Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 2(2) 2005

Back to issue

Сравнение двух вариантов перехода на инсулинотерапию у пациентов с сахарным диабетом тип 2: добавление базального инсулина к пероральным сахароснижающим препаратам или назначение комбинированного инсулина

Authors: Ганс У. Янка, Герд Пливе, Мэтью К. Риддл, Кристина Клибе-Фрич, Маттис А. Швайтцер, Хеннель Яки-Джарвинен

Categories: Endocrinology

print version


Summary

Цель. Сравнить эффективность и безопасность добавления однократного введения базального инсулина и перехода на двукратное введение смешанных препаратов инсулина у пациентов с сахарным диабетом тип 2, у которых не удается достичь адекватного контроля с помощью пероральных противодиабетических средств (ППС).
Дизайн исследования и методы. Исследование проводилось как многонациональное, многоцентровое, открытое, со сравнением параллельных групп в течение 24 недель. В нем приняли участие 371 пациент, не получавшие ранее инсулин, у которых с помощью ППС (препараты сульфонилмочевины и метформина) не достигался должный контроль гликемического профиля (глюкоза крови натощак (ГКН) превышала 120 мг/дл, а уровень HbA1c составлял 7,5-10,5%). Этих больных методом случайной выборки распределили в две группы: в первой пациентам на фоне приема глимепирида и метформина вводили один раз в сутки утром инсулин гларгин (группа гларгин + ППС), в другой два раза в сутки — смешанный препарат инсулина, содержащий 30% простого и 70% человеческого инсулина НПХ (группа 70/30), без приема ППС. Доза инсулина 70/30 титровалась до целевого уровня ГКН < 100 мг/дл с использованием недельного алгоритма ускоренной титрации.
Результаты. В группе больных, получавших гларгин плюс ППС, снижение средних цифр HbA1c достигло более выраженной разницы по сравнению с группой инсулина 70/30 (–1,64 против –1,31%; р = 0,0003), при этом у большего количества больных уровень HbA1c уменьшился ниже 7,0% без явлений ночной гипогликемии (45,5 против 28,6%; р = 0,0013). Снижение уровня ГКН также было более выраженным в группе гларгин плюс ППС (средняя разница –17 мг/дл (–0,9 ммоль/л); р < 0,0001), где большее количество больных достигло целевых значений ГКН < 100 мг/дл, чем в группе инсулина 70/30 (31,6 против 15%; р = 0,0001). В группе гларгин + ППС реже развивались эпизоды гипогликемии (в среднем 4,07 против 9,87 на 1 пациента в течении года; р < 0,0001).
Выводы. При неадекватном контроле гликемии с помощью ППС у больных сахарным диабетом 2-го типа начало инсулинотерапии путем добавления однократного введения базальной дозы инсулина к глимепириду и метформину является безопасным и более эффективным лечением, чем переход на двукратное введение смешанного инсулина 70/30 с полной отменой ППС.

Связь между недостаточным гликемическим контролем и частотой развития микро- и макрососудистых осложнений была доказана для больных как с 1-м, так и со 2-м типом сахарного диабета [1-3]; поскольку достижение адекватного контроля за уровнем гликемии (отражением которого является уровень HbA1c < 7%) может значительно снизить риск подобных осложнений [4], то такая тактика повсеместно рекомендуется сейчас в клинической практике [5, 6]. У многих больных достичь достаточного гликемического контроля удается только с применением инсулинотерапии [1].

