Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Emergency medicine" 6 (37) 2011

Back to issue

Опыт применения нового сурфактанта Инфасурф на базе Житомирского областного центра охраны здоровья матери и ребенка

Authors: Лапоног С.П., Килимник Т.Н. Житомирский областной центр охраны здоровья матери и ребенка Житомирская областная детская больница

Categories: Family medicine/Therapy, Medicine of emergency

print version


Summary

Освещена роль сурфактант-заместительной терапии в неонатологии. Приведены характеристики современных сурфактантов. Показан опыт применения сурфактанта Инфасурф у новорожденных с различной патологией.


Keywords

Новорожденный, сурфактант, сурфактант-заместительная терапия, Инфасурф.

Сурфактант-заместительная терапия занимает важное место в лечении респираторного дистресс-синдрома (РДС), хотя сурфактанты вошли в практику сравнительно недавно (рис. 1) [12]. Сурфактант-заместительная терапия значительно снижает риск развития РДС и летальность у маловесных новорожденных и остается ключевым фактором успеха в их лечении [15, 18]. Указанные на рис. 1 методы лечения значительно улучшили 50% выживаемость новорожденных. Основные вопросы сурфактант-заместительной терапии достаточно хорошо изучены. В частности, не вызывает споров дозировка сурфактанта, преимущество природных сурфактантов перед синтетическими, предпочтение профилактического введения сурфактанта по сравнению с ситуацией манифестирующего РДС и т.д. [9, 27]. Однако продолжаются исследования, направленные на поиск лучшего сурфактанта. Если принять во внимание большое количество факторов, влияющих на выживаемость новорожденных с РДС, а также понять, что сурфактант-заместительная терапия является всего лишь одним из этих факторов, то неудивительно, что в исследованиях, проводимых в развитых странах, на фоне высококачественных вентиляции легких, ухода, питания, антибактериальной терапии  и пр. результаты лечения новорожденных с РДС всегда хороши, независимо от использованного сурфактанта. Поэтому и нет ответа на вопрос, какой сурфактант лучше, хотя с начала 1980-х годов для выявления лучшего сурфактанта было проведено много качественных рандомизированных исследований и их метаанализов [24]. И хотя четкого ответа ученые не получили, в результате этих исследований были разработаны практические руководства по лечению РДС новорожденных в США [27], Канаде [11], Европе [9] (и в частности, в Великобритании [4]).

Основные характеристики  Инфасурфа

Технология производства и качественный состав современных сурфактантов представлены в табл. 1.

Как следует из табл. 1, Инфасурф — сурфактант, производимый в США методом лаважа (отмывания) легких телят, т.е. легочная ткань не повреждается и препарат не содержит гидрофильных элементов разрушенных клеток и клеточных мембран. Полученный по этой технологии Инфасурф содержит только гидрофобные вещества: фосфолипиды, нейтральные липиды, жирные кислоты, а также сурфактант-ассоциированные пептиды SP-B и SP-C.

В отличие от препаратов, получаемых путем измельчения ткани легких (сурванта, куросурф, неосурф), Инфасурф не содержит компонентов разрушенной легочной ткани. Поэтому Инфасурф имеет низкую вязкость, хорошую устойчивость к ингибирующему воздействию различных медиаторов воспаления, не требует согревания перед применением.

Относительно возможности заражения вирусом губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота следует сказать, что риск заражения этим вирусом через Инфасурф отсутствует, так как для производства Инфасурфа используются телята, выращенные в стране, которая не эндемична по этому заболеванию  (США) [1].

Надежность, эффективность и безопасность Инфасурфа подтверждена большим количеством исследований, а также значительным числом пациентов, у которых применяли этот сурфактант. Наибольшее количество исследований Инфасурфа пришлось на 1985–1998 гг. За этот период было проведено 12 больших исследований, включавших в себя от 200 до 10 000 пациентов. Общее количество детей, вовлеченных в эти исследования, составило более 18 000 человек. Такой объем исследований позволил всесторонне изучить Инфасурф, доказать его клиническую эффективность и приобрести большой опыт применения у новорожденных всех весовых категорий с РДС.

Количественный состав сурфактантов. Основные действующие вещества любого сурфактанта:

— дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC);

— сурфактант-ассоциированные белки В и С, называемые апопротеинами (SP-B, SP-C).

