Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

International journal of endocrinology 2(2) 2005

Back to issue

Применение гормона роста у взрослых и детей (обзор литературы)

Authors: Mary Lee Vance, M.D., Nelly Mauras, M.D.

Categories: Endocrinology

print version

Гормон роста (соматотропин) вырабатывается соматотропными клетками передней доли гипофиза. Его секреция стимулируется соматотропным рилизинг-гормоном и ингибируется соматостатином, которые секретируются гипоталамусом. Выработка гормона роста имеет эпизодический характер с наибольшей амплитудой в ночное время. Максимальная секреция соматотропина происходит в период полового созревания и затем постепенно уменьшается как у женщин, так и у мужчин. Действие гормона роста проявляется после связывания с рецепторами гепатоцитов и других клеток. Одна молекула соматотропина связывает две молекулы рецептора на клетке-мишени, инициируя цепь событий, результатом которых является секреция инсулиноподобного фактора роста І, опосредующего большинство биологических эффектов гормона роста. Некоторые внеклеточные домены рецепторов высвобождаются в плазму, и примерно 50% соматотропина в плазме связано с этой частью рецепторов. Несмотря на свое название, гормон роста обладает и другими свойствами, кроме стимуляции роста у детей.

Основные цели терапии соматотропином отличаются у детей и взрослых. Применение гормона роста у взрослых имеет следующие основные задачи: восстановление нормального соотношения жировой и мышечной ткани, улучшение мышечной силы и функции миокарда, нормализация уровня липидов плазмы и улучшение качества жизни. У детей целью лечения является обеспечение линейного роста, восстановление нормального соотношения жировой и мышечной ткани и улучшение качества жизни.

Заместительная терапия соматотропином у взрослых

Гормон роста применяется не только у взрослых всех возрастов с соматотропной недостаточностью, но также у взрослых пациентов с заболеваниями, сопровождающимися усиленным катаболизмом, например с ожоговой болезнью, а также у пожилых пациентов со сниженной секрецией гормона роста. Тем не менее количество исследований, посвященных применению гормона у взрослых без соматотропной недостаточности, в настоящее время ограничено.

Причины соматотропной недостаточности у взрослых

Свыше 90% взрослых с соматотропной недостаточностью имеют явные признаки заболеваний гипофиза, которые в основном обусловлены наличием аденомы гипофиза и последствиями хирургического или лучевого лечения [1]. Среди пациентов с аденомами гипофиза лица с дефицитом одного или более гормонов гипофиза, как правило, имеют дефицит гормона роста.

Диагноз соматотропной недостаточности

Дефицит соматотропина чаще всего диагностируется первично на основании недостаточной секреции гормона в ответ на стимуляцию. В Соединенных Штатах Америки Управлением по применению лекарственных средств и продуктов питания (The Food and Drug Administration (FDA)) одобрено применение гормона роста у взрослых только при наличии признаков заболевания гипоталамуса или гипофиза и недостаточном уровне гормона роста в плазме в ответ на стимуляцию. FDA оговаривает в качестве особого условия, что пик концентрации гормона роста в плазме в ответ на гипогликемию или другой стимул должен быть меньше 5 мкг/л при радиоиммунном методе определения и меньше 2,5 мкг/л при измерении иммунорадиометрическим методом. По рекомендациям Общества исследования гормона роста диагноз может быть поставлен, если концентрация гормона роста в плазме при индукции гипогликемии меньше 3 мкг/л; эти рекомендации широко используются в Европе [2]. Измерения концентрации инсулиноподобного фактора роста или связывающего инсулиноподобный фактор роста белка 3, которые зависят от концентрации в плазме соматотропина, не являются надежными индикаторами дефицита гормона роста у взрослых [3]. Инсулининдуцированная гипогликемия более предпочтительна в качестве провокационного стимула, так как у пациентов с заболеваниями гипофиза в ответ на нее с большей вероятностью возникает патологическая реакция, чем в ответ на леводопу, аргинин, соматотропный рилизинг-фактор, глюкагон и клонидин. Но инсулиновый тест противопоказан пациентам с ишемической болезнью сердца, общей слабостью и заболеваниями, сопровождающимися развитием судорог.

Клинические проявления

Существуют доказательства, что дефицит гормона роста у взрослых увеличивает риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. В трех ретроспективных исследованиях 849 пациентов с различными степенями гипопитуитаризма и доказанной соматотропной недостаточностью смертность от сердечно-сосудистых заболеваний была в 1,9, 1,35 и 1,4 раза выше, чем у здоровых лиц соответствующего пола и возраста [4-6]. Смертность от злокачественных опухолей составила половину от уровня смертности здоровых лиц или близка к нему [5, 6].

При сравнении больных с дефицитом гормона роста и здоровых лиц того же пола и возраста у первых обнаруживаются избыток жировой ткани, недостаток мышечной массы и силы, меньшие размеры сердца и объем сердечного выброса, снижение плотности кости и повышение концентрации липидов в плазме (табл. 1). У них также снижена жизнеспособность и физическая активность, наблюдается эмоциональная лабильность, ощущение социальной изоляции и расстройства сексуальной функции, несмотря на адекватную коррекцию недостаточности других, отличных от соматотропина гормонов [20-22]. Эти симптомы наблюдаются как у пациентов с дефицитом, развившимся в детстве, так и у тех, у которых нарушения произошли во взрослом возрасте, но они более выражены во второй группе [1]. Следует заметить, что не все взрослые с дефицитом гормона роста имеют эти симптомы.

Реакция на гормон роста

Несмотря на то, что применение гормона роста у взрослых с дефицитом этого гормона приводит к обратному развитию многих симптомов, представленных в табл. 1, окончательная эффективность заместительной терапии неизвестна. В различных исследованиях суточная доза гормона роста колеблется от 6 до 26 мкг/кг веса тела. Эти дозы обусловливают возрастание концентрации инсулиноподобного фактора роста І до нормального уровня. Однако невозможно воспроизвести нормальный пульсирующий паттерн секреции гормона роста при введении всего лишь одной дозы один раз в сутки. Вероятно, понадобится более 20 лет изучения гормональной заместительной терапии, чтобы выяснить ее влияние на заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями, частоту переломов костей, смертность и качество жизни.

