Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 2(2) 2005

Back to issue

Проблемы и перспективы применения фармпрепаратов левотироксина и пути оптимизации их применения

Authors: С.Ф. Зинчук Центральная научно-исследовательская лаборатория; П.В. Кузнецов Кафедра фармацевтической химии Кемеровской государственной медицинской академии

Categories: Endocrinology

print version

Различные лекарственные формы левотироксина являются одним из самых назначаемых гормональных препаратов в клинической практике. Так, препараты тироксина по частоте назначения в США занимают 13-е место.

Мировой рынок препаратов тиреоидных гормонов по объему продаж, по данным IMS Healht, в 2002 г. составлял 915 млн евро, аналогичный рынок России в 2001 году, по данным RMBC, составлял 7,354 млн долларов. За период 1997-2002 гг. рост объема продаж препаратов левотироксина на мировом фармрынке составил 18% (при среднегодовом темпе прироста +3,6%), что свидетельствует о том, что данный рынок является стабильным и постоянно растущим.

О существенных перспективах развития данного рынка свидетельствуют результаты эпидемиологических исследований. По оценкам ВОЗ, около 600 млн человек на земном шаре страдают заболеваниями щитовидной железы и 1,5 млрд человек сталкиваются с риском развития йоддефицитных заболеваний [1, 40], что не предвещает снижения числа потребителей препаратов тиреоидных гормонов в ближайшие 10-15 лет. При формировании прогностических оценок потенциала развития рынка препаратов тиреоидных гормонов следует учитывать несколько важных факторов.

Прежде всего, результаты исследований последних лет свидетельствуют о более широком распространении синдрома гипотиреоза при тиреоидной патологии в различных когортах населения, чем считалось ранее. Так, в частности, результаты исследований показали более высокую частоту латентного и манифестного гипотиреоза в различных возрастных группах населения в США от 3 до 21% [16, 27], чем предполагалось ранее. В Шотландии частота манифестного гипотиреоза обнаружена у 0,2-2%, а субклинического — у 2-10% в популяции [28]. В Викгемском исследовании [38], где были обследованы жители Англии (случайная выборка), выявлено, что частота новых случаев спонтанного гипотиреоза составляет у женщин 3,5 случая на 1 000 человек в год.

Рост регистрации числа заболеваний щитовидной железы в последние годы во многом обусловлен и улучшением выявляемости данного класса патологии, что является результатом бурного развития диагностических технологий, особенно за счет внедрения в практику здравоохранения иммунохимических методов определения концентрации тиреотропина и методов ультразвуковой визуализации щитовидной железы.

Работы в области оценки рисков развития тиреоидной патологии, в том числе протекающей с синдромом гипотиреоза, позволили выделить группы высокого риска, что правомерно поставило вопрос о проведении в этих группах населения скрининговых обследований [12]. Учитывая высокую медицинскую и социальную значимость данной патологии и интерес к ней, понятно, что проведение скрининговых обследований, несомненно, повлияет на уровень выявления тиреоидной патологии.

Глубокую озабоченность медицинской общественности вызывает ситуация с тиреоидной патологией и в странах СНГ. Прежде всего беспокоит колоссальный рост заболеваемости различными формами нетоксического зоба. Так, в некоторых регионах заболеваемость достигает 30-70% в популяции [2, 3, 8]. Столь высокий уровень заболеваемости обусловлен двумя ведущими факторами, во-первых, социальными катаклизмами, приведшими к ухудшению питания значительных слоев населения, изменению структуры питания за счет сокращения потребления йоднесущих продуктов; во-вторых, разрушением государственной системы профилактики зоба и йоддефицитных состояний [13].

Ситуация значительно усугубляется в ряде регионов России, Украины и Беларуси сочетанием воздействия вышеназванных факторов и радиации, что приводит к формированию более тяжелых вариантов заболеваний.

Прогнозы развития ситуации с тиреоидной патологией в странах СНГ сводятся в основном к тому, что будет нарастать частота гипотиреозов. При существующей тяжести эндемического процесса пока еще сохраняется низкая напряженность эндемии, и в структуре заболеваемости превалируют ранние, начальные формы зоба. Предыдущий опыт свидетельствует, что имеется четкая тенденция — при нарастании стажа заболевания увеличивается частота таких исходов заболевания, как манифестный гипотиреоз.

