Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 1(1) 2005

Back to issue

Факторы риска, ведущие к ампутации у больных сахарным диабетом /Risk factors leading to amputation in patients with diabetes mellitus/

Authors: Мария Мота, Адриана Василе, Николетта Митрой, Камелия Панус, Е. Мота Государственная клиническая больница неотложной помощи, г. Крайова, Румыния

Categories: Endocrinology

print version


Summary

Одно из наиболее серьезных и значимых хронических осложнений сахарного диабета (СД) — синдром диабетической стопы, тяжелым проявлением которого являются язвенно-некротические процессы, а наиболее тяжелым исходом — ампутация. 40-70% ампутаций нижних конечностей, не связанных с травмой, выполняются по поводу СД. Патология стопы, включающая доброкачественное поражение кожи и ногтей, тяжелые язвенно-некротические процессы и их инфицирование, является главным осложнением диабета, требующим госпитализации, снижающим качество жизни. Несмотря на проводимое лечение, язвенно-некротические процессы приводят к длительной госпитализации пациента, с последующей ампутацией, и нередко заканчиваются летальным исходом. Существует даже «правило 15-ти»: у 15% пациентов с СД возникают язвенно-некротические процессы, из них у 15% развивается остеомиелит и 15% необходима ампутация. Диабетическая стопа — очень серьезная не только медицинская, но и экономическая проблема, особенно если исходом длительного стационарного лечения является ампутация и после выписки пациента на дом необходим уход за ним. Ежегодно у 2% пациентов с СД образуются язвы на ногах, а у 15% язвы образуются в течение всей дальнейшей жизни [4]. Наиболее важными факторами риска язвенных процессов и ампутации являются: периферическая сенсорная нейропатия, автономная и моторная нейропатия, чувство давления в стопах, ограничение подвижности в суставах, нарушения микро- и макроциркуляции, трещины на пятках и дополнительные факторы риска, такие как тяжелое течение СД, ампутация или язвенные процессы в анамнезе, деформации стоп, вросший ноготь на большом пальце стопы, выступающая кость предплюсны. Вот почему все усилия нужно направлять на выявление этих пациентов и проведение у них профилактических мероприятий.


Keywords

сахарный диабет, диабетическая стопа, язвенно-некротические процессы, ампутация, факторы риска.

Вступление

Как указывал профессор Эллиот П. Джослин, первая половина прошлого века была для сахарного диабета «эрой коматозных состояний, трансформирующейся в эру осложнений», и эти слова актуальны до сих пор. В настоящее время смертность пациентов с СД уже не обусловлена острыми осложнениями, такими как гипергликемия, а чаще обусловлена хроническими осложнениями этого заболевания, среди которых наиболее распространенным является диабетическая стопа.

Патология стопы, включающая доброкачественное поражение кожи и ногтей, тяжелые язвенно-некротические процессы и их инфицирование, является главным диабетическим осложнением, приводящим к госпитализации и снижающим качество жизни. Несмотря на проведенное лечение, эти язвенно-некротические процессы приводят к длительной госпитализации пациента, ампутации и летальному исходу. Для многих пациентов, которым была выполнена ампутация одной стопы, к сожалению, история развития СД на этом не заканчивается. Почти половина всех этих пациентов нуждается в ампутации другой стопы в течение последующих трех, а другая половина — в течение последующих пяти лет.

Среди всех серьезных и важных осложнений СД, таких как кардиальная патология, нарушение функций почек, слепота, наиболее часто встречаются поражения, касающиеся патологии стоп: 40-70% ампутаций, не связанных с травмой, производится по причине диабета. В США ежегодно по причине СД выполняется около 50 000 ампутаций. Аналогичные цифры представлены и в других развитых государствах, а также и в развивающихся странах. Страны Европы, Среднего Востока и Африки, а также ВОЗ и МДФ приняли декларации, направленные на снижение количества ампутаций на 50% (Сент-Винсентская декларация). Кроме того, группа экспертов сформулировала «Консенсус по диабетической стопе», целью которого является объединение усилий для профилактики этого синдрома посредством обеспечения качественного ухода за больными; в этом документе представлена основная концепция по уходу за диабетической стопой с четкими рекомендациями относительно дифференциального диагноза и стратегии превентивного лечения [2].

Диабетическая стопа — важная проблема с экономической точки зрения, особенно если ампутация является исходом длительного стационарного лечения с выпиской пациента домой и необходимостью ухода за ним. Стоимость первичного лечения оценивается в 7000-10000 $. Стоимость ампутации вследствие диабетической стопы составляет 30000-60000 $. Общая стоимость лечения осложнений диабетической стопы в США составляет почти 4 млрд $ ежегодно, стоимость лечения язв, которые не требуют ампутации, — около 7000 $, в то время как стоимость лечения язв, которые впоследствии заканчиваются ампутацией, — 44000 $ [8].

Язвенно-некротические процессы и ампутации

Язвенно-некротические процессы и ампутации привели к нововведениям в тактике ведения диабетической стопы. Ежегодно у 2% больных развиваются язвенно-некротические процессы на стопе, а у 15% они развиваются в течение всей последующей жизни [4]. Процент ампутаций колеблется в зависимости от страны и географического региона. Почти 40-60% нетравматических ампутаций нижних конечностей проводится у больных СД. В большинстве исследований случаи ампутации нижних конечностей составили от 7 до 206 на 100 000 жителей в год. Исследования также показали, что наиболее часто ампутации нижних конечностей по поводу диабетической стопы проводятся в развивающихся странах. Разнообразие данных в исследованиях в основном обусловлено различиями методик исследования, демографическими факторами, распространенностью диабета. 15-19% пациентов, подвергшихся ампутации, диагноз СД выставлялся во время хирургического вмешательства. Части больных проводилась ампутация на уровне лодыжек. Поэтому исследования, учитывавшие ампутацию выше уровня лодыжек, привели к недооценке общего числа ампутаций при СД. Мы считаем, что в исследованиях должны учитываться уровни ампутации. Принимая во внимание эти факторы, можно утверждать, что число ампутаций у больных СД колеблется в пределах от 5 до 24 на 100 000 жителей в год или от 6 до 8 на 1000 больных в год.

