходить к проведению антиагрегантной терапии с позиций доказательной медицины.


Список литературы

1. Генделека Г.Ф. Лечение нарушений микроциркуляции при сахарном диабете посредством сочетанного применения ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола: Автореферат на соискание ученой степени канд. мед. наук — Киев, 1984. — 18 с.

2. Грацианский Н. Клопидогрель: длительное применение при коронарной болезни // Врач, 2003. — № 9 — С. 52-55.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет — М.: Универсум паблишинг, 2003. — 454 с.

4. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии. — М.: Медицина, 1988 — 288 с.

5. Лоэр М. Аспирин как средство первичной профилактики коронарных нарушений // Междун. мед. журнал, 2003. — №2. — С. 179-185.

6. Кэш Д. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания // Междун. мед. журнал, 2002. — № 6 — С. 517-520.

7. Aspirin Therapy in Diabetes — American Diabetes Association // Diabetes Care, 2002. — Vol. 25. — P. 8-9.

8. CAPRIE Steering Committer. A randomized blinded trial of Clopidogrel versus Aspirin Patients at Risk Ischemic Events (CAPRIE), 1996. — Vol. 348. — P. 1329-1339.

9. Patrow C., Coller B., Dalen I. et al. Platelet active drugs. The relationships among dose, effectiveness and side effects. — Chest, 2001. — Vol. 119. — P. 39-63.

10. Quinn M.I., Fitgerald D. Ticlopidine and clopidogrel // Circulation, 1999. — Vol. 100. — P. 1667-1672.

11. Steering Committer of the Physicians Health Study Research Group. Final report on the Aspirin Component of the ongoing Physicians Health Study // N. Eng. J. Med., 1989. — Vol. 321. — P. 129-135.


Вернуться к номеру