Кроме того, в зонах зобных эндемий обычно параллельно возрастает число оперативных вмешательств на железе по поводу узловых форм зоба, раков щитовидной железы и др. Как показывает опыт [1], гипотиреоз является наиболее частым исходом оперативного лечения.

Все больше накапливается фактов о роли гипотиреоза как независимого фактора риска развития сердечно-сосудистой патологии. Показаны эффекты развития при гипотиреозе — гиперхолистеринемии, триглицеридемии, гипергомоцистеинемии [5, 22, 30], которые обычно редуцируются при восстановлении гормонального баланса. Эти полученные данные обосновывают более широкое использование препаратов левотироксина при сердечно-сосудистой патологии, но предъявляют новые требования к препаратам данной группы.

Все вышеперечисленные доводы свидетельствуют, по нашему мнению, о перспективе более широкого применения препаратов левотироксина в медицине, что должно привести к росту их продаж. С другой стороны, более высокая частота применения данных фармпрепаратов увеличивает частоту их использования в нестандартных условиях. Несомненно, возрастет число случаев применения при сочетании нескольких заболеваний, увеличится частота комбинаций назначения с другими препаратами, что предъявляет новые требования к безопасности, прогнозируемости воспроизводимых эффектов и стандартизации самих препаратов.

Несмотря на богатую историю использования препаратов левотироксина [35] для лечения заболеваний щитовидной железы, многие аспекты их фармакодинамики, фармакокинетики и фармтехнологии остаются малоизученными или дискуссионными. Поэтому в данной публикации хотелось бы очертить круг наиболее важных проблем применения препаратов левотироксина в эндокринологии и оценить возможности современной фармтехнологии в вопросах оптимизации качества данных лекарственных средств.

На мировом фармацевтическом рынке фирмами-производителями предлагается более 70 торговых наименований препаратов левотироксина как широко известных брендов, так и генериков, что ставит перед врачами и организаторами здравоохранения нелегкую проблему выбора оптимальных для работы препаратов. На российском фармацевтическом рынке на данный момент зарегистрировано 7 торговых наименований препаратов левотироксина.

Наиболее известные торговые наименования препаратов левотироксина (составляющие наибольший сектор продаж мирового рынка) — Эутирокс («Мерк», Германия), Синтроид («Эббот лаб.», США), Левотроид («Роше», Швейцария), при продвижении которых на рынке реализуется политика глобализации, и каждый из этих брендов уже сейчас представлен на рынках 50-70 стран мира, что дает ряд преимуществ перед аналогами. Во-первых, в связи с тем, что больные длительно (иногда пожизненно) принимают эти препараты, при перемещении их в различные регионы не страдает качество их жизни и снимаются проблемы перевода на местный региональный бренд (который иногда может очень существенно отличаться по своей фармакодинамике и фармакокинетике). Во-вторых, в связи с большими объемами производства у этих марок препаратов имеется развитая структура представленных доз в диапазоне от 12,5 до 175 микрограммов (с шагом 12,5 мкг), позволяющих точно и безопасно подбирать необходимые режимы терапии. Следует отметить, что представленный на фармрынке этими производителями широкий спектр лекарственных форм левотироксина — таблетированных, инъекционных и суппозиториев, позволяет эффективно работать с детьми и тяжелыми коматозными больными.

К сожалению, до сих пор в арсенале российских эндокринологов имеются только таблетированные лекарственные формы тироксина, хотя назрела необходимость вывода на рынок и данных лекарственных форм препаратов. Но при этом следует помнить, что фармакодинамика и фармакокинетика таких лекарственных форм существенно отличается от таковых у таблетированных препаратов и поэтому потребуется значительный объем методической работы и данных литературы по этим вопросам, чтобы избежать в процессе лечения нежелательных побочных эффектов. Наряду с высоким качеством и инновационностью этих препаратов следует отметить огромную базу апробации в различных странах и на различных когортах больных, а также большое число разноплановых научных публикаций, что позволяет исследователям сравнивать результаты терапии. Значительное количество экспертиз при регистрации в различных странах мира также повышает профиль безопасности этих препаратов за счет снижения возможности различных ошибок.

