Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 2(2) 2005

Back to issue

Клиническое применение тиреотропин-супрессивной терапии / Clinical Use Of TSH Suppression/

Authors: ЭЛИЗАБЕТ Н. ПИРС, ЛЬЮИС И. БРЭЙВЕРМЕН Отдел эндокринологии, диабета и питания, Бостонский медицинский центр, медицинский факультет Бостонского университета, Бостон, Массачусетс, США /ELIZABETH N. PEARCE, LEWIS E. BRAVERMAN Section of Endocrinology, Diabetes, and Nutrition, Boston Medical Center, Boston University School of Medicine, Boston, MA, USA/

Categories: Endocrinology

print version

Введение

Тиреотропин-супрессивная терапия (ТТГ-супрессивная) по-разному трактовалась в различных клинических аспектах и исследованиях. В целом экзогенный тиреоидный гормон (L-тироксин (L-Т4)) применяется для того, чтобы вызвать субклинический тиреотоксикоз. Основанием для такого лечения является тот факт, что фармакологические дозы L-Т4 ведут к уменьшению высвобождения тиреотропина, что, в свою очередь, может ингибировать рост и размножение чувствительных к нему тиреоидных клеток. До того как тиреотропин был достаточно изучен, в качестве показателей ТТГ-супрессии использовали тесты на супрессию тиреолиберина [1]. В настоящее время в США тиреолиберин больше не используется, а для титрования доз L-Т4, вызывающих супрессию ТТГ, применяется ТТГ-содержащая сыворотка. Существуют небольшие разногласия по поводу оптимальной ТТГ-супрессивной терапии, но основной целью является поддержание концентрации ТТГ в сыворотке ниже нормального уровня с нормальным или повышенным содержанием свободного Т4.

Эффективность ТТГ-супрессоров

Для лечения заболеваний щитовидной железы

В качестве ТТГ-супрессора L-Т4 использовался с 1960-х годов для лечения доброкачественных узловых образований щитовидной железы. Целью такого лечения является уменьшение узловых образований и препятствие их дальнейшему росту, что позволяет в дальнейшем избежать хирургических вмешательств из-за компрессионного синдрома или из эстетических соображений. И хотя существуют региональные предпочтения в выборе того или иного вида лечения, почти половина опрошенных эндокринологов из Европы и Северной Америки в последнее время склоняются к использованию ТТГ-супрессоров при лечении типичных случаев этого заболевания [2-4]. Однако результаты лечения узлового зоба ТТГ-супрессорами как в многочисленных клинических исследованиях, так и в терапевтической практике оказались противоречивыми. Многие из опубликованных исследований эффективности ТТГ - подавляющей терапии для уменьшения размеров и ограничения роста узловых образований были краткосрочными, немногочисленными, нерандомизированными, применялись неточные способы измерения результатов лечения, недоставало соответствующей контрольной группы [5]. В некоторых их них не был задокументирован факт соответствующей супрессии ТТГ. Причиной затруднений в интерпретации противоречивых данных может быть разнородная этиология узлового зоба, а также существенная вариабельность темпов роста узловых образований и их чувствительность к ТТГ-супрессорам [6, 7]. В конечном счете, применение аспирационной тонкоигольной биопсии для определения малигнизации образований могло существенно изменить их размер [8].

Наиболее длительное проспективное рандомизированное исследование ТТГ-супрессивной терапии в лечении узлового зоба показало, что у пациентов наблюдалось минимальное уменьшение размера щитовидной железы по прошествии 5 лет с момента окончания лечения (р = 0,051). В сравнении же с контрольной группой лечение препятствовало дальнейшему увеличению щитовидной железы и появлению новых узловых образований [9]. В недавнем исследовании у 27% пациентов, прошедших ТТГ-супрессивную терапию, наблюдалось 50%-ное уменьшение размера основных узловых образований против 17%-ного в контрольной группе (р = 0,04). В ходе исследования у пациентов было также зафиксировано уменьшение числа мелких узловых образований, определяемых с помощью ультразвука, по прошествии 18 месяцев [10].