Заметные изменения соотношения жировой и мышечной ткани и концентрации липидов в сыворотке крови, которые происходят у взрослых пациентов, леченных гормоном роста, суммированы в табл. 2. Наблюдаются изменения соотношения жировой и мышечной ткани в различных областях тела. Например, в одном исследовании показано, что терапия на протяжении 26 недель привела к снижению на 13% массы подкожно-жировой клетчатки и на 26% массы внутрибрюшной жировой ткани [26]. Эти изменения сохранялись на протяжении 1 года лечения со снижением общей массы жировой ткани на 22% и массы внутрибрюшной жировой ткани на 61%, с одновременным увеличением мышечной массы от 3 до 11% [29, 34]. В других исследованиях показано, что способность переносить физическую нагрузку увеличивается с 11 до 19%, мышечная сила возрастает от 7 до 19%, достигая значения, характерного для здоровых субъектов [9, 18-22, 24-26, 29, 34-36]. Это повышение происходит в первые четыре месяца лечения и сохраняется на протяжении всего периода лечения (до 3 лет) [36]. В одном из исследований [16] не выявлено изменений сердечной функции после шести месяцев лечения, в другом отмечено повышение индекса массы левого желудочка на 26% и систолической функции на 12% с возращением к исходному уровню через 6 месяцев после прекращения лечения гормоном роста [37]. Отсутствуют данные о влиянии соматотропина на уровень заболеваемости и смертности, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В нескольких исследованиях при лечении гормоном роста наблюдалось незначительное повышение уровней инсулина и глюкозы в крови натощак, а также глюкозилированного гемоглобина, но все эти изменения оставались в пределах нормы [23, 25, 26, 28, 30, 33]. Лечение на протяжении 5 лет не меняло толерантность к глюкозе и общую чувствительность к инсулину, но печеночная чувствительность к инсулину была ниже, чем у здоровых субъектов [38]. После 6 месяцев лечения скорость основного обмена увеличилась на 6% в одном из исследований [23] и на 11% в другом [39]. Другие исследователи отметили небольшое повышение концентрации трийодтиронина в плазме и преходящее снижение концентрации тироксина [26]. Лечение гормоном роста может повышать распад кортизола, так что пациентам, получающим заместительную глюкокортикоидную терапию, может понадобиться увеличение дозы стероидных гормонов.

В нескольких исследованиях, определяющих качество жизни, включая уровень активности, настроение, чувствительность к боли, эмоциональное и физическое состояние, которые были измерены с помощью стандартизированных психологических тестов, доказано улучшение этих показателей [1, 21, 33]. Влияние гормона роста на эти показатели различно у взрослых с развитием дефицита в зрелом возрасте и у взрослых с развитием дефицита в детстве. У первых наблюдается достоверное улучшение показателя социальной изоляции и физической мобильности, тогда как у вторых эти показатели не изменяются [1]. Среди 125 взрослых пациентов, получавших плацебо или гормон роста на протяжении 12 месяцев, пациенты, принимавшие соматотропин, имели достоверное повышение количества баллов при проведении стандартизированных тестов для показателей активности, эмоциональных реакций на стресс и социальной изоляции, так что эти показатели были сходны с показателями здоровых лиц [28]. Возможным объяснением улучшения показателя активности служит то, что изменение основного обмена, уменьшение массы жировой ткани и увеличение мышечной массы позволяют пациентам быть более активными, но, кроме того, не может быть исключено прямое влияние гормона роста на мозг.

Побочное действие

Наиболее часто побочное действие терапии гормоном роста проявляется отеками, артралгиями или миалгиями (табл. 3). Эти эффекты дозозависимы. Суточная доза гормона роста, применяемая в разных исследованиях, колеблется от 6 до 26 мг/кг, со снижением дозы на 25-50% в случае развития побочных эффектов или при возрастании концентрации инсулиноподобного фактора роста І выше нормальных значений. У большинства пациентов побочные явления исчезали при снижении дозы.

У любого пациента с опухолью гипофиза или краниофарингиомой существует риск рецидива, но нет данных, подтверждающих факт, что заместительная терапия увеличивает этот риск. Внимание исследователей привлекает риск развития опухолей и сердечно-сосудистых заболеваний. Это опасение достаточно обоснованно, так как эти заболевания преобладают у больных с акромегалией, которые на протяжении многих лет имеют высокую концентрацию гормона роста в плазме. Тем не менее в настоящее время не существует данных, подтверждающих факт, что заместительная терапия соматотропином увеличивает риск развития опухолей и сердечно-сосудистых заболеваний.

Доза гормона роста

В соответствии с рекомендациями FDA начальная доза гормона роста для взрослых составляет 3-4 мкг/кг один раз в сутки подкожно. Максимальная суточная доза может достигать 25 мг/кг для пациентов до 35 лет и 12,5 мг/кг для пожилых пациентов. Эти рекомендации базируются на результатах клинических исследований, в которых гормон роста вводился в дозе, соответствующей массе тела. Общество исследования гормона роста рекомендует начинать лечение с дозы 150-300 мкг в сутки независимо от массы тела [2]. Задачей лечения является восстановление плазменной концентрации инсулиноподобного фактора роста І на уровне средних значений нормы для здоровых лиц того же возраста и пола. Изначально пациенты должны наблюдаться на протяжении одного-двух месяцев с измерением концентрации инсулиноподобного фактора роста І, и доза гормона роста должна быть подобрана таким образом, чтобы поддерживать контрольное значение концентрации инсулиноподобного фактора роста І.

Другие показания для применения гормона роста у взрослых

В 1996 году FDA было одобрено использование соматотропина при истощении или кахексии у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Это решение базировалось на доказательствах того, что гормон роста повышал массу мышечной ткани и снижал количество жировой ткани у пациентов со СПИДом, хотя не выявлено его влияние на уровень смертности пациентов. Использование гормона роста было также изучено в исследовании небольшого количества взрослых с другими катаболическими нарушениями, включая состояния, связанные с дыхательной недостаточностью, ожогами, а также послеоперационный период, застойную кардиомиопатию, почечную недостаточность и состояние пациентов после пересадки печени. Но до сих пор не было продемонстрировано стойкого эффекта. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включающем пациентов отделений интенсивной терапии с выраженными системными заболеваниями, введение высоких доз гормона роста было ассоциировано со снижением уровня смертности [40].

Гормон роста применяли у пациентов с ожирением, остеопорозом, мышечной дистрофией и бесплодием, но без выраженного эффекта. Введение гормона пожилым амбулаторным пациентам приводило к изменениям соотношения жировой и мышечной ткани, сходным с теми, которые происходили у взрослых с дефицитом гормона роста. Но, несмотря на это, не отмечено статистически достоверного улучшения показателей мышечной силы или увеличения толерантности к физической нагрузке. Короткий курс применения гормона роста у спортсменов не является более эффективным для повышения силы и выносливости по сравнению только с одними тренировками. Таким образом, применение гормона роста не оправдано у пожилых людей и спортсменов.