В настоящее время не существует общепринятого мнения относительно того, как и когда начинать инсулинотерапию у пациентов с сахарным диабетом тип 2, а известные режимы лечения в разных странах заметно отличаются. Поскольку большинство пациентов с сахарным диабетом тип 2 относится к старшей возрастной группе и время для принятия врачом решения, как правило, ограничено, применение инсулина может рассматриваться как достаточно простой метод достижения нормогликемии. Однако непосредственное сравнение основных видов лечения проводилось лишь в нескольких исследованиях. Мы же сравнивали два распространенных простых режима перехода к инсулинотерапии. Один подход состоял в отмене пероральных противодиабетических средств (ППС) и назначении двух инъекций инсулина; обычно с этой целью применяются смешанные препараты инсулина, содержащие фиксированное соотношение простого инсулина и инсулина средней продолжительности действия (НПХ), которые назначаются два раза в сутки. Европейская группа по ведению больных с сахарным диабетом [5] рекомендует у пациентов с сахарным диабетом тип 2 начинать инсулинотерапию с назначения смешанных форм инсулина два раза в сутки. В мире примерно 40% больных диабетом, получающих инсулин, лечатся именно смешанными препаратами инсулина [7]. В исследовании, проведенном в Германии, было отмечено, что смешанные инсулины действительно применяются в большинстве случаев (> 80%) у пациентов с сахарным диабетом тип 1 и тип 2 [8]. Другой подход заключался в назначении базальной дозы инсулина на фоне продолжающегося приема ППС. В настоящем исследовании сравнивалась эффективность перехода от ППС на двукратное введение смешанного инсулина 70/30 и добавление однократной базальной дозы инсулина гларгина к приему ППС. Избранный метод, как и двукратное введение смешанного инсулина, является достаточно простым: инсулин гларгин обладает 24-часовым периодом действия без выраженных пиков активности [9, 10], следовательно, может вводиться один раз в сутки, при этом глимепирид также назначается один раз в день, а прием метформина продолжается в том же режиме, что и ранее.

Дизайн исследования и методы

В 66 центрах 10 европейских стран в исследование включались пациенты с сахарным диабетом тип 2 — мужчины и женщины в возрасте от 35 до 75 лет с продолжительностью заболевания не менее 1 года, принимающие стабильные дозы препаратов сульфонилмочевины и метформина в течение минимум 1 месяца. Среди других критериев включения были ИМТ ≤ 35 кг/м2, содержание HbA1c от 7,5 до 10,5% и уровень глюкозы в крови натощак (ГКН) ≥ 120 мг/дл (≥ 6,7 ммоль/л). К критериям исключения относились дополнительный прием других пероральных сахароснижающих препаратов, применение ранее инсулина более 3 дней подряд, а также наличие в анамнезе кетоацидоза. Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Участие в исследовании каждого центра получало одобрение этического комитета учреждения. Перед включением в исследование все пациенты подписывали информированное согласие.

Исследование проводилось в параллельных группах как рандомизированное, открытое, многонациональное, в ходе которого была предусмотрена 1-4-недельная скрининговая фаза и 24-недельная фаза лечения. Распределение по группам проводилось централизованно, при этом коды лечения присваивались последовательно включаемым пациентам по принципу 1:1 с помощью электронных форм центральной рандомизационной службы InForm (Phaseforward, Maidenhead, Великобритания).