DPPC является главным компонентом сурфактанта, обеспечивающим снижение поверхностного натяжения. Он хорошо удерживает поверхностное натяжение на низком уровне в статическом состоянии соприкасаемых поверхностей благодаря довольно большой жесткости своей молекулярной структуры. Но из-за этой же большой жесткости DPPC медленно реагирует на движение соприкасаемых поверхностей, которые он выстилает, и поэтому с началом их движения (что происходит в легких ребенка с началом дыхания после рождения) поверхностное натяжение между ними быстро увеличивается, несмотря на присутствие DPPC. Картина меняется в присутствии SP-B, который снижает жесткость структуры DPPC, делает ее более мобильной, после чего молекулы DPPC смещаются синхронно с соприкасаемыми поверхностями, обеспечивая низкий уровень поверхностного натяжения между ними. SP-C также модулирует активность DPPC, но в меньшей степени, чем это делает SP-В.

Значимость обоих апопротеинов для снижения поверхностного натяжения доказана как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях [21, 26]. При этом содержание SP-B является определяющим [21, 23, 26], что представлено на рис. 2, на котором видно, что максимальная податливость легких наблюдалась при максимальной концентрации SP-B.

Различия наиболее важных для нас сурфактантов по основным действующим веществам и вводимому объему представлены в табл. 2.

Согласно последним исследованиям, содержание DPPC, а также апопротеинов SP-B и SP-C является более важной характеристикой сурфактанта, чем общее содержание фосфолипидов. Содержание указанных субстанций представлено в табл. 3 и 4, в которых Инфасурф сравнивается с сурфактантами, применяемыми в Украине, а также с сурвантой как ведущим препаратом на американском рынке. Для удобства восприятия сравнение приведено на примере расчетов для ребенка массой 1000 г.

Как видно из табл. 3, наибольшее количество DPPC ребенок получает при применении Инфасурфа и куросурфа.А наибольшее количество SP-B ребенок получает при применении Инфасурфа(табл. 4).

Если сравнивать сурфактанты не просто по содержанию в них основных действующих веществ, а по относительному содержанию (доле) SP-B в DPPC, то разница между сурфактантами станет еще более заметной (табл. 5). Как видно из табл. 5, Инфасурф имеет самое большое относительное содержание SP-B.

Дозировка Инфасурфа, объем введения и сомнения, которые могут возникнуть по поводу «большого» объема его введения — 3 мл/кг. Проведенные исследования, как экспериментальные, так и клинические, показали, что введение сурфактанта в объеме от 2,5 до 4 мл/кг вполне приемлемо у новорожденных даже с весом 600 г [6, 16, 27]. Причем, как показали исследования, указанные объемы сурфактанта нужно вводить болюсно, не прибегая к медленной инфузии. При этом важно, что ни положение тела, ни вводимый объем, ни количество порций, на которое разбито введение, не имеют влияния на клинический исход лечения [27].

Если же в проанализированных исследованиях не делать акцент на объемах, в которых вводился сурфактант, а оценить распределение введенного сурфактанта в легких в зависимости от времени и метода введения, то разница получается значительной.

Исследования с 3Н-холин- и 14С-пальмитат-мечен­ным DPPC показали, что при введении дозы сурфактанта 4 мл/кг в 2 или 4 приема распределение сурфактанта было гомогенным (42,5 и 42,1 % частей легких имели содержание сурфактанта, соответствовавшее среднему по всему легкому) в отличие от инфузионного введения, при котором распределение сурфактанта было далеко не гомогенным: сурфактант скапливался в верхних долях и только 7,3 % частей легкого имели содержание сурфактанта, равное среднему по всему легкому [8, 17].

Содержание SP-Bв Инфасурфе, и что это дает клиницисту. Как видно из табл. 3 и 4, при использовании Инфасурфа пациент получает наибольшее количество DPCC и SP-B по сравнению с другими сурфактантами. Основная задача сурфактантного протеина В — поддержание такого свойства DPPC и сурфактанта в целом, как снижение поверхностного натяжения [10, 19]. Кроме того, показано, что концентрация апопротеинов влияет на устойчивость сурфактанта к ингибирующему влиянию медиаторов воспаления и даже тормозит синтез цитокинов альвеолярными макрофагами [13, 20]. Установлено также, что отсутствие SP-B приводит к тяжелой патологии легких даже у доношенных детей [2, 5, 14], а увеличение концентрации SP-B в сурфактантной смеси улучшает податливость легких: они начинают раскрываться при меньшем давлении, раздуваются до большего объема и удерживают больший объем на выдохе [22].