Применение соматотропина у детей

Определение дефицита гормона роста у детей

Спектр выраженности соматотропной недостаточности у детей колеблется от полного отсутствия гормона, приводящего к задержке роста, до частичного дефицита, результатом которого является незначительное отклонение от нормальных ростовых показателей. При полном отсутствии гормона дети низкорослые и полные, созревание мышечной ткани задерживается, но пропорции тела сохраняются нормальными.

Стандартным методом оценки секреции соматотропина у детей является определение реакции гормона в сыворотке крови на введение инсулина и других его стимуляторов. Еще один метод позволяет часто проводить измерение уровня гормона роста в плазме на протяжении дня и ночи. Но этот метод не слишком эффективен по сравнению со стандартным [41]. Ранее диагноз соматотропной недостаточности базировался на определении пика концентрации гормона роста в сыворотке, который равнялся 5 мкг/л или ниже в ответ на провокационный тест, но в настоящее время многие клиницисты считают патологическим пик концентрации ниже 10 мкг/л [42]. Но из-за того, что методы оценки биодоступности гормона роста до конца не стандартизированы, крайнее значение меньше 10 мкг/л имеет ограниченную ценность, особенно в пограничных случаях [43]. Более того, диагноз должен базироваться также на основании очень низкого роста, определенного с помощью стандартного отклонения (больше чем 2,5 SD (SD — стандартное отклонение) ниже среднего роста для нормальных детей того же возраста), задержки костного созревания, низкой скорости роста (ниже 25-го перцентиля), а также если предполагаемый средний рост значительно ниже родительского. Использование значения пика концентрации ниже 10 мкг/л в ответ на стимуляцию в комбинации с этими показателями становится приемлемым для определения дефицита гормона роста. Значение ниже 5 мкг/л отображает более выраженный дефицит. Проблема, с которой сталкиваются клиницисты, — это необходимость решить, кто из детей, имеющих некоторые, но не все отклонения, связанные с дефицитом гормона роста, может подрасти при назначении заместительной терапии.

Другие маркеры секреции гормона роста, такие как концентрация инсулиноподобного фактора роста І и связывающего инсулиноподобный фактор роста белка 3, часто могут быть в пределах нормы у детей с соматотропной недостаточностью [44]. У невысоких детей обнаружение нормальной или высокой концентрации гормона роста в сыворотке крови и низкой концентрации инсулиноподобного фактора І предполагает отсутствие чувствительности к гормону роста (синдром Ларона, который может быть подтвержден измерением концентрации связывающего инсулиноподобный фактор роста белка и изучением генов рецептора гормона роста [45]). Некоторые дети низкого роста имеют только частичную чувствительность к гормону роста [46], связанную с гетерозиготностью мутации гена рецептора гормона роста [47].

Причины дефицита гормона роста и его варианты у детей

Врожденный дефицит гормона роста

Врожденный дефицит гормона роста может быть обусловлен пороками развития головного мозга или генетическими дефектами [48-58]. Последние включают не только мутацию гена гормона роста, но и инактивирующую мутацию гена для Pit-1-гипофизарного фактора транскрипции, вовлеченного во взаимную активацию генов гормона роста и пролактина и дифференцировку клеток передней доли гипофиза [51-55], а также активирующую мутацию PROP-1 гена, который кодирует эмбриональный гипофизарный белок, необходимый для экспрессии Pit-1 гена [56]. В Пакистане у родственников детей с клиническими и биохимическими признаками дефицита гормона роста была идентифицирована инактивирующая аутосомно-рецессивная мутация гена рецептора для соматотропного рилизинг-фактора [57]. Клинические проявления этих наследственных форм дефицита могут быть неотличимы друг от друга. При изучении большого количества детей у многих из них с ранее установленным диагнозом идиопатического дефицита может быть обнаружена мутация этих или связанных с ними генов.

Причины развития соматотропной недостаточности у детей:

1. Врожденные состояния:

1) анатомические аномалии:

а) аплазия гипофиза;

б) гипоплазия;

в) нарушение развития с эктопией задней доли гипофиза или без нее;

г) септо-оптическая дисплазия;

д) незаращение (расщелина) промежуточного мозга;

е) дефекты срединной линии (незаращение губы или неба);

ж) энцефалоцеле, пустое «турецкое седло», единственный центральный резец;

2) генетические факторы:

а) идиопатическая соматотропная недостаточность:

— тип ІА — аутосомно-рецессивный, G→C мутация в 4 интроне ГР-1* гена, нарушение считывания зрелого белка соматотропина, высокий титр соматотропных антител, некоторые пациенты имеют уплощенную спинку носа и крупную голову [48, 49];

— тип ІВ — аутосомно-рецессивный, отсутствуют мутации ГР-1; этот тип может быть ассоциирован с недостаточностью соматотропного рилизинг-фактора [50];

— тип ІІ — аутосомно-доминантный, Т→С мутация в интроне 3 ГР-1 гена [50];

— тип ІІІ — связанный с Х-хромосомой, рецессивный тип, нет мутаций ГР-1, тип, ассоциированный с агаммаглобулинемией [50];

б) мутации Pit-1 гена — типичный фенотип соматотропной недостаточности, нарушение фактора транскрипции ГР [51, 55], могут синтезироваться другие гормоны передней доли гипофиза;

в) мутация PROP-1 гена — смешанный дефицит гормонов передней доли гипофиза [56];

г) мутация гена СТРГ** — аутосомно-рецессивный тип, мутация в эксоне 3 гена рецептора СТРГ, типичный фенотип соматотропной недостаточности, отсутствует ответ ГР на экзогенный СТРГ;

д) синдром Фанкони — аутосомно-рецессивный, ассоциированный с идиопатическим дефицитом гормона роста;

е) пангипопитуитаризм:

— тип І — аутосомно-рецессивный***;

— тип ІІ — связанный с Х-хромосомой, рецессивный***;

— идиопатический.

2. Приобретенные причины:

1) опухоли центральной нервной системы — опухоли гипоталамуса, шишковидного тела и гипофиза; краниофарингиомы;

2) облучение головы — облучение при опухолях или инфильтративных заболеваниях;

3) инфильтративные заболевания — гистиоцитоз Х (липогранулематоз), саркоидоз, туберкулез, лимфоцитарный гипофизит, гемохроматоз;

4) травма;

5) гипоксия;

6) идиопатические случаи.