В различных исследованиях доля пациентов с ампутацией в результате гангрены составила 50-70%, а в результате язвенно-некротических изменений — 20-50%. В большинстве случаев ампутации проводились при сочетании глубокого инфицирования и ишемии. Наиболее распространенными показаниями к ампутации, описанными в литературе, являются гангрена, инфекция и язвенно-некротические процессы, которые уже не поддаются лечению [2].

Частота диабетических язв

Частота диабетических язв, согласно исследованиям, составляет 5,3-10,5% [4-7]. Такая большая разница объясняется недостатками в проведении профилактики и зависит как от пациентов, так и от врачей. Более того, большинство исследований проводятся только у больных СД с риском развития осложнений со стороны стопы с целью дальнейшей оценки случаев язвенно-некротических процессов [3].

Обсуждение осложнений диабетической стопы сфокусировано на двух основных моментах: язвенно-некротические процессы стопы и ампутация нижней конечности. В сочетании эти два фактора заставляют медиков рассматривать одновременно заболеваемость и смертность больных СД. Связь между диабетическими язвами и ампутацией нижней конечности очевидна и объясняет тот факт, что в 85% язв итогом является ампутация [9, 10]. 15% всех диабетических язв являются предпосылками для ампутации, поэтому их принято считать главным фактором риска ампутации [4]. Другие факторы риска — это длительное течение СД, особенно в состоянии декомпенсации, периферическая нейропатия, поражение периферических сосудов, наличие в анамнезе язвенно-некротических процессов, ампутаций, а также ретинопатия и нефропатия [11-16].

В США почти половина ампутаций проводится пациентам с СД [17], количество ампутаций вариабельно по полу и этнической принадлежности. Мужчины афроамериканцы и испанской национальности имеют более высокий риск ампутаций [18, 19] из-за малограмотности или низкой информированности по данной проблеме в этих группах, но при использовании программ, направленных на профилактику, частоту язвенно-некротических процессов и число ампутаций удалось снизить на 50% [20, 21].

Факторы риска развития диабетических язв

При обсуждении факторов риска диабетической стопы важно дифференцировать факторы, связанные с периферической нейропатией и ангиопатией, так как они похожи на факторы риска развития язвенных процессов стопы и, следовательно, похожи на факторы риска ампутации. В большинстве случаев факторы риска развития язвенных процессов довольно сильно похожи на таковые при ампутации нижних конечностей, но не всегда. Более того, ретроспективные, перекрестные и популяционные исследования, включающие обсуждение факторов риска, обычно проводятся с участием пациентов молодого возраста в небольших группах с СД 1 и 2 типов в специализированных центрах диабетической стопы [2]. В табл. 1 представлены факторы развития диабетических язв [2].

В таблице 1 отображены наиболее общие пункты главных факторов риска развития язв стоп в сочетании с моторной и сенсорной периферической нейропатией. Частота развития нейропатий варьирует от 30 до 70%, в зависимости от популяции и диагностических критериев. В 80-90% случаев язв, описанных в перекрестных исследованиях, имела место внешняя травма (обычно из-за тесной обуви). В этих исследованиях доля чистых нейропатических, нейроишемических и ишемических повреждений значительно варьируется. Почти в 70-100% случаев изъязвлений имела место периферическая нейропатия с периферической ангиопатией различной степени. В перекрестных исследованиях доля нейропатических, нейроишемических и ишемических повреждений составляла 55, 34 и 10%. Только 1% изъязвлений не имел отношения к СД. К тому же в этом исследовании 47% язв не были диагностированы врачами. Наличие периферических сосудистых поражений у больных СД определялось в 10-20% (лодыжечно-брахиальный индекс — 0,8-0,9) [2].

Классификация язвенно-некротических процессов стоп

Язвенно-некротические процессы стоп — это результат действия очень большого количества этиологических факторов, который требует длительного лечения. Есть много разновидностей характеристик язвенных процессов стопы при СД например система Мeггитт — Вагнера, система, принятая в Университете Техаса (УТ) и SAD-система. К сожалению, ни одна из них повсеместно не принята [22-24]. УТ-система — это расширенная хорошо известная система Вагнера, она включает в себя определение глубины изъязвлений и наличие ишемии и инфекции, также по ней можно оценивать риск ампутации [23]. Одним из важных пунктов этой системы является определение неблагоприятного прогноза сочетания ишемия + инфекция. Другой классификацией, созданной международной группой ученых, является PEDIS-система. Ниже приведены все три классификации.

Система Меггитт — Вагнера:

Стадия:

0 — предъязва / высокий риск;

1 — поверхностная язва;

2 — язвенно-некротические процессы сухожилий, кости, сустава;

3 — наличие абсцесса / остеомиелита;

4 — гангрена передней части стопы;

5 — гангрена всей стопы.

УТ-система

Стадия:

1 — пре- / постязвенные повреждения (А-Д степень);

2 — поверхностная язва (А-Д степень);

3 — пенетрация в капсулу сухожилия (А-Д степень);

4 — пенетрация в кость (А-Д степень).

Степень А: нет ишемии и инфекции.

Степень В: инфекция.

Степень С: ишемия.

PEDIS-система

Перфузия (Р): норма / умеренная ишемия / критическая ишемия стопы.

Протяженность (Е): площадь в см2.

Глубина (D): поверхностная / подкожная, без вовлечения кости / глубокая, с вовлечением кости.

Инфицирование (I): нет инфицирования / поверхностное инфицирование / поверхностная или локализованная инфекция / глубокая / системная.