В ходе нескольких недавних метаанализов была предпринята попытка оценить результаты клинических исследований эффективности ТТГ-супрессоров в лечении доброкачественных узловых образований. Обзор семи проспективных исследований выявил, что терапия ТТГ-супрессорами способствовала уменьшению размеров (по данным УЗИ) узловых образований у 17% пациентов [11]. В результате другого метаанализа пяти рандомизированных исследований выявилось, что применение данной терапии давало в 1,9-2,5 раза больше шансов на 50%-ное уменьшение размера узловых образований в сравнении с контрольной группой [12]. Третий метаанализ шести рандомизированных клинических исследований с применением УЗИ показал, что в ходе лечения у пациентов уменьшился размер узловых образований более чем на 50%, но эти результаты не приобрели статистической значимости [13]. В результате четвертого метаанализа девяти рандомизированных исследований было сделано заключение о несущественной тенденции к уменьшению узловых образований по меньшей мере у 50% пациентов из группы, проходящей терапию с L-Т4 [14].

В каждом исследовании обсуждался оптимальный уровень супрессии ТТГ. В недавнем рандомизированном перекрестном исследовании сравнивался эффект от применения высокоуровневой (сывороточный ТТГ 0,01 мЕд/л) и низкоуровневой (ТТГ 0,4-0,6 мЕд/л) ТТГ-супрессии и выяснилось, что они одинаково эффективны [15]. В ходе исследования было также выявлено, что у пациентов, уже прошедших ТТГ-супрессивную терапию, при лечении плацебо узловые образования увеличивались до прежних размеров. Одним из очень существенных недостатков ТТГ‑супрессивной терапии является то, что после окончания лечения с L-Т4 узловые образования обычно приобретают прежние размеры [16].

В лечении доброкачественных узловых образований существует несколько альтернативных методов применения ТТГ-супрессоров.

Один из них — полная или частичная тиреоидэктомия. Рандомизированные исследования показали, что у пациентов, которые после частичного удаления узлового зоба прошли лечение ТТГ-супрессорами, вероятность повторного образования узлов не уменьшается [17, 18, 19]. Поэтому проведение ТТГ-супрессивной терапии в послеоперационный период не обосновано [20]. Так как гипертиреоз чаще всего развивается после хирургического вмешательства, поддержание низко- или средненормального уровня ТТГ в сыворотке возможно с помощью замещающих доз L-Т4. Однако у пациентов, заболевание которых связано с облучением, терапия с помощью L-Т4 снижает вероятность повторных образований в сравнении с контрольной группой. Эти данные получены в результате нерандомизированного исследования 511 пациентов, которые подверглись облучению области головы и шеи в детстве [21]. Альтернативой терапии ТТГ-супрессорами у пациентов с доброкачественными узловыми образованиями может служить внимательное наблюдение за их состоянием. Пока у пациентов не выявляются симптомы компрессии, это состояние не влечет за собой существенного риска [22]. И наконец, может применяться терапия радиоактивным йодом. Последние исследования показывают, что такой вид лечения является более эффективным и имеет меньше побочных эффектов в сравнении с ТТГ-супрессивной терапией [23].

Для лечения карциномы щитовидной железы

Несмотря на то, что ТТГ-супрессивная терапия широко применяется после тиреоидэктомии у пациентов с дифференцированной карциномой щитовидной железы и считается стандартом в лечении, целесообразность ее применения никогда тщательно не оценивалась в ходе каких-либо клинических исследований. Вся доступная информация об эффективности применения данной терапии для предотвращения прогрессирования карциномы щитовидной железы почерпнута из данных литературы. Недавний метаанализ 10 исследований-наблюдений показал, что применение ТТГ-супрессивной терапии в лечении пациентов с дифференцированной карциномой щитовидной железы дает положительные клинические результаты [24].

Для лечения пациентов с карциномой щитовидной железы предлагаются различные дозировки ТТГ-супрессоров. Некоторые авторы настаивают на применении минимальной дозы L-Т4 для снижения содержания ТТГ в сыворотке до уровня немного ниже нормального [25]. Другие считают, что оправдана более агрессивная терапия, в особенности у пациентов группы повышенного риска. В ходе исследования случаев дифференцированной карциномы щитовидной железы сравнивалось состояние 15 пациентов, чей уровень ТТГ в сыворотке был равен 1 мЕд/л после тиреоидэктомии, с группой из 18 пациентов с уровнем ТТГ ниже 0,05 мЕд/л [26]. Среди пациентов этих двух групп не было разницы по возрасту, полу и стадии опухоли перед началом исследования. У пациентов, проходящих ТТГ-супрессивную терапию, наблюдались значительно более долгие периоды ремиссии в сравнении с пациентами второй группы.