Приобретенный дефицит гормона роста

Опухоли гипоталамуса, гипофиза и области шишковидного тела, а также глиомы зрительного нерва могут приводить к дефициту гормона роста. Среди них наиболее часто встречаются краниофарингиомы, опухоли гипофиза у детей по сравнению со взрослыми встречаются реже [59]. Облучение центральной нервной системы может повреждать функцию гипофиза; дети раннего возраста, получающие высокие дозы при лучевой терапии опухолей мозга, входят в группу наивысшего риска [60].

Хроническая почечная недостаточность

Хроническая почечная недостаточность — еще одно состояние, сопровождающееся выраженной задержкой роста. Эта задержка полностью не ликвидируется после трансплантации почки, но при этом состоянии заместительная терапия является эффективной. У детей с хронической почечной недостаточностью рост часто больше, чем 2 SD ниже среднего роста для детей того же возраста.

Синдром Тернера

Синдром Тернера у девочек обуславливает низкий рост (средний рост 143 см), недостаточность функции яичников и разнообразные дисморфические нарушения, что вызвано отсутствием или мутацией одной из двух Х-хромосом [61, 62]. Применение гормона роста также эффективно у таких больных.

Показания к терапии и реакция на гормон роста

Классический дефицит гормона роста

Введение гормона роста детям с дефицитом приводит к значительному повышению линейного роста, которое наиболее выражено в первые два года лечения. В соответствии с данными, полученными Genentech при исследовании более 12 000 детей в ходе Национального объединенного исследования роста в США, средний возраст (M ± m), в котором начата заместительная терапия, составил 9,2 ± 4,1 года. Скорость роста увеличилась от 4,4 ± 2,8 см за год до 10,0 ± 3,1 см за год после первого года лечения, и стандартное отклонение для показателя роста изменилось от –2,6 ± 1,1 до –0,5 ± 1,1 после семи лет лечения (рис. 1).

Сходные результаты были представлены в Международном Каби исследовании роста (KIGS) [63]. В другом исследовании, проведенном в США и включающем 121 ребенка (72 мальчика и 49 девочек), средний возраст которых в начале лечения составил восемь лет, окончательный рост мальчиков достиг 171,6 ± 8,2 см (стандартное отклонение –0,7 ± 1,2), девочек — 158,5 ± 7,1 (стандартное отклонение –0,7 ± 1,1) [64]. Средняя доза гормона роста, использованная в этих исследованиях, составила 0,3 мг/кг в неделю, деленная на равные дозы для приема каждый день, но у детей с выраженным дефицитом эффективными могут быть и более низкие дозы [65]. Чем моложе пациент и чем более выражена степень дефицита у него, тем отчетливее ответ на заместительную терапию.

Учитывая то, что образование гормона роста удваивается в период полового созревания, необходимо увеличивать дозу в это время. Тем не менее удвоение дозы в пубертатном периоде заметно не увеличивает скорость роста у детей, леченных ранее по поводу лейкемии [69].

Хроническая почечная недостаточность

Заместительная терапия повышает скорость линейного роста у детей младшего [72] и среднего[70-72] возраста с хронической почечной недостаточностью и трансплантированной почкой [73-75] и не связана с ухудшением функции почек. Влияние заместительной терапии на окончательный рост у таких пациентов еще до конца не установлено. Рекомендуемая доза гормона роста для детей с почечной недостаточностью выше, чем для детей с классическим дефицитом роста, и составляет 0,35 мг/кг в неделю. Наличие хронической почечной недостаточности является утвержденным показанием для назначения заместительной терапии в США и многих других странах.

Синдром Тернера

При исследовании девочек с синдромом Тернера установлено, что окончательный рост после заместительной терапии у них достигает 150,4 ± 5,5 см, что на 8,4 ± 4,5 см больше, чем предполагаемый рост при отсутствии лечения. У 43 девочек, получавших гормон роста и оксандролон — стероидный анаболический препарат, прирост был больше (10,3 ± 4,7 см) [76]. Раннее начало лечения может привести к тому, что окончательный рост превысит предполагаемый. Рекомендуемая доза составляет 0,375 мг/кг в неделю, разделенная на равные дозы, принимаемые каждый день. Наличие синдрома Тернера является утвержденным показанием для назначения заместительной терапии в США и многих других странах.

Идиопатический низкий рост

Гетерогенная (разнородная) группа детей без других явных отклонений, но с ростом 5 и ниже перцентилей и нормальной концентрацией гормона роста в сыворотке крови в ответ на стимулы, классифицирована как дети с генетически обусловленным низким ростом (несоответствующий термин, так как некоторые формы дефицита гормона роста и костной дисплазии являются генетическими); семейным низким ростом как вариант нормы, если их родители также невысокого роста; конституционной задержкой роста, если есть задержка костного созревания, или идиопатическим низким ростом, если не выявлены никакие другие причины. Данные о заместительной терапии у этих детей противоречивы как в отношении эффективности, так и в отношении этических норм [42].

Исследования показали увеличение линейного роста на протяжении первых двух-трех лет заместительной терапии у низких детей [77-80]. Тем не менее среди 15 детей, получавших гормон роста от четырех до десяти лет, стандартное отклонение показателя роста не отличалось достоверно от предполагаемого отклонения у детей без лечения [79]. Другие исследователи сообщили о сходных результатах [80, 81]. Противоположные результаты были получены в проведенном недавно мультицентровом клиническом исследовании 101 ребенка без дефицита гормона роста, получавших заместительную терапию (0,3 мг/кг в неделю) в период времени до 9 лет. В этом исследовании окончательный рост превысил предполагаемый у 80 детей, которые достигли своего окончательного роста, на 5,0 см у мальчиков и 5,9 см у девочек [82]. Однако не предложено никакого способа идентифицировать низких детей, рост которых при лечении мог бы превысить предполагаемый. Некоторые из детей, реагирующих на заместительную терапию, могли иметь умеренные формы нечувствительности к гормону роста с наличием мутации или без мутации гена рецептора гормона роста [46, 47, 58].

Среди всех детей, получающих заместительную терапию в США, дети с идиопатическим низким ростом составляют как минимум треть, и многие дети с диагностированным на основании теста стимуляции частичным дефицитом фактически имеют идиопатический низкий рост. Во многих случаях назначение заместительной терапии часто происходит под давлением родителей, желающих корригировать имеющийся дефицит. Но введение гормона роста у многих детей с идиопатическим низким ростом может не изменять генетически обусловленный окончательный рост. Педиатры, лечащие таких детей, должны обратиться за соответствующей консультацией и объяснить родителям и детям перспективы лечения гормоном роста у пациентов с идиопатическим низким ростом. Терапия соматотропином не должна назначаться рутинно, но должна быть предусмотрена для детей с выраженной задержкой роста (более 2,5 SD ниже среднего роста для того же возраста) и очень низкой скоростью роста (меньше 25-го перцентиля), без идентифицированной причины задержки роста.