Чувствительность (S): нормальная / патологическая.

Описание повреждений при диабетической стопе, таких как «язвы диабетической стопы», слишком неполное; нет информации о диагностике и прогнозе. Диабетические язвенно-некротические процессы должны оцениваться согласно стандартному протоколу и должны быть описаны следующим образом [1]:

— нейропатические, нейроишемические или ишемические, с критической ишемией нижних конечностей или без нее;

— поверхностные или глубокие;

— инфицированные или нет.

Более того, должны быть упомянуты следующие аспекты:

— локализация язв (например, под головкой I плюсневой кости или на дорсальной поверхности стопы);

— распространенность (предпочтительно в см2);

— причина (например, биомеханическое повреждение, «выпирающая» I плюсневая кость, острая травма при прогулке босиком).

Классификация пациентов

Классификация пациентов по группе риска необходима, так как больные с высоким риском нуждаются в полном комплексном лечении. В последнее время появилось несколько классификаций, некоторые включают в себя общие медицинские параметры, такие как наличие ретинопатии, уровень гликемии; другие основаны на факторах риска (местных), наиболее специфичных для осложнений диабетической стопы. Мейфилд и соавт. представили классификацию ампутаций, Лавери и соавт. — классификацию язвенно-некротических процессов, Рит-Наяриан и соавт., так же как и Международная рабочая группа по диабетической стопе (МРГДС), разработали классификацию и ампутаций, и язвенно-некротических процессов. Классификация МРГДС основана на клинических признаках. На основании факторов риска обследуемых делили на 4 группы: группа 0 состояла из пациентов без сенситивной нейропатии, группа 1 — с нейропатией, но без ангиопатии и деформаций стопы, группа 2 — пациенты с нейропатией и деформацией стопы/периферической ангиопатией, группа 3 — пациенты с язвенно-некротическими процессами или ампутацией в анамнезе. В исследовании в группах с высоким риском значительно больше было изъязвлений и ампутаций в 34 раза по сравнению с группой с низким риском. Кроме того, пациенты группы высокого риска имели в 17 раз больше шансов на ампутацию в течение последующих трех лет.

В последнее время были сделаны большие шаги в плане определения факторов риска и патологических изменений при диабетической стопе. Это показано на рис. 1 (подчеркивается ключевая роль пациента в профилактике возникновения язвенно-некротических процессов) [1].

Считается, что факторы риска диабетической стопы делятся на 3 группы: патофизиологические, анатомические деформации и возникшие под воздействием внешних факторов. Патофизиологические модификации на биомолекулярном уровне ведут к развитию сенсорной периферической нейропатии, периферической ангиопатии и к нарушениям в иммунной системе с ухудшением самочувствия или снижением активности. Моторная нейропатия и нейроартропатия Шарко являются главными причинами деформации стоп. Не последним внешним фактором является острая и хроническая травма [1].

Важно помнить, что большинство из этих факторов по отдельности не вызывают язвенно-некротических процессов стопы; фактически пусковым моментом является сочетание этих факторов. Патология, приводящая к язвенно-некротическим процессам, включает в себя периферическую нейропатию, травмы и деформацию стоп, периферическую ишемию, отек стопы и образование мозолей. В исследованиях была сформулирована критическая триада: нейропатия, микротравмы и деформации стоп. В 63% случаев это причина язвенно-некротических процессов [25].

В большинстве случаев язвенно-некротических процессов диабетической стопы первым важным компонентом является сенсорная нейропатия, которая ведет к снижению болевой чувствительности [10]. Следующим компонентом является травма, обычно из-за ношения тесной обуви. Третьим компонентом является повреждение, обусловленное локальным нарушением кровообращения, и выраженные цитокиновые нарушения. Совокупность этих трех факторов ведет к появлению трофических язв на стопах и в большинстве случаев заканчивается ампутацией. Это отображено на рис. 2 [1].

«Путь» к ампутации включает в себя наличие язвенно-некротических процессов стопы; наиболее частой их причиной служат нейропатии (сенсорная, моторная и автономная).

Периферическая сенсорная нейропатия

Почти в 30-50% случаев диабета периферическая нейропатия является общим и наиболее постоянным предшественником язвенно-некротических процессов стопы [26-27]. В исследованиях причин их возникновения у пациентов с СД нейропатия встречалась в 78% случаев [25]. Наличие сенсорной периферической нейропатии запускает серию симптомов, наиболее частыми из которых являются язвенно-некротические процессы стопы. Из-за отсутствия болевой чувствительности не ощущается сильное сдавление, которому подвергаются стопы. Это приводит к повреждению тканей и образованию язв. Этот порочный круг усугубляет течение заболевания и появление язв [3].

Нельзя диагностировать нейропатию, опираясь только на жалобы, так как язвы на стопах могут появляться и в начальной, бессимптомной стадии нейропатии, поэтому необходимо тщательно осматривать стопы. Проспективные исследования показали, что снижение чувствительности — важный симптом последующего язвенно-некротического поражения стоп. Пациентам с диабетом необходим тщательный неврологический осмотр ног. Он включает в себя определение вибрационной чувствительности в диапазоне 128 Гц, дискриминационной чувствительности с помощью иглы (если нет повреждений кожи) и исследование глубокой чувствительности при помощи молоточка (проверка ахиллова рефлекса). Более того, необходимо проведение полукачественных тестов [2]:

— монофиламенты Симпса — Вейнштейна: в проспективных исследованиях показано, что отсутствие ощущения 10-граммовых монофиламентов на носках или тыле стопы является предшественником изъязвлений стопы. Проведение этого теста просто и недорого, поэтому эксперты рекомендуют выбирать его для выявления риска изъязвлений стоп;

— тест на определение вибрационной чувствительности: в проспективных исследованиях показано, что снижение вибрационной чувствительности является предшественником изъязвлений стопы. В этих исследованиях использовались маленькие электронные портативные инструменты для проверки вибрационной чувствительности. К сожалению, эти инструменты (биоизмеритель давления и нейроэстезиометр) являются довольно дорогими и имеются лишь в некоторых медицинских центрах. Как альтернативный метод рекомендуется использовать прибор с калибровкой 128 Гц;

— ступенчатый качественный тест на определение вибрационной или температурной чувствительности может использоваться в специализированных центрах.