Другая группа ученых оценивала влияние данной терапии на состояние пациентов с карциномой щитовидной железы, состоящих в соответствующем реестре США [27]. Какого-либо влияния уровня интенсивности терапии на прогресс болезни у пациентов низкой группы риска не обнаружилось. Однако на пациентов высокой группы риска с опухолью III и IV стадии агрессивная тиреотропин-супрессивная терапия оказывала некоторое защитное действие. В свете этого исследования кажется обоснованным рекомендовать необходимый уровень ТТГ-супрессии в зависимости от степени опухоли и других прогностических факторов. Например, у пациентов, у которых обнаружены антитела к тиреоглобулину и уровень тиреоглобулина в сыворотке невысокий, проведение тиреоидэктомии и терапии радиоактивным йодом обеспечивает малый риск рецидива опухоли. Этим пациентам лучше рекомендовать поддерживать низкий уровень ТТГ в сыворотке, а не мощную ТТГ-супрессивную терапию.

Побочные эффекты ТТГ-супрессивной терапии

Влияние на сердечно-сосудистую систему

У пациентов с низким уровнем ТТГ в сыворотке повышается риск фибрилляции предсердий [28]. Этот факт был недавно подтвержден в результате исследования большой группы пациентов. У пациентов, не принимающих тиреоидные гормоны, с уровнем тиреотропина менее 0,4 мЕд/л (при нормальном уровне свободного Т3 и Т4) фибрилляция предсердий наблюдалась у 12,7% в сравнении с 2,3% у пациентов с эутиреозом [29]. Некоторые [30-33], но не все [34] эхокардиографические исследования контрольных случаев обнаружили ухудшение диастолитической функции в виде удлинения релаксации у пациентов, получающих ТТГ-супрессоры. В ходе некоторых исследований наблюдалось увеличение массы левого желудочка, утолщение его задней стенки и межжелудочковой перегородки. Но эти данные не являются универсальными [30, 31]. Изменения со стороны сердца у пациентов, получающих ТТГ-супрессоры, связаны с пониженной физической активностью. Когда Меркуро и др. [32] сократили дозу L-T4 до минимально необходимой для поддержания концентрации тиреотропина на уровне 0,1 мЕд/л и ниже, эхокардиографические и эргометаболические параметры пациентов нормализовались. Эти исследования проводились в маленьких группах, и некоторые из них были ограничены, так как пациенты контрольных групп не соответствовали по весу и уровню физической активности.

В недавнем исследовании проводилось сравнение показателей коагулограммы у пациентов с опухолью щитовидной железы, получающих ТТГ-супрессоры, с показателями у пациентов с гипотиреозом вследствие лечения опухоли. Исследователи пришли к заключению о том, что ТТГ-супрессивная терапия может оказывать протромботический эффект [35].

Важно знать, влияют ли относительно легкие сердечно-сосудистые изменения у пациентов, получающих L-T4, на продолжительность жизни. В ходе общественного исследования в Великобритании был проанализирован тиреоидный статус группы из 1191 пациента в возрасте от 60 лет и старше. Было выявлено повышение смертности по разным причинам по прошествии 2, 3, 4 и 5 лет после терапии у пациентов с субклиническим тиреотоксикозом (уровень тиреотропина менее 0,5 мЕд/л) в начальной стадии [36]. Увеличение смертности происходило в основном по причине смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. По прошествии 10 лет уровни смертности не отличались. Результаты этого исследования основаны на информации, содержащейся в свидетельствах о смерти, которая может быть неполной. К тому же результаты этого исследования не учитывают фактор возраста. А группа пациентов с низким содержанием тиреотропина в сыворотке к моменту начала исследования была несколько старше остальных групп. Это также может объяснять некоторую разрозненность данных.