Другие причины задержки роста

Гормон роста вводили с целью увеличения окончательного роста и в целом качества жизни у детей с другими причинами, приводящими к низкому росту во взрослом возрасте. В одном из исследований при назначении гормона роста детям с внутриутробной задержкой роста [84, 85] увеличился линейный рост, хотя повышения окончательного роста не наблюдалось [86]. В другом исследовании высокие дозы гормона роста (0,7 мг/кг в неделю), назначаемые на протяжении двух лет, также увеличили линейный рост детей с внутриутробной задержкой роста. Но при терапии также было ускорено созревание костной ткани, так что окончательный рост не был выше предполагаемого при отсутствии лечения [87]. В группе детей с ахондроплазией или гипохондроплазией терапия гормоном роста привела к увеличению окончательного роста по сравнению с предполагаемым, но также наблюдалось и увеличение диспропорций тела [88]. Кратковременное повышение скорости роста при назначении лечения наблюдалось также у детей с синдромами Дауна, Нунана, Прадера — Вилли, дефектами спинного мозга, гипофосфатемическим рахитом и муковисцидозом: у некоторых детей обнаружено нарушение образования гормона роста [89-94]. Однако ни в одном из исследований не был оценен линейный рост до достижения окончательного роста. В настоящее время назначение гормона роста детям с диагнозами, перечисленными выше, не рекомендуется.

Переход от юности к зрелому возрасту

Применение гормона роста в период перехода от юности к зрелому возрасту вызывает интерес, так как в этом периоде наблюдается не только достижение «взрослого» роста, но также и достижение пика костной массы, соотношения частей тела и зрелой репродуктивной функции. Из исследований, в которых изучались изменения пропорций тела после прекращения терапии соматотропином, становится понятной необходимость продолжения приема гормона пациентами с выраженным дефицитом, достигшими своего окончательного роста. Тем не менее у пациентов должен быть проведен в это время тест стимуляции для подтверждения дефицита гормона роста, которого к этому времени может уже и не быть. Неразрешенным вопросом остается соответствующая дозировка гормона роста в этот период, так как образование гормона роста в юности в норме несколько ниже, чем в период полового созревания, но выше, чем в зрелом возрасте.

Побочные эффекты

В целом лечение гормоном роста безопасно и не сопровождается побочными явлениями, за исключением развития заболевания Крейцфельда — Якоба у детей, леченных гипофизарным гормоном роста [95-97]. Это заболевание никогда не возникало у детей, принимавших рекомбинантный соматотропин, который стал доступным только с середины 80-х годов. Гормон роста может вызвать гиперинсулинемию, но не отмечено увеличения количества случаев заболевания сахарным диабетом. У детей, имеющих другие факторы риска развития инсулинорезистентности, такие как ожирение или длительная терапия глюкокортикоидными гормонами, необходим периодический контроль уровня глюкозы в крови во время терапии соматотропином. Применение гормона роста не связано с увеличением риска развития лейкемии или других опухолей, также не повышен риск рецидивов опухолей [97-99]. Но существует общее правило, согласно которому дети не должны получать гормон роста на протяжении первого года после лечения большинства опухолей или лейкемии и на протяжении двух лет после лечения медуллобластом или эпендимом.

Соскальзывающую головку бедренного эпифиза связывали с соматотропной недостаточностью и ожирением [97]. Хотя и нет данных, подтверждающих связь этой проблемы и заместительной терапии, дети, жалующиеся на боль в бедре и начавшие прихрамывать во время лечения гормоном роста, особенно дети с почечной недостаточностью или заболеваниями костей, должны быть тщательно обследованы. Кроме того, при терапии соматотропином выявлены следующие симптомы: усиленная пигментация и рост невусов, гинекомастия, панкреатит и доброкачественная внутричерепная гипертензия, но их связь с терапией не доказана. Все эти явления встречаются довольно редко.

Заключение

Применение гормона роста является эффективным у детей и взрослых в качестве заместительной терапии. Другие возможности применения соматотропина еще только исследуются, и результаты этих исследований, возможно, откроют новые возможности. Из-за того что заместительная терапия гомоном роста у взрослых используется только на протяжении 11 лет, отдаленная эффективность и исходы, включая заболеваемость и смертность, остаются до конца не выясненными.


Bibliography

1. Attanasio A.F., Lamberts S.W.J., Matranga A.M.C. et al. Adult growth hormone (GH)-deficient patients demonstrate heterogeneity between childhood onset and adult onset before and during human GH treatment // J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 82-88.

2. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with growth hormone deficiency: summary statement of the Growth Hormone Research Society Workshop on Adult Growth Hormone Deficiency // J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 379-381.

3. Hoffman D.M., O''Sullivan A.J., Baxter R.C., Ho K.K.Y. Diagnosis of growth-hormone deficiency in adults // Lancet 1994; 343: 1064-1068 [Erratum, Lancet 1994; 344: 206].

4. Rosen T., Bengtsson B.A. Premature mortality due to cardiovascular disease in hypopituitarism // Lancet 1990; 336: 285-288.

5. Bates A.S., Van''t Hoff W., Jones P.J., Clayton R.N. The effect of hypopituitarism on life expectancy // J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1169-1172.

6. Bulow B., Hagmar L., Mikoczy Z., Nordstrom C.H., Erfurth E.M. Increased cerebrovascular mortality in patients with hypopituitarism // Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 46: 75-81.

7. Rutherford O.M., Jones D.A., Round J.M., Preece M.A. Changes in skeletal muscle after discontinuation of growth hormone treatment in young adults with hypopituitarism // Acta Paediatr Scand Suppl 1989; 356: 61-63.

8. Cuneo R.C., Salomon F., Wiles C.M., Sonksen P.H. Skeletal muscle performance in adults with growth hormone deficiency // Horm Res 1990; 33: Suppl 4: 55-60.

9. Cuneo R.C., Salomon F., Wiles C.M., Hesp R., Sцnksen P.H. Growth hormone treatment in growth hormone-deficient adults. II. Effects on exercise performance // J Appl Physiol 1991; 70: 695-700.

10. Lehmann E.D., Hopkins K.D., Weissberger A.J., Gosling R.G., Sonksen P.H. Aortic distensibility in growth hormone deficient adults // Lancet 1993; 341: 309-309.