У пациентов с утраченной чувствительностью риск развития изъязвлений стоп в 7 раз выше, чем у больных, не страдающих нейропатией [1].

Автономная и двигательная нейропатия

Автономная нейропатия — это общее осложнение у пациентов с длительным СД. На уровне нижних конечностей автономная нейропатия является причиной артериовенозного шунтирования, которое ведет к вазодилатации мелких артерий. Дилатация сосудов ног не может быть купирована или облегчена путем опускания ног, а в результате этого развиваются только отеки нижних конечностей. Кроме отечности, стопы часто еще и теплые вследствие наличия артериовенозных шунтов [29].

При автономной нейропатии отмечается снижение активности сальных желез, из-за чего отмечается сухость кожи с тенденцией к повышению риска инфицирования стопы [30].

Моторная нейропатия обусловлена атрофией мышц стопы, классически обозначаемой как «внутренний минус». Это ведет к мышечному дисбалансу с развитием картины «когтистой» стопы и плантарного сгибания головки предплюсневой кости. «Выпячивание» головки предплюсневой кости обусловливает развитие симптомов сдавления стопы и возникновение раздражения. Как и чувствительная нейропатия, эти «выпячивания» вызывают сдавление стопы и риск возникновения изъязвлений.

Сдавление подошв

Диабетические язвенно-некротические процессы могут развиваться в любой части стопы, но особенно часто они возникают на ее подошвенной стороне. Предрасположенность к ним сочетается с травмированием этой области из-за высокого давления на подошвы при ходьбе [31]. Перекрестные исследования показали, что наличие мозолей на подошвах в 11 раз увеличивает риск изъязвлений. Также было выявлено, что подошвенные язвы образуются только в области мозолей [40].

В этиологии подошвенных язв важную роль играют механические факторы. Обычно повреждения развиваются в области деформации стоп (например, в области выступа головки предплюсневой кости или на «когтистых» носках) и при наличии сенситивной нейропатии, что ведет к повторному давлению на стопы. Это может вызвать повреждение тканей и развитие предъязвы (гиперкератоз с геморрагиями, водянки, микротрещины кожи). Если травмирование продолжается, из-за снижения защитных свойств, несмотря на наличие огрубевшей кожи, возникают язвенно-некротические процессы с риском дальнейшего инфицирования [2].

Найдена тесная взаимосвязь между избыточным давлением на стопу и подошвенными язвами. Давление, оказываемое на стопу, может быть измерено различными как оптическими, так и электронными приборами, и затем тщательно проанализировано. Оно определяется при надавливании на ноготь механическим или электрическим путем. Этот метод позволяет определить, подходит ли больному обувь или нет.

Факторы, приводящие к избыточному давлению на стопу [2]:

Внутренние факторы:

— «выпирающая» кость;

— ограничение подвижности в суставах;

— гиперкератоз;

— деформации суставов;

— повреждение тканей;

— хирургические вмешательства.

Внешние факторы:

— неудобная обувь;

— прогулки босиком;

— падения и спотыкания;

— инородные предметы в обуви;

— уровень активности.

При нормальных условиях стопа имеет свойство адаптироваться, и таким образом уменьшается давление на нее. Эта способность утрачивается при СД, повышается уровень моторной нейропатии, ограничивается двигательная активность в суставах. В результате высокое давление в этих областях приводит к повреждениям, таким как боли в стопе при продолжительной ходьбе, и в конце концов к появлению язв [3].

Многочисленные исследования показали, что сдавление стопы повышается у пациентов с диабетической нейропатией [32-35]. Наиболее высокое давление в области «выступающей» кости у пациентов с нейроартропатией Шарко. Обычно язвы тоже образуются в этой области, но они также могут возникать и в других участках стопы.

Высокое давление на стопу начинается на ранних стадиях нейропатии, даже в субклинической ее фазе. Одним из первых шагов является достижение пика высокого давления с переходом из области пятки в область носка при отсутствии клинических признаков нейропатии [34]. При прогрессировании нейропатии и появлении «когтистой» деформации большого пальца давление увеличивается. В случае тяжелой нейропатии давление в области большого пальца настолько высоко, что регистрируется переход области высокого давления из пятки в большой палец, что используется как критерий риска изъязвлений [36].

Есть также доказательства, полученные при перекрестных проспективных исследованиях, что повышение давления на стопу является предшественником язвообразования [32, 33, 37, 38]. Однако измерение давления на стопу — метод довольно неинформативный и не может рекомендоваться как скрининговый [31]. Благодаря значительной специфичности он может быть использован избирательно у пациентов с риском, чтобы помочь им подобрать удобную обувь.

Ограничение подвижности суставов

Ограничение подвижности суставов при СД хорошо изучено и зависит от гликозилирования коллагена, который обеспечивает плотность периартикулярных тканей, таких как связки, сухожилия и капсула сустава [41, 42]. На уровне стопы наиболее часто поражаются предплюсневые и подтаранные суставы. Поражение подтаранного сустава считается критическим, так как оно нарушает способность стопы адаптироваться к поверхности земли и вследствие этого вызывает повреждение пяток при касании их земли. В результате этого развивается повышение давления на стопу, особенно в области указательного пальца, и это, предположительно, в будущем вызывает развитие изъязвлений [35, 43-45].

Интересно отметить, что ограничение подвижности в суставах зависит от расовой принадлежности и чаще встречается у пациентов негроидной расы [46].