Влияние на костную систему

Результаты исследований влияния ТТГ-супрессоров на костную систему были несостоятельны по причине применения различных методологий и малого количества примеров. В процессе одного метаанализа были собраны данные о концентрации минеральных веществ в костной ткани женщин, длительное время получающих ТТГ-супрессоры, в сравнении с показателями у здоровых женщин из контрольной группы [37]. В обеих группах у женщин в пременопаузу показатели не отличались. Однако уровень содержания минеральных веществ в костной ткани женщин в постменопаузу в группе получающих лечение был существенно ниже. Эти результаты были подтверждены другим метаанализом, собравшим данные из 41 исследования влияния ТТГ-супрессоров на минеральный состав костей [38]. Этот анализ показал, что при лечении ТТГ-супрессорами у женщин в постменопаузу наблюдается существенная потеря костной массы во всех частях скелета в отличие от женщин в пременопаузу. На данный момент не существует серьезных доказательств того, что ТТГ-супрессивная терапия каким-либо образом влияет на сокращение костной массы у мужчин [39, 40].

Для женщин, получающих ТТГ-супрессоры в период постменопаузы, рекомендуется прием эстрогена, который может предотвратить потерю костной массы вследствие влияния L-Т4 [41]. Лечение с помощью внутривенного введения памидроната приводит к повышению плотности костей у пациентов, получающих ТТГ-супрессоры [42]. Вероятно, что и пероральный прием бисфосфатов также будет эффективен, хотя на данный момент этот аспект еще не изучен.

Симптомы тиреотоксикоза

В зависимости от степени тиреотоксикоза пациенты, получающие L-Т4, могут жаловаться на повышенную возбудимость, непереносимость жары, тремор, потливость, бессонницу, забывчивость, перепады настроения.

В ходе одного двойного слепого перекрестного исследования 24 молодых человека получали 300 мкг L-Т4 или плацебо в течение 3 недель [43]. Мужчинам, получавшим дозы L-Т4, требовалось больше усилий для выполнения визуальных поисковых заданий, что демонстрировало влияние ТТГ-супрессоров на обработку информации центральной нервной системой. Однако дозы L-Т4 в этом исследовании были выше, чем обычно применяемые.

Выводы

Существует множество противоречий в применении ТТГ-супрессоров. Мы считаем, что применение данной терапии обосновано для постоперационного лечения дифференцированной карциномы щитовидной железы. Данные показывают, что терапия ТТГ-супрессорами должна быть более интенсивной для пациентов высокой группы риска, чем для пациентов низкой группы риска (основываясь на размерах опухоли и других прогностических факторах). Лечение доброкачественного узлового зоба не так эффективно: согласно полученным данным, преобладающим эффектом ТТГ-супрессивной терапии является уменьшение размера и замедление роста целого ряда узловых образований. Однако ограниченный положительный эффект от терапии необходимо соизмерять с риском, связанным с длительной ТТГ-супрессивной терапией: развивающимися симптомами тиреотоксикоза, потерей костной массы у женщин в период постменопаузы, повышением риска фибрилляции желудочка. У пациентов с многолетним узловым зобом может развиваться функциональная автономность щитовидной железы. Терапия L-Т4 может привести к развитию ятрогенного тиреотоксикоза. Основываясь на текущих данных, мы считаем, что применение ТТГ-супрессоров не обосновано для лечения пациентов с доброкачественными образованиями щитовидной железы. И если ТТГ-супрессоры все же применяются для лечения узлового зоба, риск должен быть сведен к минимуму за счет применения минимальных доз L-Т4, необходимых для снижения уровня тиреотропина в сыворотке до самого низкого. Длительность терапии ТТГ-супрессорами также не должна превышать 6-12 месяцев в случае отсутствия явных клинических результатов.


Bibliography

 1. Hoffman D.P., Surks M.I., Oppenheimer J.H. et al. Response to thyrotropin releasing hormone: An objective criterion for the adequacy of thyrotropin suppression therapy. J Clin Endocrinol Metab 44: 892-901, 1977.

2. Bonnema S.J., Bennedbaek F.N., Wiersinga W.M. et al. Management of the nontoxic multinodular goitre: a European questionnaire study. Clin Endocrinol 53: 5-12, 2000.

3. Bennedbaek F.N., Hegedus L. Management of the solitary thyroid nodule: results of a North American survey. J Clin Endocrinol Metab 85: 2493-2498, 2000.

4. Bonnema S.J., Bennedbaek F.N., Ladenson P.W. et al. Management of the nontoxic multinodular goiter: a North American survey. J Clin Endocrinol Metab 87: 112-117, 2002.