В течение скрининговой фазы лечение препаратами сульфонилмочевины заменялось приемом 3-4 мг глимепирида (Амарил, Aventis Pharma). Метформин (≥ 850 мг; Метформин Basics, Basics) применялся в тех же дозах, что и до включения в исследование. Дозировка обоих препаратов оставалась неизменной в течение всего периода исследования. Во время исходного визита пациенты рандомизировались в одну из двух групп: в первой на фоне приема глимепирида и метформина вводился инсулин гларгин (Лантус, Aventis Pharma) один раз в сутки утром (группа гларгин + ППС), в другой после полной отмены глимепирида и метформина больным два раза в день (перед завтраком и ужином) вводился смешанный препарат человеческого инсулина (30% простого и 70% инсулина НПХ; инсулин актрафан НМ 30/70, Novo Nordisk) (группа инсулина 70/30). Инъекции инсулина гларгина производились с помощью шприц-ручек Optipen 1E, смешанного инсулина — с помощью NovoPen. Исходная доза для инсулина гларгина составляла 10 МЕ, для смешанного инсулина — 10 МЕ перед завтраком и 10 МЕ перед ужином. При необходимости начальная доза могла быть уменьшена по решению исследователя. Регулирование доз инсулина осуществлялось по ускоренному режиму титрации, при этом пациенты обеих групп первые 8 недель вызывались для контроля еженедельно, а далее — с двухнедельным интервалом, оценивались данные самостоятельного ежедневного определения глюкозы в капиллярной крови с помощью глюкометров (AccuChek Sensor; Roche Diagnostics). Для обеих групп целевым уровнем ГКН считался 100 мг/мл (5,6 ммоль/л), целевое содержание глюкозы перед ужином в группе инсулина 70/30 также составляло 100 мг/дл (5,6 ммоль/л); увеличение дозы инсулина в зависимости от концентрации глюкозы крови происходило следующим образом: при уровне глюкозы > 100-120 мг/дл — увеличение на 2 МЕ/сут.; глюкоза крови > 120-140 мг/дл — увеличение на 4 МЕ/сут., глюкоза крови > 140-160 мг/дл — увеличение на 6 МЕ/сут. и при уровне глюкозы > 160 мг/дл — увеличение на 8 МЕ/сут., при условии отсутствия симптомов гипогликемии. Развитие гипогликемии определялось по содержанию глюкозы в крови < 60 мг/дл. Тяжелая гипогликемия диагностировалась при наличии симптомов гипогликемии, при которых пациенту требовалась посторонняя помощь, а содержание глюкозы крови снижалось < 36 мг/дл и/или восстанавливалось до нормальных цифр после перорального приема углеводов, внутривенного введения глюкозы или назначения глюкагона.

Значения ГКН, показатели глюкозы перед ужином (для пациентов, получавших инсулин 70/30) и эпизоды гипогликемии фиксировались пациентами в стандартизированных дневниках. Гематологические и биохимические показатели, включая HbA1c, определялись в начале исследования, на 12 и 24-й неделях в центральной лаборатории (MDS, Гамбург, Германия); содержание HbA1c измерялось с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения (Bio-Rad, Мюнхен, Германия), признанной в Исследовании контроля диабета и его осложнений (Diabetes Control and Complications Trial) наиболее приемлемым для контроля методом при диапазоне нормальных значений от 4,8 до 6,7%. Суточный профиль глюкозы определялся по восьми измерениям (до и через 2 часа после завтрака, обеда и ужина, на ночь и в 3.00 часа ночи), которые проводились в течение 2 дней подряд до первичного визита и на 2, 4, 8, 12 и 24-й неделях. Исходный профиль содержания глюкозы был получен, когда больные принимали только глимепирид и метформин. При каждом визите и контакте с пациентом по телефону исследователем отмечались все побочные эффекты.

Оценка эффективности и безопасности

Первичная оценка эффективности проводилась по степени изменения уровня HbA1c от исходного значения до последнего определения. Критериями вторичной оценки эффективности служили содержание HbA1c, средний уровень ГКН, процентное количество больных с содержанием ГКН ≤ 100 мг/дл (≤ 5,6 ммоль/л), процентное количество больных с HbA1c ≤ 7,0% и HbA1c ≤ 7,0% без явлений ночной гипогликемии, а также средние значения глюкозы крови при исследовании ее суточного профиля.

Оценка безопасности проводилась с учетом количества больных, у которых развились эпизоды гипогликемии, и частоты их возникновения. Гипогликемия считалась подтвержденной при документированном снижении содержания глюкозы крови < 60 мг/дл (< 3,3 ммоль/л).

Статистический анализ

Статистический анализ проводился по принципу намерительного лечения, т.е. в популяции рандомизированных больных, получивших хотя бы одну инъекцию инсулина. Статистические тесты выполнялись при уровне достоверности α = 0,05. Для сравнения изменений концентрации HbA1c и вторичных непрерывных переменных между группами лечения применялся анализ ANOVA. Рассчитывались корригированные средние значения и соответствующие им двухсторонние 95% доверительные интервалы (ДИ). Категориальные вторичные переменные анализировались с использованием тестов Cochran — Mantel — Haenszel. Статистический анализ проводился с помощью пакета программ SAS software (версия 8.2; SAS Institute, Cary, NC).