Периферические сосудистые поражения

Периферические сосудистые поражения (ПСП) часто не учитываются у пациентов с диабетической стопой из-за поздних повреждений стопы и часто приводят даже к ее самоампутации.

Ангиопатии — важный фактор риска для изъязвлений, некоторые исследования показывают связь между нарушением артериального кровотока и развитием диабетических язв [49]; действительно, специалисты по диабетической стопе указывают на отличие ишемической и нейропатической язв. Недавние исследования также показывают множество существенных связей между микро- и макроангиопатиями и возникновением изъязвлений. В них выявлено, что артериальная патология является более частым фактором риска язвенно-некротических процессов, ведущим к ампутации, чем прямые факторы риска язвенно-некротических процессов [1]. Периферические сосудистые поражения — это наиболее важный фактор, определяющий конечное звено язвенно-некротических процессов диабетической стопы. У больных СД атеросклероз и склероз медии — наиболее распространенные поражения артерий. Атеросклероз ведет к ишемии вследствие сужения и закупорки сосудов. Склероз медии (склероз Монкеберга) представляет собой кальцификацию среднего слоя стенки сосуда с последующей ее ригидностью без сужения просвета. Вот почему он не обусловливает ишемию, но эта ригидность стенки сама по себе повышает давление в артериях [2]. Периферические ангиопатии могут рассматриваться как часть генерализованного атеросклероза, поэтому таким пациентам рекомендуют исследование сердца и сонных артерий.

Причины атеросклероза сосудов у больных СД полностью не определены, возможно, они связаны с уровнем холестерина, ЛПВП и повышенным уровнем триглицеридов. У пациентов с СД нефропатия является маркером генерализованной ангиопатии, и статистически достоверно они более предрасположены к развитию диабетической стопы.

Скрининговый метод для диагностики ангиопатий заключается в пальпации пульса на артериях стоп, задней малоберцовой артерии, бедренной и подколенной артериях. Дорсальные артерии стопы можно не пальпировать. Если пульс пальпируется, выраженность ангиопатии невелика. Эксперты рекомендуют, если пульсация артерий стоп отсутствует, измерять артериальное давление на уровне лодыжек с помощью мануальной допплерографии и рассчитывать лодыжечно-брахиальный индекс (ЛБИ). ЛБИ = систолическое давление на уровне лодыжек / систолическое давление на руке, измеряемое в положении больного лежа [2]. Метод на 95% чувствителен и специфичен почти в 100% для диагностики периферических ангиопатий по сравнению с ангиографией. Если ЛБИ < 0,9, это говорит об окклюзионной периферической ангиопатии [50]:

— 0,7-0,9: легкие ПСП;

— 0,4-0,69: средние ПСП;

— < 0,40: тяжелые ПСП.

Иногда ЛБИ ложно повышен при наличии сосудистых кальцификатов (медиакальциноз Монкеберга), из-за чего нельзя определить тяжесть периферической ангиопатии. В этом случае кровоток на уровне лодыжек должен быть измерен «столбовым» методом, который выявляет отсутствие ультразвукового сигнала при подъеме стопы [2]. Позднее измеряют парциальное давление О2 на поверхности кожи; у пациентов с уровнем > 30 мм рт.ст. критическая ишемия нижних конечностей не развивается, а чрескожное давление О2 изменяется в зависимости от положения стопы и наличия отека.

Макроциркуляция

При диабетических язвах стопы часто развиваются периферические сосудистые поражения — приблизительно в 30% случаев в популяции больных СД [25]. Ишемия сама по себе является не только фактором риска развития язвы стопы, но также и фактором, который замедляет заживление раневых повреждений стопы из-за плохого кровотока. У таких больных периферическая ангиопатия характеризуется нарушениями микро- и макроциркуляции. Нарушения макроциркуляции при СД равнозначны атеросклеротическим поражениям у пациентов, не страдающих СД, а нарушения микроцикуляции являются специфичными для больных СД [3].

Микроциркуляция

Нарушения микроциркуляции при диабетической стопе замедляют течение и заживление раневых повреждений.

Даже если нет окклюзии на уровне микроциркуляторного русла, при диабете происходят изменения структуры стенки, представленные преимущественно утолщением базальной мембраны. Это не приводит к сужению просвета капилляров, но нарушается эластичность стенок капилляров и ограничивается их способность к дилатации. Утолщение базальной мембраны также является барьером при осуществлении нормального обмена веществ и миграции клеток, снижая способность к защите от инфекции у пациентов с СД [53].

Несмотря на эти структурные изменения, наиболее важными все-таки являются функциональные изменения в микроциркуляторном русле. В последнее время было сформулировано предположение, что эти изменения похожи на нарушения гладкомышечных клеток артерий и эндотелия, а также на повреждения аксонов [3].

Эндотелий, состоящий только из одного слоя клеток, выстилает внутреннюю поверхность кровеносных сосудов. В норме эндотелий синтезирует и выделяет такие вещества, как оксид азота, эндотелин, простагландины, которые являются важными в регуляции вазоконстрикции и вазодилатации и обеспечивают поддержание сосудистого тонуса и регуляцию кровотока [54]. Основные действия вазодилататора направлены на гладкомышечные клетки стенки сосуда, которые примыкают к эндотелию. Также нужно подчеркнуть, что в отличие от крупных сосудов в микроциркуляторном русле не отмечается атеросклеротических изменений, таких как миграция моноцитов или скопление бокаловидных клеток. Более того, клетки эндотелия принимают участие в ангиогенезе — важном факторе процесса раневого повреждения.