Устойчивость Инфасурфа к ингибированию некоторыми медиаторами воспаления. Как выяснилось в эксперименте, натуральные и синтетические сурфактанты, используемые для лечения РДС, имеют разную устойчивость к ингибирующему действию белков плазмы (фибриноген, альбумин и гемоглобин) [20].

Инфасурф и альвеофакт, производимые методом отмывания легких, показали высокую устойчивость к ингибирующему действию фибриногена, альбумина и гемоглобина. В то время как куросурф и сурванта, которые экстрагируются из измельченной ткани легких, значительно ингибировались названными белками плазмы (рис. 3–5: PLM-CB означает синтетическую смесь фосфолипидов, дополненную 2% рекомбинантным SP-C и 1% натуральным SP-B). Это объясняют различиями в составе сурфактантов:

— наличие в Инфасурфе и альвеофакте более высокой концентрации SP-B и SP-С;

— отсутствие в Инфасурфе и альвеофакте компонентов разрушенной легочной ткани, которые могут присутствовать в куросурфе и сурванте, производимых методом измельчения легких.

Как видно на рис. 3–5, поверхностное натяжение куросурфа и сурванты дозозависимо ингибировалось следующим образом: фибриногеном > гемоглобином > альбумином с потерей активности при соотношении протеин/сурфактант выше 1 : 1. В отличие от куросурфа и сурванты Инфасурф и альвеофакт умеренно ингибировались фибриногеном и не ингибировались гемоглобином и альбумином, вплоть до соотношения протеин/сурфак- тант 2 : 1.

Необходимо отметить, что значимость SP-B для эффективного действия сурфактанта не просто доказана, он уже используется для создания новых синтетических сурфактантов, которые лишены каких-либо веществ животного происхождения [7]. Такие препараты, наверное, более безопасны с точки зрения белковой нагрузки новорожденного, но для обеспечения высокой эффективности синтетических сурфактантов их обогащают упомянутым SP-B.

Клиническая эффективность Инфасурфа. Как было показано выше, клиническая эффективность Инфасурфа доказана на большом количестве исследований. Мы акцентируем внимание:

— на значительной эффективности профилактического введения Инфасурфа по сравнению с лечебным введением;

— возможности дифференцированного подхода к применению Инфасурфа в зависимости от тяжести РДС;

— возможности снижения летальности от РДС при использовании Инфасурфа.

Собственный опыт применения Инфасурфа.

С января 2010 г. в нашем отделении впервые в Украине начали использовать сурфактант Инфасурф. До 2010 г. нами применялся куросурф. За этот период времени структура штата сотрудников отделения, аппаратно-техническая база не изменялись, и это позволило сконцентрировать внимание на особенностях введения нового сурфактанта.

Одна из первых особенностей — относительно большой объем введения препарата. Следуя указаниям инструкции, мы вводили препарат в объеме от 0,75 до 1,5 мл на 1 кг веса за 2–4 приема. Введение препарата сопровождалось прогнозируемыми изменениями гемодинамики, параметров вентиляции, аналогичными таковым при введении других сурфактантов, применяемых в нашем отделении. В подавляющем большинстве случаев данные нарушения были транзиторными, не требовали радикальной коррекции и были непродолжительными.

Другой особенностью препарата явилось то, что лечебная и профилактическая доза составляла 100 мг/кг. В связи с этим тактика введения препарата для профилактики и лечения практически не отличалась.

Крайне редко, при прогрессировании РДС новорожденных, приходилось повторно вводить Инфасурф.

Далее мы проанализируем основные показатели работы нашего отделения.

Отделение развернуто на базе Житомирского областного центра охраны здоровья матери и ребенка. Сравниваются два аналогичных периода — первое полугодие 2009 и 2010 гг. Всего развернуто 9 коек. Врачебный штат — 6 врачей.

В первое полугодие 2009 г. в отделении на ИВЛ (включая инвазивную и неинвазивную вентиляционную поддержку) находились 57 (56,0 %) новорожденных, а за аналогичный период 2010 г. — 60 (55,6 %) (табл. 6–12).



Количество детей, получавших сурфактант-заместительную терапию:

— первое полугодие 2009 г.: 25 — 43,9 % от общего количества детей на ИВЛ. Все дети получали куросурф;

— первое полугодие 2010 г.: 19 — 27,9 % от общего количества детей на ИВЛ. 18 доз Инфасурфа и 3 дозы куросурфа.