5. Gharib H., Mazzaferri E.L. Thyroxine suppressive therapy in patients with nodular thyroid disease. Ann Intern Med 128: 386-394, 1998.

6. La Rosa G.L., Ippolito A.M., Lupo L. et al. Cold thyroid nodule reduction with L-thyroxine can be predicted by initial nodule volume and cytological characteristics. J Clin Endocrinol Metab 81: 4385-4387, 1996.

7. Cooper D.S. Thyroxine suppression therapy for benign nodular disease. J Clin Endocrinol Metab 80: 331-334, 1995.

8. Gordon D.L., Flisak M., Fisher S.G. Changes in thyroid nodule volume caused by fine-needle aspiration: A factor complicating the interpretation of the effect of thyrotropin suppression on nodule size. J Clin Endocrinol Metab 84: 4566-4569, 1999.

9. Papini E., Petrucci L., Guglielmi R. et al. Long-term changes in nodular goiter: a 5-year prospective randomized trial of levothyroxine suppressive therapy for benign cold thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab. 1998 83: 780-783, 1998.

10. Wemeau J.L., Caron P., Schvartz C. et al. Effects of thyroid-stimulating hormone suppression with levothyroxine in reducing the volume of solitary thyroid nodules and improving extranodular nonpalpable changes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial by the French Thyroid Research Group. J Clin Endocrinol Metab 87: 4928-4934, 2002.

11. Zelmanowitz F., Genro S., Gross J.L. Suppressive therapy with levothyroxine for solitary thyroid nodules: A double-blind controlled clinical study and cumulative meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 83: 3881-3885, 1998.

12. Csako G., Byrd D., Wesley R.A. et al. Assessing the effects of thyroid suppression on benign solitary thyroid nodules: A model for using quantitative research synthesis. Medicine 79: 9-26, 2000.

13. Castro M.R., Caraballo PJ., Morris J.C. Effectiveness of thyroid hormone suppressive therapy in benign solitary thyroid nodules: A meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 87: 4154-4159, 2002.

14. Richter B., Neises G., Clar C. Pharmacotherapy for thyroid nodules: A systematic review and meta-analysis. Endocrinol Metab Clin N Am 31: 699-722, 2002.

15. Koc M., Ersoz H.O., Akpinar I. et al. Effect of low- and high-dose levothyroxine on thyroid nodule volume: a crossover placebo-controlled trial. Clin Endocrinol 57: 621-628, 2002.

16. Hegedus L. Clinical practice. The thyroid nodule. N Engl J Med 351: 1764-1771, 2004.

17. Hegedus L., Hansen J.M., Veiergang D. et al. Does prophylactic thyroxine treatment after operation for non-toxic goitre influence thyroid size? Br Med J 294: 801-803, 1987.

18. Hegedus L., Nygaard B., Hansen J.M. Is routine thyroxine treatment to hinder postoperative recurrence of nontoxic goiter justified? J Clin Endocrinol Metab 84: 756-60, 1999.

19. Bistrup C., Nielsen J.D., Gregersen G. et al. Preventive effect of levothyroxine in patients operated for non-toxic goitre: a randomized trial of one hundred patients with nine years follow-up. Clin Endocrinol 40: 323-327, 1994.

20. Krouse R.S., McCarty T., Weiss L.M. et al. Postoperative suppressive therapy for thyroid adenomas. Am Surg 66: 751-755, 2000.

21. Fogelfeld L., Wiviott M.B., Shore-Freedman E. et al. Recurrence of thyroid nodules after surgical removal in patients irradiated in childhood for benign conditions. N Engl J Med 320: 835-840, 1989.

22. Samuels M.H. Evaluation and treatment of sporadic nontoxic goiter—some answers and more questions. Clin Endocrinol Metab 86: 994-997, 200.1

23. Wesche M.F., Tiel-V Buul M.M., Lips P. et al. A randomized trial comparing levothyroxine with radioactive iodine in the treatment of sporadic nontoxic goiter. J Clin Endocrinol Metab 2001 86: 998-1005, 2001.

24. McGriff N.J., Csako G., Gourgiotis L. et al. Effects of thyroid hormone suppression therapy on adverse clinical outcomes in thyroid cancer. Ann Med 34: 554-564, 2002.