Расчет размера выборки

При рандомизации в соотношении 1:1 и предположении, что общий показатель стандартного отклонения (СО) достигнет 1,3%, абсолютную разницу между группами лечения в снижении HbA1c на 0,4% с α-ошибкой, равной 0,05 (двухсторонний тест), и β-ошибкой, равной 0,2, можно было выявить при количестве больных в каждой группе не менее 167.

Результаты

Скрининговую фазу прошло 511 пациентов: 371 из них по критериям подходили для рандомизации, популяцию же намерительного лечения составили 365 больных. В группу гларгин + ППС было рандомизировано 177 пациентов, в группу инсулина 70/30 — 187 больных. Исходные демографические и клинические характеристики были практически одинаковыми в обеих группах лечения (табл.1). После рандомизации из исследования вышли 7 пациентов группы гларгин + ППС (с 3 был потерян контакт, еще 4 по различным причинам) и 28 пациентов группы инсулина 70/30 (12 не захотели продолжать лечение, 5 — в связи с недостаточной эффективностью, контакт с 2 был потерян и 9 — по различным причинам).

Контроль уровня гликемии

За 24-недельный период лечения средние показатели HbA1c снизились с 8,85 ± 0,98 до 7,15 ± 0,90% в группе гларгин + ППС и с 8,83 ± 0,87 до 7,49 ± 1,09% в группе инсулина 70/30 (рис. 1А). Средние корригированные показатели нормализации HbA1c были более выражены в группе гларгин + ППС (–1,64%; 95% ДИ –1,51 — –1,78) по сравнению с группой инсулина 70/30 (–1,31%; 95% ДИ –1,17 — –1,44). Корригированное среднее значение разницы между группами лечения составило –0,34% (от –0,52 до –0,16%; р = 0,0003), что свидетельствовало о достоверно лучших изменених в группе гларгин + ППС (рис. 1В).

Уровня HbA1c ≤ 7% достигли 49,4% больных в группе гларгин + ППС и только 39,0% больных группы инсулина 70/30 (р = 0,0596 для разницы между группами лечения). Снижение показателей HbA1c ≤ 7% без появления подтвержденных эпизодов ночной гипогликемии наблюдалось у достоверно большего количества больных группы гларгина по сравнению с инсулином 70/30 (45,5 против 28,6%; р = 0,0013).

Содержание ГКН снижалось со 171 до 115 мг/дл (с 9,5 до 6,4 ммоль/л) при лечении гларгином + ППС и со 172 до 133 мг/дл (с 9,6 до 7,4 ммоль/л) при введении инсулина 70/30. Динамика показателей ГКН оказалась достоверно лучшей в группе гларгина (корригированное среднее значение разницы между группами –17 мг/дл (–0,9 ммоль/л), 95% ДИ –24 — –10 мг/дл (–1,3 — –0,6 ммоль/л), р < 0,0001). В группе гларгина большее количество пациентов достигли уровня ГКН Ј ≤ 100 мг/дл (≤ 5,6 ммоль/л) (31,6 против 15,0%; р = 0,0002).

Исходные (до начала инсулинотерапии) суточные профили содержания глюкозы (измеренные восемь раз в сутки) были практически одинаковыми. В группе гларгина среднесуточный уровень глюкозы крови улучшался со 182 до 137 мг/дл (с 10,1 до 7,6 ммоль/л), в группе инсулина 70/30 изменения происходили со 184 до 151 мг/дл (с 10,2 до 8,4 ммоль/л; р < 0,0001 для сравнения различий между группами). На момент последнего обследования снижение показателей относительно исходных было достоверно более выраженным в группе гларгина и касалось значений, полученных натощак, после обеда, перед ужином и после него и в 3.00 часа ночи (рис. 2).