11. Bing-You R.G., Denis M.-C., Rosen C.J. Low bone mineral density in adults with previous hypothalamic-pituitary tumors: correlations with serum growth hormone responses to GH-releasing hormone, insulin-like growth factor I, and IGF binding protein 3 // Calcif Tissue Int 1993; 52: 183-187.

12. Markussis V., Beshyah S.A., Fisher C., Sharp P., Nicolaides A.N., Johnston D.G. Detection of premature atherosclerosis by high-resolution ultrasonography in symptom-free hypopituitary adults // Lancet 1992; 340: 1188-1192.

13. Cuneo R.C., Salomon F., Watts G.F., Hesp R., Sonksen P.H. Growth hormone treatment improves serum lipids and lipoproteins in adults with growth hormone deficiency // Metabolism 1993; 42: 1519-1523.

14. Merola B., Cittadini A., Colao A. et al. Cardiac structural and functional abnormalities in adult patients with growth hormone deficiency // J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 1658-1661.

15. Holmes S.J., Economou G., Whitehouse R.W., Adams J.E., Shalet S.M. Reduced bone mineral density in patients with adult onset growth hormone deficiency // J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 669-674.

16. Nass R., Huber R.M., Klauss V., Muller O.A., Schopohl J., Strasburger C.J. Effect of growth hormone (hGH) replacement therapy on physical work capacity and cardiac and pulmonary function in patients with hGH deficiency acquired in adulthood // J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 552-557.

17. Longobardi S., Cuocolo A., Merola B. et al. Left ventricular function in young adults with childhood and adulthood onset growth hormone deficiency // Clin Endocrinol (Oxf) 1998; 48: 137-142.

18. Binnerts A., Deurenberg P., Swart G.R., Wilson J.H.P., Lamberts S.W.J. Body composition in growth hormone-deficient adults // Am J Clin Nutr 1992; 55: 918-923.

19. Rosen T., Johannsson G., Hallgren P., Caidahl K., Bosaeus I., Bengtsson B.A. Beneficial effects of 12 months replacement therapy with recombinant human growth hormone to growth hormone deficient adults // Endocrinol Metab 1994; 1: 55-66.

20. de Boer H., Blok G.J., Van der Veen E.A. Clinical aspects of growth hormone deficiency in adults // Endocr Rev 1995; 16: 63-86.

21. McGauley G.A. Quality of life assessment before and after growth hormone treatment in adults with growth hormone deficiency // Acta Paediatr Scand Suppl 1989; 356: 70-72.

22. Rosen T., Wiren L., Wilhelmsen L., Wiklund I., Bengtsson B.A. Decreased psychological well-being in adult patients with growth hormone deficiency // Clin Endocrinol (Oxf) 1994; 40: 111-116.

23. Salomon F., Cuneo R.C., Hesp R., Sцnksen P.H. The effects of treatment with recombinant human growth hormone on body composition and metabolism in adults with growth hormone deficiency // N Engl J Med 1989; 321: 1797-1803.

24. Jorgensen J.O.L., Pedersen S.A., Thuesen L. et al. Beneficial effects of growth hormone treatment in GH-deficient adults // Lancet 1989; 1: 1221-1225.

25. Whitehead H.M., Boreham C., McIlrath E.M. et al. Growth hormone treatment of adults with growth hormone deficiency: results of a 13-month placebo controlled cross-over study // Clin Endocrinol (Oxf) 1992; 36: 45-52.

26. Bengtsson B.A., Eden S., Lцnn L. et al. Treatment of adults with growth hormone (GH) deficiency with recombinant human GH // J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 309-317.

27. O''Halloran D.J., Tsatsoulis A., Whitehouse R.W., Holmes S.J., Adams J.E., Shalet S.M. Increased bone density after recombinant human growth hormone (GH) therapy in adults with isolated GH deficiency // J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 1344-1348.

28. Mardh G., Lundin K., Borg G., Jonsson B., Lindeberg A. Growth hormone replacement therapy in adult hypopituitary patients with growth hormone deficiency: combined data from 12 European placebo-controlled clinical trials // Endocrinol Metab 1994; 1: Suppl A: 43-9.

29. Hansen T.B., Vahl N., Jorgensen J.O.L., Christiansen J.S., Hagen C. Whole body and regional soft tissue changes in growth hormone deficient adults after one year of growth hormone treatment: a double-blind, randomized, placebo-controlled study // Clin Endocrinol (Oxf) 1995; 43: 689-696.

30. Beshyah S.A., Henderson A., Niththyananthan R. et al. The effects of short and long-term growth hormone replacement therapy in hypopituitary adults on lipid metabolism and carbohydrate tolerance // J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 356-363.

31. Baum H.B.A., Biller B.M.K., Finkelstein J.S. et al. Effects of physiologic growth hormone therapy on bone density and body composition in patients with adult-onset growth hormone deficiency: a randomized, placebo-controlled trial // Ann Intern Med 1996; 125: 883-890.

32. Al-Shoumer K.A.S., Page B., Thomas E., Murphy M., Beshyah S.A., Johnston D.G. Effects of four years'' treatment with biosynthetic human growth hormone (GH) on body composition in GH-deficient hypopituitary adults // Eur J Endocrinol 1996; 135: 559-567.

33. Cuneo R.C., Judd S., Wallace J.D. et al. The Australian Multicenter Trial of Growth Hormone (GH) Treatment in GH-Deficient Adults // J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 107-116.

34. Jorgensen J.O.L., Pedersen S.A., Thuesen L. et al. Long-term growth hormone treatment in growth hormone deficient adults // Acta Endocrinol (Copenh) 1991; 125: 449-453.

35. Cuneo R.C., Salomon F., Wiles C.M., Hesp R., Sonksen P.H. Growth hormone treatment in growth hormone-deficient adults. I. Effects on muscle mass and strength // J Appl Physiol 1991; 70: 688-694.

36. Jorgensen J.O.L., Thuesen L., Muller J., Ovesen P., Skakkebaek N.E., Christiansen J.S. Three years of growth hormone treatment in growth hormone-deficient adults: near normalization of body composition and physical performance // Eur J Endocrinol 1994; 130: 224-228.

37. Amato G., Carella C., Fazio S. et al. Body composition, bone metabolism, and heart structure and function in growth hormone (GH)-deficient adults before and after GH replacement therapy at low doses // J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 1671-1676.

38. Jorgensen J.O.L., Vahl N., Nyholm B. et al. Substrate metabolism and insulin sensitivity following long-term growth hormone (GH) replacement therapy in GH-deficient adults // Endocrinol Metab 1996; 3: 281-6.