Недавние исследования показали, что эндотелийзависимая вазодилатация, как и независимая (которая отражает функции гладкомышечных клеток), нарушается как при СД, так и в стадии предиабета [55]. Кроме того, даже у здоровых людей вазодилатирующая способность эндотелия в микроциркуляторном русле стопы меньше по сравнению с таковой в предплечье. Поэтому дополнительное уменьшение вазодилатации вследствие СД может быть неблагоприятным для кожи и других тканей стопы, ограничивая кровоток до уровня, при котором не может быть нормального заживления ран [56]. Некоторые исследования показывают, что эндотелийзависимая вазодилатация одинаково выражена у больных СД (за исключением вовлечения в процесс крупных сосудов с сохранением адекватного артериального кровотока) и у пациентов с обструктивным поражением артерий. Эндотелийзависимая дилатация встречается во всех этих ситуациях и является значимой в случае поражения крупных сосудов [57, 58].

Другим важным фактором нарушения микроциркуляции при нейропатической стопе является нейроаксональный рефлекс. В стандартных условиях стимуляция С-ноцицептивных волокон ведет к ретроградной стимуляции соседних волокон, которые продуцируют вазомодуляторы: субстанцию Р, кальцитонин-генный пептид, гистамин, которые обеспечивают вазодилятацию (рис. 3). Они связаны с 1/3 максимальной способности к вазодилатации и ответственны за гиперемию при поражении окружающих тканей.

Как ожидалось, вазодилатация, связанная с нейроаксональным рефлексом, почти не выявляется у пациентов с диабетической нейропатией даже после хирургических вмешательств на артериях стопы, что способствует сохранению кровотока в крупных сосудах [59]. Это, возможно, главная причина отсутствия гиперемии при инфицировании стопы у больных СД. Итак, наличие нейропатии может привести к нарушению кровотока только в тяжелых случаях [60-62].

На молекулярном уровне нарушение эндотелийзависимой вазодилатации имеет отношение к уменьшению выработки синтетазы оксида азота эндотелиальными клетками микроциркуляторного русла, локализованного в коже нейропатической стопы [55]. Известно также, что это ослабление вазодилатации вызвано нейропатией. Однако экспрессия синтетазы оксида азота эндотелиальными клетками на уровне предплечья не изменяется при СД. Другие механизмы запускаются при функциональных изменениях, включающих в себя снижение активности поли-АДФ-рибозо-полимеразы и повышение образования нитротирозина [58].

Несмотря на недостаточно полное понимание механизмов повреждения, при проведении последних исследований было сделано важное заключение о том, что микроциркуляция в нейропатической стопе неспособна обеспечить вазодилатацию в стрессовых условиях. Итак, даже при отсутствии поражения периферических сосудов у пациентов с хорошим уровнем артериального кровотока в крупных сосудах, кровоток в коже нарушен при развитии повреждений, и это является одним из наиболее важных факторов развития и поддержания раневых повреждений. Диабетическая стопа должна считаться функционально ишемизированной и требующей тщательного ухода независимо от наличия или отсутствия ангиопатий. Более того, отсутствие гиперемии не должно рассматриваться как признак отсутствия воспалительного процесса или инфекции.

Процесс заживления ран

Появление ран — это главный фактор дальнейших хронических язвенно-некротические процессов стопы и ампутации. Изначально считалось, что диабетические язвенно-некротические процессы — это результат повреждения стоп во время ходьбы, особенно ввиду ослабления либо отсутствия болевой чувствительности и наличия ангиопатии. Со временем были открыты еще 2 важных фактора, обусловливающих эту патологию, которые были названы функциональными изменениями в микроциркуляторном русле и изменениями в клеточной активности, такими как выделение различных факторов роста и цитокинов, в норме вызывающих процессы репарации в поврежденных тканях [3].

Нормальный процесс заживления включает в себя комплекс взаимосвязей между слабостью структуры ткани, клеточной активностью и активацией факторов роста. Все эти три физиологических процесса нарушаются при СД и ведут к нарушению заживления язв при диабетической стопе. Коллаген, наиболее важный белок для слабой ткани, является компонентом дермы, костей, суставов и связок. Синтез и распад коллагена — это комплексный процесс, длительно протекающий с момента повреждения ткани. Рубцовые ткани никогда не состоят из того, что характерно для нормальных тканей, и содержат только 70-80% коллагена [63]. Баланс между синтезом и распадом коллагена в процессе заживления ран очень хрупкий, и наличие заболеваний, например СД, приводит к его нарушению.

Воспалительная фаза процесса заживления ран включает в себя взаимодействие между постоянными клетками, такими как эпителиальные клетки, фибробласты, дендриты, биохимически активные эндотелиальные клетки [63]. Кроме этих клеток, в процессе заживления ран задействованы тромбоциты, нейтрофилы, Т-клетки, киллеры, макрофаги. Эти клетки направляются в участок повреждения для того, чтобы быть промежуточным звеном воспаления, коагуляции, ангиогенеза.

Факторы роста воздействуют на процесс заживления ран, оказывая тормозящие и стимулирующие эффекты, такие как дериваты тромбоцитарного фактора роста, фибробластный фактор роста (ФФР) и фактор роста сосудистого эндотелия (ФРСЭ), обнаруженные в раневом отделяемом. Эти факторы запускают процессы хемотаксиса, миграции, стимулируют пролиферацию клеток и образование матрикса. Итак, изменение секреции или отсутствие этих факторов роста в случае развития изъязвлений диабетической стопы могут влиять на процесс заживления ран. Недавние исследования определили роль этих факторов роста на процесс заживления ран и являются доказательством ранее выдвинутых гипотез [64].

При СД большинство повреждений развивается по вышеописанному механизму. Гипергликемия снижает клеточную активность в воспалительном процессе; морфологические характеристики макрофагов нарушаются [65]. Ингибирование пролиферации кератиноцитов кожи в процессе ускоренной дифференцировки клеток ведет к нарушению продукции кератиноцитов, обычной фазе процесса заживления ран. Снижается образование факторов роста, таких как ДТФР и ФРСЭ, в то время как повышается синтез матричных металлопротеиназ, что ведет к стимуляции протеолитической активности и инактивации факторов роста, которые необходимы для заживления ран [66].