Дозирование инсулина

Увеличение дозы инсулина гларгина в ходе исследования происходило со средней стартовой дозы 9,9 ± 2,6 МЕ до 28,2 ± 15,2 МЕ на момент последнего визита. Средняя доза смешанного инсулина, вводимая перед завтраком, увеличивалась с 10,3 ± 2,5 МЕ до 33,5 ± 18,0 МЕ, тогда как доза перед ужином возрастала с 10,3 ± 2,5 МЕ до 31,0 ± 16,1 МЕ, что приводило к более чем двукратному превышению суточной дозы по сравнению с инсулином гларгином (64,5 против 28,2 МЕ). Глимепирид принимался в средней суточной дозе 3,4 ± 0,5 мг, а метформин — 1894,5 ± 475,1 мг.

Гипогликемия

У 109 пациентов, получавших инсулин гларгин (61,6%), и 127 больных, получавших смешанный инсулин 70/30 (67,2%), развился хотя бы один гипогликемический эпизод (р = 0,2838). В течение всего периода лечения частота подтвержденных эпизодов гипогликемии, выраженная как количество эпизодов на 1 пациента в течении года, была на ~ 50% ниже в группе гларгина, что было справедливо и для общего количества эпизодов, и для симптомных, и для ночных гипогликемий (табл. 2). При этом приступы тяжелой гипогликемии для обеих групп были нехарактерны (табл. 2).

Увеличение массы тела

Среднее увеличение массы тела в группах гларгина и смешанного инсулина 70/30 составило 1,4 ± 3,4 кг и 2,1 ± 4,2 кг соответственно (р = 0,0805 для разницы между группами).

Побочные эффекты

Частота возникновения нежелательных проявлений в группах была практически одинаковой: у 89 пациентов группы гларгина (50,3%) и 92 пациентов группы инсулина 70/30 (48,7%) развился хоть один побочный эффект. Наиболее часто встречались дыхательные расстройства (16%), нарушения со стороны нервной системы (10%) и желудочно-кишечные расстройства (10%). Возможная взаимосвязь с исследуемыми препаратами была отмечена для 10 побочных эффектов, развившихся у 8 больных группы гларгин + ППС, и 12 побочных эффектов, возникших у 10 больных группы смешанного инсулина 70/30. Побочные эффекты послужили причиной выхода из исследования одного пациента, получавшего гларгин + ППС (0,6%), и шести пациентов, лечившихся инсулином 70/30 (3,2%).

Выводы

Результаты проведенного исследования показывают, что у пациентовс сахарным диабетом тип 2, у которых не удается достичь адекватного контроля пероральными препаратами, добавление однократной инъекции инсулина гларгина к глимепириду и метформину позволяет достичь более эффективного контроля гликемии, чем отмена ППС с последующим двукратным назначением смешанного инсулина 70/30. Режим лечения с применением гларгина и ППС способен снизить уровень HbA1c ≤ 7% приблизительно у 50% больных без возникновения у них эпизодов ночной гипогликемии, в то время как введение инсулина 70/30 приводит к подобным результатам только у 30% пациентов.

Количество гипогликемических эпизодов на 1 пациента в течении года и количество эпизодов на 1 пациента за период наблюдения было ~ на 50% ниже в группе гларгин + ППС. Меньшая частота гипогликемии при введении базальной дозы инсулина вызывает особый интерес, поскольку именно опасения развития гипогликемии являются одним из основных препятствий к началу введения инсулина и оптимизации его дозы [11-13]. Неудобство многократного введения инсулина и связанная с этим необходимость частого контроля содержания глюкозы служат вторым барьером к достижению рекомендованных целевых значений контроля гликемии [14]. Режим лечения гларгином и ППС, изученный в данном исследовании, предусматривает инъекцию инсулина только один раз в сутки и однократный контроль глюкозы крови перед завтраком для коррекции лечения, а следовательно, является простым для применения в клинической практике.