Ведущая тема дебатов последних лет по использованию лекарственных препаратов с низким терапевтическим индексом (проявляющих терапевтический эффект лишь в относительно узком диапазоне доз, когда существует менее чем 2-кратное различие между средней летальной дозой и средней эффективной, к которым относятся и фармпрепараты левотироксина) — безопасность и качество генерических препаратов [14, 24]. Проблема генериков весьма актуальна и для фармрынка России, где, по данным RMBC, их сектор в группе левотироксина составлял в 2003 году 94%, что значительно больше по сравнению с таковым сектором развитых зарубежных стран.

История использования во врачебной практике оригинальных и генерических лекарственных средств отражает перманентный конфликт между реальными свойствами препаратов и экономической подоплекой проблемы.

На данный момент накопилось значительное число работ, свидетельствующих о различной терапевтической эффективности ряда коммерческих препаратов левотироксина [15, 19, 23, 25]. Этот вопрос в литературе обсуждается в двух плоскостях: качество самих препаратов и особенности фармакокинетики и фармакодинамики воспроизводимыми различными торговыми наименованиями препаратов.

Одной из проблем является точное дозирование микрограммовых количеств действующего вещества в таблетках. Так, в генериках в исследовании Staffer, Szpunar (1980) показано содержание левотироксина в таблетках лишь 57% от заявленного, а в исследовании Dong et al. (1986) содержание действующего вещества колебалось от 71 до 127% от заявленного. В более детальном исследовании Bantle J.P. (1987) методами жидкостной хроматографии высокого давления проанализировано содержание левотироксина в двух оригинальных брендах (Синтроид и Левотроид) и ряде генериков. Если в оригинальных препаратах отклонение в содержании левотироксина не превышало десятикратный уровень от заявленного, разрешенного регламентом производства, то тестирование генериков выявило неоднозначную ситуацию. Лишь два тестируемых препарата укладывались в нормативные показатели, а препарат фирмы «Cord», например, содержал лишь 34% от заявленного уровня.

Другой обсуждаемой проблемой является биоэквивалентность препаратов левотироксина. Согласно принятым в Европейском Союзе правилам, на фармацевтическом рынке могут быть размещены лекарственные средства, только надлежащим образом разработанные, исследованные и зарегистрированные. В высокоразвитых странах требования к структуре регистрационного досье установлены в Общем техническом документе (CTD — Common Technical Document). В данном документе приведены ссылки на специальные руководства, в соответствии с которыми следует проводить фармацевтические, доклинические и клинические исследования лекарственных средств. К разделу руководств по клиническим исследованиям лекарственных средств относится руководство CPMP / EWP / QWP / 1401 / 98 «Note for Guidance on the Investigation of Bioavilability and Bioeqivalence», принятое 26 июля 2001 года Европейским агентством по оценке лекарственных препаратов (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products — EMEA).

Термин «биоэквивалентность» в этих документах устанавливается следующим образом: «два лекарственных препарата биоэквивалентны, если они являются фармацевтическими эквивалентами или фармацевтически альтернативными и если их биодоступности после введения в одной и той же молярной дозе подобны до такой степени, что эффекты этих препаратов относительно эффективности и безопасности будут по существу одинаковыми».

Исследованию на биоэквивалентность подлежат лекарственные формы системного действия с модифицированным высвобождением для орального применения (таблетки, капсулы и суспензии для орального применения). Сравнение терапевтических свойств двух или нескольких лекарственных препаратов, содержащих одно и то же действующее вещество, является необходимым средством оценки возможности применения инновационных препаратов и их аналогов (генериков).

Нормы по вопросам тестирования биоэквивалентности Европейского Союза соответствуют требованиям Управления по контролю за оборотом продуктов питания и лекарств США (FDA — Food and Drug Administration). FDA регламентирует: лекарственные средства с низким терапевтическим индексом в обязательном порядке должны проходить испытания на биоэквивалентность, а результаты этого тестирования должны быть отражены в так называемой Оранжевой книге (Orange book), что значительно облегчает выбор оптимальных препаратов или замену одной марки препарата на другую врачу, организатору здравоохранения, провизору.

К сожалению, в России данная проблема практически не обсуждается, хотя в последние годы на фармацевтическом рынке регистрируются новые торговые наименования препаратов левотироксина. Важным аспектом для развития фармацевтического сектора России в свете перспектив вступления страны в ВТО является гармонизация законодательной и нормативной базы с соответствующими директивами и нормами Европейского Союза и США.