Выводы

Как видно из приведенных выше статистических данных, существенной разницы между Инфасурфом и куросурфом не обнаружено.

Методика введения Инфасурфа не отличается от общепринятой методики введения сурфактантов.

От уже присутствующих в Украине сурфактантов Инфасурф отличает следующее:

— технология производства (отмывание легких телят вместо измельчения легких свиньи);

— высокое относительное содержание SP-B;

— повышенная устойчивость к ингибирующему действию некоторых медиаторов воспаления;

— большее количество DPPC и SP-B, получаемых ребенком.

При этом Инфасурф, как и большинство качественных сурфактантов, снижает тяжесть РДС во всех возрастных категориях новорожденных.

На основании вышеизложенного мы рекомендуем применять препарат Инфасурф для лечения и профилактики респираторного дистресс-синдрома новорожденных в условиях специализированных неонатологических отделений.

По нашему мнению, улучшение показателей работы отделения объясняется в первую очередь соблюдением алгоритмов оказания медицинской помощи и повышением качества работы медицинского персонала.


Bibliography

1. Сулима Е.Г. Новый сурфактант в Украине — Инфасурф (кальфактант) и его возможности в лечении РДС новорожденных / Е.Г. Сулима, Т. К. Знаменская // Совр. педиатрия. — 2009. — № 5(27).

2. A mutation in the surfactant protein С gene associated with familial interstitial lung disease / Nogee L.M., Dunbar A.E., Wert S.E. [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 344 (8). — P. 573-579.

3. Acute Respiratory Distress Syndrome / Ed. by Michael A. Matthay. — Tailor & Francis e-library, 2005. — Vol. 179. — Р. 471. — Access mode: http://books.google.ru. — Title from screen.

4. BAPM RDS/Surfactant Guidelines Group. Guidelines for good practice in the management of respiratory distress syndrome. (accessed 8 April 2009) Available from http://www.bapm.org/media/documents/publications/rds.pdf.

5. Brief report: Deficiency of pulmonary surfactant protein b in congenital alveolar proteinosis / Nogee L.M., de Mello D.E., Dehner L.P., Colten H.R. // N. Engl. J. Med. — 1993. — Vol. 328 (6). — Р. 406-410.

6. Comparison of three dosing procedures for administration of bovine surfactant to neonates with respiratory distress syndrome / Zola E.M., Gunkel J.H., Chan R.K. [et al.] // J. Pediatr. — 1993 Mar. — Vol. 122 (3). — Р. 453-9.

7. Curstedt T. New synthetic surfactant — how and when? / T. Curstedt, J. Johansson // Biol. Neonate. — 2006. — Vol. 89. — P. 336-339.

8. Distribution of surfactant and ventilation in surfactant-treated preterm lambs / Ueda T., Ikegami M., Rider E.D., Jobe A.H. // J. Appl. Physiol. — 1994. — Vol. 76 (1). — Р. 45-55.

9. European Consensus Guidelines on the management of neonatal respiratory distress syndrome / Sweet D., Bevilacqua G., Carnielli V. [et al.] // J. Perinat. Med. — 2007. — Vol. 35. — Р. 175-86.

10. Evolution of pulmonary surfactants for the treatment of neonatal respiratory distress syndrome and paediatric lung diseases / Mazela J., Merritt T.A., Gadzinowski J., Sinha S. // Acta Paediatr. — 2006. — Vol. 95 (9). — Р. 1036-1048.

11. Fetus and Newborn Committee, Canadian Paediatric Society (CPS). Recommendations for neonatal surfactant therapy // J. Paediatr. Child Health. — 2005. — Vol. 10. — Р. 109-16.

12. http://www.ulss15.pd.it/eventi/Cogo.pdf (Studio del surfactant nel paziente con ARDS), 2007.

13. Immunosuppressive properties of surfactant in alveolar macrophage NR8383 / J. Kerecman1, S.B. Mustafa, M.M. Vasquez [et al.] // Inflamm. Res. — 2008. — Vol. 57. — Р. 118-125.

14. J. Wells Logan Fernando. Animal-derived surfactants for the treatment and prevention of neonatal respiratory distress syndrome: summary of clinical trials / J. Wells Logan Fernando, R. Moya // Therapeutics and Clinical Risk Management. — 2009. — Vol. 5. — Р. 251-260.