При язвенно-некротических процессах диабетической стопы «блокируется» фаза воспаления в процессе заживления ран. В стандартных условиях во время этой фазы, которая длится 2-3 дня, рана очищается от бактерий и рубцуется, из-за чего ощущается недостаток растяжимости кожи. Воспалительная фаза следует за фазой пролиферации, которая характеризуется ангиогенезом, выделением множества факторов роста, клеточной миграцией, продукцией коллагена и полностью охватывает раневую поверхность. Предполагается, что выработка факторов роста и цитокинов — основная причина изъязвлений диабетической стопы, не дающая развиваться фазе пролиферации, а переводящая заболевание в хроническую фазу воспаления. Понимание этих процессов поможет в будущем разрабатывать новые схемы лечения [67, 68].

Дополнительные факторы риска

Другие факторы риска при развитии изъязвлений диабетической стопы включают в себя длительное развитие СД, ампутацию и язвенно-некротические процессы в анамнезе. СД длительностью более 20 лет повышает риск возникновения язв в 6 раз по сравнению с теми, кто болеет диабетом менее 9 лет [69]. Большое число исследований показывают, что ампутация или язвенно-некротические процессы в анамнезе значительно увеличивают риск дальнейших изъязвлений [70]. Наличие деформаций стоп, особенно «когтистых» носков и «выпячивания» головки предплюсневой кости, — это факторы, приводящие к образованию язв. Наиболее точными факторами-предшественниками, как доказано, являются ампутация или язвенно-некротические процессы стопы в анамнезе. Рецидивы возникают часто после лечения изъязвлений диабетической стопы и составляют 28% в первые 12 месяцев и 100% в течение 48 месяцев; относительный риск образования язв стоп у пациентов с язвами стоп в анамнезе в 57 раз выше, чем у пациентов без такого анамнеза [1]. Вот почему нужно пытаться выявлять таких больных и бороться с факторами риска.


Bibliography

1. David G. Armstrong, Lawrence A. Lavery, Clinical Care of the Diabetic Foot, American Diabetes Association, 2005;1, 13, 14, 23, 29, 48, 49.

2. Grupul International de Lucru asupra Piciorului Diabetic, Consensul International privind Piciorul Diabetic, Amsterdam, Federatia Internationala de Diabet, 1999;12, 13, 20-22, 29, 30-33, 39, 42.

3. Thanh L. Dinh, Aristidis Veves, The Diabetic Foot, International Textbook of Diabetes Mellitus, third edition, R. A. DeFronzo, E. Ferrannini, H. Keen, P. Zimmet (eds), John Wiley & Sons Ltd., 2004;1315-1320.

4. Ramsey S.D., Newton K., Blough D., McCulloch D.K., Sandhu N., Reiber G.E., Wagner E.H., Incidence outcomes, and cost of foot ulcers in patients with diabetes, Diabetes Care, 1999; 22, 382-387.

5. Borssen B., Bergenheim T., Lithner F., The epidemiology of foot lesions in diabetic patients aged 15-50 years, Diabet Med,1999; 7, 438-444.

6. Kumar S., Asche H.A., Fernando D.J.S, The prevalence of foot ulceration and its correlates in type 2 diabetic patients: a population-based study, Diabet Med, 1994; 11, 480-484.

7. Moss S.E., Klein R., Klein B.E.K., The prevalence and incidence of lower extremity amputation in a diabetic population, Arch Intern Med, 1992; 152, 610-616.

8. Apelqvist J., Ragnarson-Tennval G., Persson U., Larson J., Diabetic foot ulcer in a multi-disciplinary setting: an economic analysis of primary healing and healing with amputation, J Intern Med,1994; 235, 463-471.

9. Reiber G.E., Boyko E., Smith D.G., Lower extremity ulcers and amputations in individuals with diabetes, In Boyko E.J., Reiber G.E., Bennet P.H. (eds), Diabetes in America, Washington, DC, US Government Printing Office, 1995; 409-427.

10. Pecoraro R.E., Reiber G.E., Burgess E.M., Pathways to diabetic limb amputation: basis for prevention, Diabetes Care, 1990; 13, 513-521.

11. Reiber G.E., Pecorraro R.E., Koepsell T.D., Risk factors for amputations in patients with diabetes mellitus: a case-control study, Ann Int Med, 1992; 117, 97-105.

12. Lehto S., Pyorala K., Ronnemaa T., Laasko M., Risk factors predicting lower extremity amputations in patients with NIDDM, Diabetes Care, 1996; 19, 607-612.

13. Nelson R.G., Gohdes D.M., Everhart J.E., Hartner J.A., Zwemer D.J., Dettitt D.J., Knowler W.C., Lower extemity amputations in NIDDM: 12 yr follow-up study in Pima Indians, Diabetes Care, 1998; 11, 8-16.

14. Sitonen O.I., Niskanen L.K., Laasko M., Sittonen J., Pyoral K., Lower-extremity amputations in diabetic and nondiabetic patients, Diabetic Care, 1998; 16, 16-20.

15. Resnick H.E., Valsania P., Phillips C.L., Diabetes mellitus and nontraumatic lower extremity amputation in black and white Americans: the National Health and Nutrition Examination Survey epidemiologic follow-up study, 1971-1992, Arch Intern Med, 1999; 159, 2470-2475.

16. Wrobel J.S., Mayfield J.A., Reiber G.E., Geographic variation of lower-extremity major amputation in individuals with and without diabetes in the Medicare population, Diabetes Care, 2001; 24, 1-5.

17. Most R.S., Sinnock P., The epidemiology of lower extremity amputations in diabetic individuals, Diabetes Care, 1983; 6, 87-91.