Первые проведенные исследования по вопросам оценки биоэквивалентности препаратов левотироксина выявили две большие проблемы. Во-первых, показано, что значительное число генериков не являются биоэквивалентными брендам, используемым в качестве стандартов [19, 23]. Так, например, в клиническом исследовании, проведенном в США, по оценке биоэквивалентности: Levothyroxine Bioeqivalence study M02 — 417, спонсированное ACCESS medical grup (Departament of continning Medical Education по гранту Abbot Laboratories) выявлено, что только один из тестируемых генериков оказался биоэквивалентен Унитроиду (используемому в качестве стандарта), а в случае замены стандартного препарата в той же дозе на генерик у 58,2% обследованных волонтеров происходила дестабилизация тиреоидного статуса организма и требовалась коррекция дозы на новом препарате. Во-вторых, началось активное обсуждение методических проблем проведения испытаний на биоэквивалентность [29, 32, 39], что послужило поводом к выходу редакционной статьи [20] в журнале Thyroid, 2004, №4, где высказаны ряд позиций по этой проблеме.

Наибольшие дискуссии вызывает вопрос, чем обусловлены эти различия. Так, в последние годы наши знания обогатились новыми данными в области физиологии гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы и механизмов молекулярного действия тиреоидных гормонов [9, 11, 18]. По современным представлениям, тироксин в организме выполняет две функции [11, 18]. Во-первых, он является буферным прегормоном [4], из которого образуется трийодтиронин, обладающий значительно большей гормональной активностью, чем тироксин для периферических органов и тканей организма; во-вторых, в основном тироксин подавляет секрецию тиреотропина в тиротропоцитах гипофиза.

Основная масса циркулирующего в крови трийодтиронина не секретируется щитовидной железой, а образуется из свободного (не связанного с транспортными белками) тироксина путем деиодирования [17, 36] в тканях различных органов — печени, почек, мышц, мозга. Выявленный пул тканевых рецепторов тиреоидных гормонов гетерогенен как по своей аффинности к гормонам, так и по распределению различных их классов в тканях. Рецепторы, аффинные к тироксину, расположены в основном в передней доле гипофиза и ядрах гипоталамуса [4]. Именно через их активизацию реализуется механизм негативной обратной связи щитовидной железы, когда повышение концентрации тироксина в крови приводит к торможению секреции тиролиберина и тиреотропина. Аффинность рецепторов к тироксину в периферических тканях в 6-10 раз ниже, чем к трийодтиронину, поэтому активизация этих рецепторов может осуществляться только в случаях очень низкого уровня трийодтиронина и/или очень высокого уровня тироксина в крови [4].

К наиболее важным достижениям в этой области, имеющим прикладное значение как для эндокринологии, так и фармакологии, относятся итоги исследований, подробно описывающих взаимодействие тироксина с транспортными белками крови [4, 6, 33]. Показано, что свои биологические эффекты тироксин реализует в организме только тогда, когда он находится в не связанной с транспортными белками форме. Этим свойством во многом определяется возможность введения необходимых терапевтических доз фармпрепарата левотироксина в организм. При различной скорости всасывания левотироксина в желудочно-кишечном тракте формирование оптимальной дозы свободного тироксина будет зависеть от возможностей печени синтезировать транспортные белки-переносчики — тироксинсвязывающий глобулин, тироксинсвязывающий преальбумин и альбумин.

В статье Hays M.Т. [26] были проанализированы профили резорбции препаратов левотироксина. Обращают на себя внимание представленные в работе данные о различиях в степени резорбции препарата с торговым наименованием Синтроид. При одних и тех же экспериментальных условиях и методических подходах к оценке степени резорбции ее уровень значительно различался в зависимости от состава вспомогательных веществ таблетки от 69 (в случае «old» Synthroid tablets) до 81% (при новом современном составе таблетки). По-видимому, композиция вспомогательных веществ таблетки в первую очередь влияет на скорость резорбции тироксина и требуются более детальные исследования в этом направлении, так как от вопроса переносимости препаратов левотироксина напрямую зависят эффективность и безопасность терапии. Особенно важен этот аспект для лечения больных раком щитовидной железы, когда врачу приходится переводить больных в маргинальное состояние, близкое к гипертиреозу, для подавления уровня тиреотропина, и больных, имеющих сопутствующую кардиопатологию.