Поскольку пациенты, рандомизированные в группу смешанного инсулина, не принимали ни глимепирида, ни метформина, в данном исследовании сравнивались скорее не две специфические формы инсулина, а два режима перехода на инсулинотерапию. Однако в ранее проведенных исследованиях, изучавших комбинацию инсулина НПХ и ППС, их применение не приводило к лучшему контролю гликемии по показателям снижения HbA1c по сравнению с монотерапией смешанными препаратами инсулина [15-17]. В представленном исследовании начало инсулинотерапии с помощью добавления одной инъекции инсулина гларгина к ППС привело к достоверно лучшему гликемическому контролю, чем удавалось достичь изолированным введением инсулина 70/30. В клинической практике решение о переходе на инсулинотерапию часто сопровождается отменой ППС, однако продолжение назначения метформина в этой ситуации дает основания надеяться на улучшение эффективности такого режима лечения. Остается, однако, много вопросов относительно начала инсулинотерапии у пациентов с сахарным диабетом тип 2. В нашем исследовании были получены данные об эффективности и безопасности двух часто применяемых режимов назначения инсулина. Но для разработки соответствующих руководств для практических врачей необходимо проведение дальнейших исследований. Более тщательного изучения требует эффективность назначения комбинации инсулина 70/30 и метформина, особенно выяснение влияния последнего на результаты, полученные в группе инсулина гларгина. Особый интерес представляет также сравнение режима гларгин + ППС с комбинацией быстро действующей формы инсулина и НПХ-инсулина, поскольку применение такой комбинации становится все более распространенным. Необходимо изучить также относительные затраты на лечение при использовании всех этих режимов, включая необходимую в каждом случае кратность тестирования уровня глюкозы. Наконец, следует отметить, что, несмотря на достигнутое с помощью добавления инсулина гларгина к ППС улучшение контроля гликемии, больше половины пациентов не достигли снижения HbA1c ≤ 7%. Относительно низкая суточная доза инсулина в группе гларгин + ППС и редкое развитие гипогликемии свидетельствуют о реальности дальнейшего продолжения титрации до достижения целевых уровней HbA1c у большего количества больных. Но даже при таких условиях для снижения HbA1c ≤ 7% части больных потребуется дополнительное введение инсулина перед одним из приемов пищи.

Представленное исследование продемонстрировало, что у пациентов с сахарным диабетом тип 2, у которых не удается достичь адекватного контроля гликемии с помощью метформина и сульфонилмочевины, дополнительное назначение одной инъекции инсулина гларгина в сутки является простым и более эффективным методом, чем переход на двукратное введение смешанных препаратов инсулина на фоне отмены пероральных сахароснижающих средств.

Исследователи: Австрия — W. Fortunat, A. Holler, R. Prager, J. Thomas, T. Wascher; Финляндия — H. Yki-Jarvinen; Франция — J.F. Blickle, J.M. Brun, M. Rodier, B. Schmitt; Германия — P. Brommer, K. Busch, H. Dancygier, E.M. Fach, T. Feldmann, A. Fiesselmann, G. Garanin, J. Grosskopf, J. Habbig, T. Hampel, H. Herrmann, H.U. Janka, K.A. Jahnke, V. Jung, M. Kiper, C. Klein, D. Klein, V. Koch, K. Langer, E. Lohr, C. Marck, H.J. Marks, P. Mayr, S. Maxeiner, O. Mueller, F. Odemar, A. Pfuetzner, H. Pitule, H. Samer, G. Scholz, A. Sterzing, H.J. Strotmann, J. von Huebbenet, J. Wachter, U. Wendisch; Италия — A. Civarella, G. Riccardi, G. Rosti, G. Seghieri, G. Vespasiani; Нидерланды — R. van Doorn, L. Lieverse, W. Venekamp; Испания — B.F. Gomis, C.F. Hawkins, R.G. Mayor, A. Novials, J. Zurro Hernandez; Швеция — B. Lindgren, M. Palmer; Швейцария — P. Gerber; Великобритания — R. Bilous, D. Gordon, C.M. Kesson, M. Sampson, J. Vora.
Команда организаторов исследования: M. Herbold, C. Kliebe-Frisch, S. Krull, A. Loehr, W. Messer, A. Mueller, H. Nortmeyer, J. Peiker, T. Schlink, N. Tjia.
Данные этой рукописи были представлены в виде тезисов [Diabetes 53 (Suppl.2): A130, 2004 и Diabetelogia 47 (Suppl. 1): A269, 2004] и в виде стендовых докладов на Научной сессии Американской диабетологической ассоциации (2004) и Конгрессе Европейской ассоциации по изучению диабета (2004).