39. Snel Y.E.M., Doerga M.E., Brummer R.J.M., Zelissen P.M.J., Zonderland M.L., Koppeschaar H.P.F. Resting metabolic rate, body composition and related hormonal parameters in growth hormone-deficient adults before and after growth hormone replacement therapy // Eur J Endocrinol 1995; 133: 445-450.

40. Takala J., Ruokonen E., Webster N.R. et al. Increased mortality associated with growth hormone treatment in critically ill adults // N Engl J Med 1999; 341: 785-792.

41. Rose S.R., Ross J.L., Uriarte M., Barnes K.M., Cassorla F.G., Cutler G.B. Jr. The advantage of measuring stimulated as compared with spontaneous growth hormone levels in the diagnosis of growth hormone deficiency // N Engl J Med 1988; 319: 201-207.

42. Guidelines for the use of growth hormone in children with short stature: a report by the Drug and Therapeutics Committee of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society // J Pediatr 1995; 127: 857-867.

43. Celniker A.C., Chen A.B., Wert R.M. Jr., Sherman B.M. Variability in the quantitation of circulating growth hormone using commercial immunoassays // J Clin Endocrinol Metab 1989; 68: 469-476.

44. Smith W.J., Nam T.J., Underwood L.E., Busby W.H., Celnicker A., Clemmons D.R. Use of insulin-like growth factor-binding protein-2 (IGFBP2), IGFBP3, and IGF-I for assessing growth hormone status in short children // J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 1294-1299.

45. Primary IGF-I deficiency due to primary growth hormone resistance (Laron syndrome) // Merimee T.J., Laron Z. Growth hormone, IGF-I and growth: new views of old concepts. Vol. 4 of Modern endocrinology and diabetes. — London: Freund Publishing, 1996.

46. Attie K.M., Carlsson L.M.S., Rundle A.C., Sherman B.M. Evidence for partial growth hormone insensitivity among patients with idiopathic short stature: the National Cooperative Growth Study // J Pediatr 1995; 127: 244-250.

47. Goddard A.D., Covello R., Luoh S.-M. et al. Mutations of the growth hormone receptor in children with idiopathic short stature // N Engl J Med 1995; 333: 1093-1098.

48. Nishi Y., Masuda H., Nishimura S. et al. Isolated human growth hormone deficiency due to the hGH-I gene deletion with (type IA) and without (the Israeli-type) hGH antibody formation during hGH therapy // Acta Endocrinol (Copenh) 1990; 122: 267-271.

49. Cogan J.D., Phillips J.A. III, Schenkman S.S., Milner R.D., Sakati N. Familial growth hormone deficiency: a model of dominant and recessive mutations affecting a monomeric protein // J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 1261-1265.

50. Phillips J.A. III. Regulation and defects in expression of growth hormone genes // Isaksson O., Binder C., Hall K., Hokfeld B., eds. Growth hormone: basic and clinical aspects. Amsterdam: Excerpta Medica, 1987: 11-27.

51. Parks J.S., Kinoshita E., Pfдffle R.W. Pit-1 and hypopituitarism // Trends Endocrinol Metab 1993; 4: 81-5.

52. Pfдffle R.W., DiMattia G.E., Parks J.S. et al. Mutation of the POU-specific domain of Pit-1 and hypopituitarism without pituitary hypoplasia // Science 1992; 257: 1118-1121.

53. Tatsumi K., Miyai K., Notomi T. et al. Cretinism with combined hormone deficiency caused by a mutation in the PIT1 gene // Nat Genet 1992; 1: 56-58.

54. Radovick S., Nations M., Du Y., Berg L.A., Weintraub B.D., Wondisford F.E. A mutation in the POU-homeodomain of Pit-1 responsible for combined pituitary hormone deficiency // Science 1992; 257: 1115-1118.

55. Ohta K., Nobukuni Y., Mitsubuchi H. et al. Mutations in the Pit-1 gene in children with combined pituitary hormone deficiency // Biochem Biophys Res Commun 1992; 189: 851-855.

56. Wu W., Cogan J.D., Pfдffle R.W. et al. Mutations in PROP1 cause familial combined pituitary hormone deficiency // Nat Genet 1998; 18: 147-149.

57. Baumann G., Maheshwari H. The dwarfs in Sindh: severe growth hormone (GH) deficiency caused by a mutation in the GH-releasing hormone receptor gene // Acta Paediatr Suppl 1997; 423: 33-38.

58. Takahashi Y., Kaji H., Okimura Y., Goji K., Abe H., Chihara K. Short stature caused by a mutant growth hormone // N Engl J Med 1996; 334: 432-436. [Erratum, N Engl J Med 1996; 334: 1207].

59. Haddad S.F., VanGilder J.C., Menezes A.H. Pediatric pituitary tumors // Neurosurgery 1991; 29: 509-514.

60. Clayton P.E., Shalet S.M. Dose dependency of time of onset of radiation-induced growth hormone deficiency // J Pediatr 1991; 118: 226-228.

61. Lyon A.J., Preece M.A., Grant D.B. Growth curve for girls with Turner syndrome // Arch Dis Child 1985; 60: 932-935.

62. Lippe B., Plotnick L., Attie K., Frane J. Growth in Turner syndrome: updating the United States experience. In Hibi I, Takano K, eds. Basic and clinical approach to Turner syndrome. — Amsterdam: Excerpta Medica, 1993: 77-82.

63. Maes M., Lindberg A., Price D.A., Albertsson-Wikland K., Ranke M.B. Long term growth response to growth hormone therapy in prepubertal children with idiopathic growth hormone deficiencies: analysis of Kabi International Growth Study // Kabi International Growth Study biannual report. No. 11. Mannheim, Germany: J.&J. Verlag, 1994: 15-26.

64. Blethen S.L., Baptista J., Kuntze J., Foley T., LaFranchi S., Johanson A. Adult height in growth hormone (GH)-deficient children treated with biosynthetic GH // J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 418-420.

65. MacGillivray M.H., Baptista J., Johanson A. Outcome of a four-year randomized study of daily versus three times weekly somatropin treatment in prepubertal naive growth hormone-deficient children // J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1806-1809.

66. Mauras N., Blizzard R.M., Link K., Johnson M.L., Rogol A.D., Veldhuis J.D. Augmentation of growth hormone secretion during puberty: evidence for a pulse amplitude-modulated phenomenon // J Clin Endocrinol Metab 1987; 64: 596-601.