Показано существенное влияние на резорбцию одновременного приема препарата в комбинации с другими препаратами или рядом пищевых веществ [10, 31]. Назрела необходимость создания специального каталога пищевых веществ, существенно влияющих на резорбцию левотироксина в желудочно-кишечном тракте, и лекарственных препаратов, которые могут изменять фармакодинамику принимаемых препаратов.

Особый интерес вызывают препараты, обладающие большим сродством к транспортным тироксинсвязывающим белкам и рецепторам тиреоидных гормонов, которые способны вытеснять тироксин и увеличивать фракцию свободного тироксина в крови. С одной стороны, наличие этих данных позволит детализировать инструкции к препаратам, а с другой стороны, выяснение детальных механизмов этих взаимодействий открывает перед фармакологами и фармацевтическими химиками перспективы создания новых препаратов, являющихся конкурентными ингибиторами тиреоидных гормонов либо миметиками, воспроизводящими лишь часть эффектов левотироксина в организме.


Bibliography

1. Брейдо И.С. Хирургическое лечение заболеваний щитовидной железы. — Санкт-Петербург.: Гиппократ, 1988. — 336 с.

2. Дедов И.И., Свириденко Н.Ю. Йоддефицитные заболевания в Российской федерации // Вестник РАМН. — 2001. — №6. — С. 3-12.

3. Зинчук С.Ф., Парменова Е.В. Характеристика зобной эндемии в Кузбассе// Санитария и гигиена. — 2001. — №1. — С. 57-59.

4. Молекулярная эндокринология. Фундаментальные исследования и их отражение в клинике / Под редакцией Б.В. Вейнтрауба. — М.: Медицина. — 2003. — 496 с.

5. Нарушения липидного обмена при субклиническом гипотиреозе / Ю.П. Сыч, В.В. Фадеев, Г.А. Мельниченко и др. // Проблемы эндокринологии. — 2004. — Т. 50, №3. — С. 48-51.

6. Поленок Е.Г. Синтез и применение аффинных адсорбентов с иммобилизованными структурными аналогами гормонов для выделения белков сыворотки крови: Автореф. дис.. ..канд. мед. наук. — Томск, 2003. — 19 с.

7. Поленок Е.Г., Кузнецов П.В. Полимерные адсорбенты аффинного типа в исследовании физиологически активных веществ: о перспективах конструирования адсорбентов с йодсодержащими салицилатными и п-амино-бензоатными лигандами для аффинной хроматографии белков сыворотки крови человека // Вестник РАЕН Западно-Сибирское отделение. — 2002. — №5. — С. 98-104.

8. Свириденко Н.Ю. Йоддефицитные заболевания. Эпидемиология: методы диагностики, профилактики и лечения: Автореф. дис. д-ра мед. наук. — М., 1999. — 45 с.

9. Семененя И.Н. Функциональное значение щитовидной железы // Успехи физиологических наук. — 2004. — Т. 35, №2. — С. 41-56.

10. Смит Б.Х., Дрейфус Дж. Широкий диапазон клинического применения фенитоина. — М.: Медицина, 1993. — 271 с.

11. Теппермен Д., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. — М.: Мир, 1989. — 656 с.

12. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз: Руководство для врачей. — М.: РКИ Соверо пресс, 2002. — 216 с.

13. Щеплягина Л.А. В XXI век без йодного дефицита. Программа действий для правительственных и неправительственных организаций // Загрязнение продуктов питания, дефицит йода и здоровье населения России.М.: РАОЗ, 2000. — С. 109-135.

14. Ascione F.G., Kirking D.M., Gaither C.A., Welage L.S. Historical overview of generic medication policy // APhA, 2001, 41 (4), p. 567-577 (цитируется по Маргитич В., Бережной А., Снегирев Ф. Как относятся к генерикам в США? // «Еженедельник АПТЕКА». — 2002. — №47 (368).

15. Bantle J.P. Replacement therapy with levothyroxine: evolving concepts // Thyroid today. — 1987. — Vol. X., №4. — P. 1-7.

16. Canaris G.J., Manowitz N.R., Mayor G., Ridgway E.G. The Colorado thyroid disease prevalence study // Arch. Intern. Med. 2000. Feb. 28; 160 (4): 526-34.