Bibliography

1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet 352: 837-853, 1998.

2. Ohkubo Y., Kishikawa H., Araki E., Miyata T., Isami S., Motoyoshi S., Kojima Y., Furuyoshi N., Shichiri M. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study // Diabetes Res Clin Pract 28: 103-117, 1995.

3. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The absence of a glycemic threshold for the development of long-term complications: the perspective of the Diabetes Control and Complications Trial // Diabetes 45: 1289-1298, 1996.

4. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A., Matthews D.R., Manley S.E., Cull C.A., Hadden D., Turner R.C., Holman R.R. Association of glycemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study // BMJ 321: 405-411, 2000.

5. European Diabetes Policy Group 1999: A desktop guide to type 2 diabetes mellitus // Diabet Med 16: 716 -730, 1999.

6. American Diabetes Association: Standards of medical care for patients with diabetes mellitus (Position Statement) // Diabetes Care 25: S33-S49, 2002.

7. Koivisto V., Tuominen J., Ebeling P. Lispro Mix25 insulin as premeal therapy in type 2 diabetic patients // Diabetes Care 22: 459-462, 1999.

8. Hauner H., Koster L., von Ferber L. Prevalence of diabetes mellitus in Germany 1998-2001 // Dtsch Med Wochenschr 128: 2632-2637, 2003.

9. Lepore M., Pampanelli S., Fanelli C., Porcellati F., Bartocci L., Di Vincenzo A., Cordoni C., Costa E., Brunetti P., Bolli G.B. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin, and ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro // Diabetes 49: 2142-2148, 2000.

10. Heinemann L., Linkeschova R., Rave K., Hompesch B., Sedlak M., Heise T. Timeaction profile of the long-acting insulin analog glargine (HOE901) in comparison with those of NPH insulin and placebo // Diabetes Care 23: 644-649, 2000.

11. Korythowski M. When oral agents fail: practical barriers to starting insulin // Int J Obes Relat Metab Disord 26:S18 —S24, 2002.

12. Johnson R., Hauber B., Bolinder B. Tradeoffs between glucose control and hypoglycaemia in different patient types: results of a 5-country physician survey (Abstract) // Diabetes 52 (Suppl. 1): A264, 2003.

13. Fritsche A., Haring H.-U., Togl E., Schweitzer M.-A., the HOE901/4001 Study Group. Treat-to-target with add-on basal insulin: can glargine reduce barrier to target attainment? (Abstract) // Diabetes 52 (Suppl. 1): A119, 2003.

14. Cefalu W.T. Evaluation of alternative strategies for optimizing glycemia: progress to date // Am J Med 113 (Suppl. 6A): 23S-35S, 2002.

15. Yki-Jarvinen H., Kauppila M., Kujansuu E., Lahti J., Marjanen T., Niskanen L., Rajala S., Ryysy L., Salo S., Seppala P., Tulokas T., Viikari J., Karjalainen J., Taskinen M.-R. Comparison of insulin regimens in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus // N Engl J Med 327: 1426-1433, 1992.

16. Wolffenbuttel B.H., Sels J.P., Rondas-Colbers G.J., Menheere P.P., Nieuwenhuijzen Kruseman A.C. Comparison of different insulin regimens in elderly patients with NIDDM // Diabetes Care 19: 1326-1332, 1996.

17. Olsson P.O., Lindstrom T. Combination-therapy with bedtime NPH insulin and sulphonylureas gives similar glycemic control but lower weight gain than insulin twice daily in patients with type 2 diabetes // Diabetes Metab 28: 272-277, 2002.

Similar articles

Authors: В.В. Полторак, Н.С. Красова, ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины»; М.Ю. Горшунская, Харьковская медицинская академия последипломного образования
International journal of endocrinology 6(18) 2008
Date: 2009.03.26
Categories: Endocrinology

Back to issue