67. Martha P.M. Jr, Gorman K.M., Blizzard R.M., Rogol A.D., Veldhuis J.D. Endogenous growth hormone secretion and clearance rates in normal boys, as determined by deconvolution analysis: relationship to age, pubertal status, and body mass // J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 336-344.

68. Veldhuis J.D. New modalities for understanding dynamic regulation of the somatotropic (GH) axis: explication of gender differences in GH neuroregulation in the human // J Pediatr Endocrinol Metab 1996; 9: Suppl 3: 237-253.

69. Stanhope R., Uruena M., Hindmarsh P., Leiper A.D., Brook C.G.D. Management of growth hormone deficiency through puberty // Acta Paediatr Scand Suppl 1991; 372: 47-52.

70. Fine R.N., Kohaut E.C., Brown D., Perlman A.J. Growth after recombinant human growth hormone treatment in children with chronic renal failure: report of a multicenter randomized double-blind placebo-controlled study // J Pediatr 1994; 124: 374-382.

71. Tцnshoff B., Dietz M., Haffner D., Tцnshoff C., Stцver V., Mehls O. Effects of two years of growth hormone treatment in short children with renal disease // Acta Paediatr Scand Suppl 1991; 379: 33-41.

72. Fine R.N., Attie K.M., Kuntze J., Brown D.F., Kohaut E.C. Recombinant human growth hormone in infants and young children with chronic renal insufficiency // Pediatr Nephrol 1995; 9: 451-457.

73. Van Es. A. Growth hormone treatment in short children with chronic renal failure and after renal transplantation: combined data from European clinical trials // Acta Paediatr Scand Suppl 1991; 379: 42-48.

74. Hokken-Koelega A.C., Stijnen T., de Jong R.C. et al. A placebo-controlled, double-blind trial of growth hormone treatment in prepubertal children after renal transplant // Kidney Int Suppl 1996; 53: S128-S134.

75. Fine R.N. Recombinant human growth hormone in children with chronic renal insufficiency — clinical update: 1995 // Kidney Int Suppl 1996; 53: S115-S118.

76. Rosenfeld R.G., Attie K.M., Frane J. et al. Growth hormone therapy of Turner''s syndrome: beneficial effect on adult height // J Pediatr 1998; 132: 319-324.

77. Moore W.V., Moore K.C., Gifford R., Hollowell J.G., Donaldson D.L. Long-term treatment with growth hormone of children with short stature and normal growth hormone secretion // J Pediatr 1992; 120: 702-708.

78. Lesage C., Walker J., Landier F., Chatelain P., Chaussain J.L., Bougneres P.F. Near normalization of adolescent height with growth hormone therapy in very short children without growth hormone deficiency // J Pediatr 1991; 119: 29-34.

79. Loche S., Cambiaso P., Setzu S. et al. Final height after growth hormone therapy in non-growth-hormone deficient children with short stature // J Pediatr 1994; 125: 196-200.

80. Hindmarsh P.C., Brook C.G.D. Final height of short normal children treated with growth hormone // Lancet 1996; 348: 13-16.

81. Bernasconi S., Street M.E., Volta C., Mazzardo G. Final height in non-growth hormone deficient children treated with growth hormone // Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 47: 261-266.

82. Hintz R.L., Attie K.M., Baptista J., Roche A. Effect of growth hormone treatment on adult height of children with idiopathic short stature // N Engl J Med 1999; 340: 502-507.

83. Cuttler L., Silvers J.B., Singh J. et al. Short stature and growth hormone therapy: a national study of physician recommendation patterns // JAMA 1996; 276: 531-537.

84. Albertsson-Wikland K. Growth hormone secretion and growth hormone treatment in children with intrauterine growth retardation // Acta Paediatr Scand Suppl 1989; 349: 35-41.

85. Stanhope R., Ackland F., Hamill G., Clayton J., Jones J., Preece M.A. Physiological growth hormone secretion and response to growth hormone treatment in children with short stature and intrauterine growth retardation // Acta Paediatr Scand Suppl 1989; 349: 47-52.

86. Stanhope R., Preece M.A., Hamill G. Does growth hormone treatment improve final height attainment of children with intrauterine growth retardation? // Arch Dis Child 1991; 66: 1180-1183.

87. de Zegher F., Maes M., Gargosky S.E. et al. High-dose growth hormone treatment of short children born small for gestational age // J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1887-1892.

88. Bridges N.A., Brook C.G.D. Growth hormone in skeletal dysplasia // Horm Res 1994; 42: 231-234.

89. Torrado C., Bastian W., Wisniewski K.E., Castells S. Treatment of children with Down syndrome and growth retardation with recombinant human growth hormone // J Pediatr 1991; 119: 478-483.

90. Romano A.A., Blethen S.L., Dana K., Noto R.A. Growth hormone treatment in Noonan syndrome: the National Cooperative Growth Study experience // J Pediatr 1996; 128: S18-S21.

91. Lindgren A.C., Hagenas L., Muller J. et al. Effects of growth hormone treatment on growth and body composition in Prader-Willi syndrome: a preliminary report // Acta Paediatr Suppl 1997; 423: 60-62.

92. Rotenstein D., Reigel D.H., Flom L.L. Growth hormone treatment accelerates growth of children with neural tube defects // J Pediatr 1989; 115: 417-420.

93. Seikaly M.G., Brown R., Baum M. The effect of recombinant human growth hormone in children with X-linked hypophosphatemia // Pediatrics 1997; 100: 879-884.

94. Hardin D.S., Sy J.P. Effects of growth hormone treatment in children with cystic fibrosis: the National Cooperative Growth Study experience // J Pediatr 1997; 131: S65-S69.

95. Blethen S.L., MacGillivray M.H. A risk-benefit assessment of growth hormone use in children // Drug Saf 1997; 17: 303-316.

96. Hintz R.L. The prismatic case of Creutzfeld-Jakob disease associated with pituitary growth hormone treatment // J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 2298-2301.

97. Blethen S.L, Allen D.B., Graves D., August G., Moshang T., Rosenfeld R.G. Safety of recombinant deoxyribonucleic acid-derived growth hormone: the National Cooperative Growth Study experience // J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1704-1710.

98. Fradkin J.E., Mills J.L., Schonberger L.B. et al. Risk of leukemia after treatment with pituitary growth hormone // JAMA 1993; 270: 2829-2832.

99. Tuffli G.A, Johanson A., Rundle A.C., Allen D.B. Lack of increased risk for extracranial, nonleukemic neoplasms in recipients of recombinant deoxyribonucleic acid growth hormone // J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1416-1422.


Back to issue