15. Jamie B. Warren. Core Concepts: Respiratory Distress Syndrome / Jamie B. Warren, JoDee M. Anderson // NeoRe­views. — 2009. — Vol. 10. — Р. 351-361. — Access mode: http://neoreviews.aappublica-tions.org/cgi/content/full/neoreviews. — Title from screen.

16. High- versus low-threshold surfactant retreatment for neonatal respiratory distress syndrome / Kattwinkel J., Bloom B.T., Delmore P. [et al.] // Pediatrics. — 2000. — Vol. 106. — P. 282-288.

17. Alan H. Jobe. Pharmacology Review. Why Surfactant Works for Respiratory Distress Syndrome // NeoReviews. — 2006. — Vol. 7, № 2. — 95-106.

18. Prophylactic administration of porcine-derived lung surfactant is a significant factor in reducing the odds for periintraventricular haemorrhage in premature infants / Walti H., Paris-Lla­do J., Egberts J. [et al.] // Biol. Neonate. — 2002. — Vol. 81 (3). — P. 182-187.

19. Sinha S. Surfactant for respiratory distress syndrome: Are there important clinical differences among preparations? / S. Sinha, F. Moya, S.M. Donn // Curr. Opin. Pediatr. — 2007. — Vol. 19 (2). — Р. 150-4.

20. Surfactant inhibition by plasma proteins: differential sensitivity of various surfactant preparations / Seeger W., Grube C., Gunther A., Schmidt R. // Eur. Respir. J. — 1993. — Vol. 6. — Р. 971-977.

21. Surfactant Protein Profile of Pulmonary Surfactant in Premature Infants / Philip L. Ballard, Jeffrey D. Merrill, Rodolfo I. Godinez [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2003. — Vol. 168. — Р. 1123-1128.

22. Surfactant Protein-B Supplementation Improves In Vivo Function of a Modified Natural Surfactant / Mizuno K., Chen C.M., Ikegami M. [et al.] // Pediatric Research. — 1995 — Vol. 37 (3).

23. Surfactant with SP-B and SP-C Analogues Improves Lung Function in Surfactant-Deficient Rats / Walther F.J., Hernandez-Juviel J.M., Mercado P.E. [et al.] // Biol. Neonate. — 2002. — Vol. 82, № 3. — С. 181-187.

24. Sweet D.G. The use of surfactants in 2009 / D.G. Sweet, H.L. Halliday // Archives of Disease in Childhood — Education and Practice. — 2009. — Vol. 94. — Р. 78-83.

25. Treatment responses to surfactants containing natural surfactant proteins in preterm rabbits / Rider E.D., Ikegami M., Whitsett J.A., Hull W. [et al.] // Am. Rev. Respir. Dis. — 1993 Mar. — Vol. 147 (3). — P. 669-76.

26. Weaver T.E. Function of surfactant proteins B and C / T.E. Weaver, J.J. Conkright // Ann. Rev. Physiol. — 2001. — Vol.63. — P. 555-578.

27. William A. Engle, the Committee on Fetus and Newborn. Surfactant-Replacement Therapy for Respiratory Distress in the Preterm and Term Neonate // Pediatrics. — 2008. — Vol. 121. — Р. 419-432.

Similar articles

Authors: В.И. СНИСАРЬ, профессор, кафедра анестезиологии, интенсивной терапии и медицины неотложных состояний Днепропетровской медицинской академии; А.С. БУЯЛЬСКИЙ, Городская детская клиническая больница № 3 им. проф. М.Ф. Руднева, г. Днепропетровск
"News of medicine and pharmacy" 10(214) 2007
Date: 2007.12.12
Categories: Medicine of emergency, Pediatrics/Neonatology
Sections: Clinical researches
A modern understanding of the surfactant protein mutations role in the formation  of interstitial lung diseases in newborns and infants
Authors: Логвинова О.Л.(1, 2), Гончарь М.А.(1)
(1) — Харьковский национальный медицинский университет, г. Харьков, Украина
(2) — Областная детская клиническая больница, Областной центр диагностики и лечения бронхолегочной дисплазии у детей, г. Харьков, Украина

"Child`s Health" Том 13, №5, 2018
Date: 2018.09.19
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual
Authors: Ходзицкая В.К., Харьковская медицинская академия последипломного образования, Ходзицкая С.В., Городская клиническая больница № 1, г. Харьков
"Disease and antibiotics" 1 (03) 2010
Date: 2010.12.16
Categories: Family medicine/Therapy, Therapy

Back to issue