25. Burmeister L.A., Goumaz M.O., Mariash C.N. et al. Levothyroxine dose requirements for thyrotropin suppression in the treatment of differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 75: 344-350, 1992.

26.Pujol P., Daurees J.P., Nsakala N. et al. Degree of thyrotropin suppression as a prognostic determinant in differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 81: 4318-4323, 1996.

27. Cooper D.S., Specker B., Ho M. et al. Thyrotropin suppression and disease progression in patients with differentiated thyroid cancer: Results from the National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Registry. Thyroid 8: 737-744, 1998.

28. Sawin C.T., Geller A., Kaplan M.M. et al. Low serum thyrotropin (Thyroid-Stimulating-Hormone) in older persons without hyperthyroidism. Arch Intern Med 151:165-168, 1991.

29. Auer J., Scheibner P., Mische T. et al. Subclinical hyperthyroidism as a risk factor for atrial fibrillation. Am Heart J 142:838-842, 2001.

30. Tseng K.H., Walfish P.G., Persaud J.A. et al. Concurrent aortic and mitral valve echocardiography permits measurement of systolic time intervals as an index of peripheral tissue thyroid functional status. J Clin Endocrinol Metab 69: 633-638, 1989.

31. Biondi B., Fazio S., Cuocolo A. et al. Impaired cardiac reserve and exercise capacity in patients receiving long-term thyrotropin suppressive therapy with levothyroxine. J Clin Endocrinol Metab 81: 4224-4228, 1996.

32. Mercuro G., Panzuto M.G., Bina A. et al. Cardiac function, physical exercise capacity, and quality of life during long-term thyrotropin-suppressive therapy with levo-thyroxine: effect of individual dose tailoring. J Clin Endocrinol Metab 85: 159-164, 2000.

33. Gullu S., Altunas F., Dincer I. et al. Effects of TSH suppressive therapy on cardiac morphology and function: beneficial effects of the addition of beta-blockade on diastolic dysfunction. Eur J Endocrinol 150: 655-661, 2004.

34. Shapiro L.E., Sievert R., Ong L. et al. Minimal cardiac effects in asymptomatic athyreotic patients chronically treated with thyrotropin-suppressive doses of L-thyroxine. J Clin Endocrinol Metab 82: 2592-2595, 1997.

35. Horne M.K. Singh K.K., Rosenfeld K.G. et al. Is thyroid hormone suppression therapy prothrombotic? J Clin Endocrinol Metab 89: 4469-4473, 2004.

36. Parle J., Maisonneuve P., Sheppard M. et al. A single low thyrotropin (TSH) concentration predicts increased all-cause mortality in older persons in the community: A 10-year cohort study. Lancet 358: 861-865, 2001.

37. Faber J., Galloe A.M. Changes in bone mass during prolonged subclinical hyperthyroidism due to l-thyroxine treatment: a metanalysis. Eur J Endocrinol 130: 350-356, 1994.

38. Uzzan B., Campos J., Cucherat M. et al. Effects on bone mass of long term treatment with thyroid hormones: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 81: 4278-4289, 1996.

39. Jodar E., Martinez-Diaz-Guerra G., Azriel S. et al. Bone mineral density in male patients with L-thyroxine suppressive therapy and Graves'' disease. Calcif Tissue Int 69: 84-87, 2001.

40. Marcocci C., Golia F., Vignali E. et al. Skeletal integrity in men chronically treated with suppressive doses of l-thyroxine. J Bone Res 12: 72-77, 1997.

41. Schneider D.L., Barrett-Connor E.L., Morton D.J. Thyroid hormone use and bone mineral density in elderly women: Effects of estrogen. JAMA 271: 1245-1249, 1994.

42. Rosen H.N., Moses A.C., Garber J. et al. Randomized trial of pamidronate in patients with thyroid cancer: Bone density is not reduced by suppressive doses of thyroxine, but is increased by cyclic intravenous pamidronate. J Clin Endocrinol Metab 83: 2324-2330, 1998.

43. Munte T.F., Radamm C., Johannes S. et al. Alterations of cognitive functions induced by exogenous application of thyroid hormones in healthy men: a double-blind cross-over study using event-related brain potentials. Thyroid 11: 385-391, 2001.


Back to issue