17. Cavatieri R.R. Peripheral metabolism of thyroid hormones // Thyroid today. — 1980. — Vol. III, №7. — P. 1-5.

18. Chin W.W. Current concepts of thyroid hormone function: Progress notes for the clinician // Thyroid today. — 1992. — Vol. XV, №3. — P. 1-9.

19. Clinical Issuees in Bioequivalence and product Substitution. — http: www. Thyroidtoday. com /Slidekits / SlidLibrary. аsp.

20. Davies T.F. My thyroid tablets, your thyroid tablets: are they all the same ? // Thyroid, 2004, 14 (7), p. 485.

21. Delange F. SOS for f Billion / Edit. — Hetzel В ., Pandav C. /, New Delhi. — 1996. — P. 303-324.

22. Diekman M.J., van der Put N.M., Blom H.J. et al. Determinants of changes in plasma homocysteine in hyperthyroidism and hypothyroidism // Clin. Endocrinol. (Oxf). — 2001. — Vol. 54. — Р. 197-204.

23. Dong B.J., Young V.R., Rapaport B. The nonequivalence of levothyroxine products // Drug Intelligence Clin Pharmacy 1986; 20: 77-78.

24. Fach G.A., Morrison J., Dutra E.V. et al: Reassurance about generic drugs // N Engl J. Med 1987; 316: 1473-1475.

25. Fish L.H. Schwatz H.L. Cavanaugh J. et al: Replacement dose, metabolism bioavailabiity of levothyroxine in the treatment of hypothyroidism // N Engl J. Med 1987; 316: 764-770.

26. Hays M.T. Intestinal absorption and secretion of the thyroid hormones// Thyroid today. — 1989. — Vol. XII, №4. — P. 1-9.

27. Hollowell J.G., Staehling N.W., Flanders W.D. et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United State populations (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES-II) // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 87. — P. 489-499.

28. Hunter I., Greene S.A., MacDonald T.M., Morris A.D. Prevalence and aetiology of hypothyroidism in the young // Arch. Dis. Child. — 2000. — Vol. 83, №3. — P. 207-210.

29. Joint statement on the U.S. Food and Drug Administration''s decision regarding bioequivalence of levotiroxine sodium (American Thyroid Association; Endocrine Society; American Association of Clinical Endocrinologists) // Thyroid, 2004. — Vol 14, №7. — Р . 485.

30. Kahali G. Cardiovascular and atherogenic aspects of subclinical hypothyroidism // Thyroid, 2000. — Vol. 10, №8. — P. 665-679.

31. Karlan M.M. Interactions between drugs and thyroid hormones // Thyroid today, 1981. — Vol. IV, №5. — P. 1-6.

32. Levothyroxine Bioequivalence Study MO2-417. — http: www. Thyroidtoday. с om / Slidekits / SlidLibrary. а sp.

33. Mendel C.M., Cavalieri R.R. Transport of thyroid hormone in health and disease: recent controversy surrounding the free hormone hypothesis // Thyroid today, 1988. — Vol. XI, №3. — P. 1-9.

34. My thyroid tablets, your thyroid tablets: are they all the same // Thyroid. 2004. Vol. 14. № 7. P. 485.

35. Sawin C.T. Thyroid hormone therapy: origins and early history // Thyroid today, 1990. — Vol. XIII, №1. — P. 1-11.

36. Silva Т.Е., Larsen P.R. New insights into the physiology of thyroid hormone deiodination // Thyroid today, 1983. — Vol. VI, №4. — P. 1-5.

37. Stoffer S.S, Szpunar W.E. Potency of brand name and generic levothyroxine prodycts // JAMA, 1980; 244 : 1704-1705.

38. Tunbridge W.M.G., Evered D.C., Hall R. et al. The spectrum of thyroid disease in the community: the Whickham Survey // Clin. Endocrinol, 1977. — 7. — 481-493.

39. Walter-Sack I., Clanget C., Ding R., Goeggelmann C., Hinke V., Lang M., Pfeilschifter J., Tayrouz Y., Wegsheider K. Assesment of levothyroxine sodium bioavailability: recommendations for an improved methodology based on the pooled analysis of eight identically designed trials with 396 drug exposures // Clin. Pharmacokinet, 2004, 43 (14). — P. 1037-1053.

40. WHO Indicators for Assesing Iodine Deficiency: Disorders and their Control Programmes: report of a Joint WHO / UNICEF / ICCIDD Consultation. — Geneva, 1993.


Back to issue