18. Flegal K.M., Ezzati T.M., Harris M., Haynes S.G., Juarez R.Z., Knowler W.I., Perez-Stable E.J., Stern M.P., Prevalence of diabetes in Mexican Americans, Cubans and Puerto Ricans from the Hispanic Health and Nutrition Examination Survey,1982-1984, Diabetes Care, 1991;14, 628-638.

19. Roseman J.M., Diabetes in black Americans, Diabetes in America, Washington, DC, US Government Printing Office, 1985.

20. Edmonds M.E., Blundell M.P., Morris M.E., Thomas E.M., Cotton L.T., Watkins P.J., Improved survival of the diabetic foot: the role of a specialized foot clinic, J Med, 1986; 60, 763-771.

21. Lippmann H.I., Must loss of a limb be a consequence of diabetes mellitus?, Diabetes Care, 1992; 15, 29-31.

22. Wagner F.W., The dysvascular foot: a system for diagnosis and treatment, Foot Ankle, 1981; 2, 64-122.

23. Armstrong D.G., Lavery L.A., Harkless L.B., Validation of a diabetic wound classification system: the contribution of depth, infection and ischemia to risk of amputation, Diabetes Care, 1998; 21, 855-859.

24. Macfarlane R.M., Jeffcoate W.J., Classification of diabetic foot ulcers: the S(AD) SAD system, The Diabetic Foot, 1999; 2, 123-131.

25. Reiber G.E., Vileikyte L., Boyko E.J., Del Aguila M., Smith D.G., Lavery L.A., Boulton A.J.M., Causal pathways for incident lower-extremity ulcers in patients with diabetes from two settings, Diabetes Care, 1999; 22, 157-162.

26. Young M.J., Breddy J.L., Veves A., Boulton A.J.M., The prediction of diabetic neuropathic foot ulceration using vibration perception thresholds: a prospective study, Diabetes Care, 1994; 17, 557-560.

27. Adler A.I., Boyko E.J., Ahroni J.H., Stensel V., Forsberg R.C., Smith D.G., Risk factors for diabetic peripheral sensory neuropathy. Results of the Seattle prospective diabetic foot study, Diabetes Care, 1997; 96, 223-228.

28. Ward J.D., Simms J.M., Knight G., Boulton A.J.M., Sandler D.A., Venous distension in the diabetic neuropathic foot, J R Soc Med, 1983; 76, 1011-1014.

29. Boulton A.J.M., Scarpello J.H.B., Ward J.D., Venous oxygenation in the diabetic neuropathic foot: evidence of arteriovenous shunting?, Diabetologia, 1982; 22, 6-8.

30. Tegner R., The effect of skin temperature on vibratory sensitivity in polyneuropathy, J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1985; 48, 176-178.

31. Boulton A.J.M., Hardistry C.A., Betts R.P., Franks C.I., Worth R.C., Ward J.C., Duckworth T., Dynamic foot pressure and other studies as diagnostic and management aids in diabetic neuropathy, Diabetes Care, 1983; 1, 26-33.

32. Stokes I.A., Furis I.B., Hutton W.C., The neuropathic ulcer and loads on the foot in diabetic patients, Acta Orthop Scan, 1975; 46, 839-847.

33. Ctercteko G., Dhanendran M., Hutton W.C., et al., Vertical forces acting on the feet of diabetic patients with neuropathic ulceration, Br J Surg, 1981; 68, 608-614.

34. Veves A., Fernando D.K., Walewski P., Boulton A.J., A study of plantar pressures in a diabetic clinic population, Foot, 1991; 2, 89-92.

35. Fernando D.J., Masson E.A., Veves A., Boulton A.J., Relationship of limited joint mobility to abnormal foot pressures and diabetic foot ulceration, Diabetes Care, 1991;14 (1), 8-11.

36. CaselliA., Pham H.T., Giurini J.M., Armstrong D.G., Veves A., The forefoot/rearfoot plantar pressure ratio is increased in severe diabetic neuropathy and can predict foot ulceration, Diabetes Care, 2002; 25, 1066-1071.

37. Veves A., Murray H.J., Young M.J., et al., The risk of foot ulceration in diabetic patients with high foot pressure: a prospective study, Diabetologia, 1992; 35, 660-663.

38. Kelly P.J., Coventry M.B., Neurotrophic ulcers of the feet: review of 47 cases, JAMA, 1958; 168, 388-390.

39. Sarnow M.R., Veves A., Giurini J.M., et al., In-shoe foot pressure measurements in diabetic patients with at-risk feet and healthy subjects, Diabetes Care, 1994; 17, 1002-1006.

40. Murray H.J., Young M.J., Hollis S., Boulton A.J., The association between callus formation, high pressures and neuropathy in diabetic foot ulceration, Diabetic Med, 1996;13, 979-982.

41. Crisp A.J., Heathcote J.G., Connective tissue abnormalities in dabetes mellitus, J R Coll Phys, 1984;18, 132-141.

42. Vlassara H., Brownlee M., Cerami A., Nonenzymatic glycosylation: rose in the pathogenesis of diabetic complications, Clin Chem, 1984; 32, B37-41.

43. Delbridge L., Perry P., Marr S., Arnold N., Yue D.K., Turtle J.R., Reeve T.S., Limited joint mobility in the diabetic foot: relationship to neuropathic ulceration, Diab Med, 1988; 5, 333-337.

44. Mueller M.J., Diamond J.E., Delitto A., Sinacore D.R., Insensitivity, limited joint mobility and plantar ulcers in patient with diabetes mellitus, Phys Ther, 1989; 69, 453-462.

45. Birke J.A., Franks B.D., Foto J.G., First ray joint limitation, pressure and ulceration of the first metatarsal head in diabetes mellitus, Foot Ankle, 1995;16, 277-284.

46. Veves A., Sarnow M.R., Giurini J.M., Rosenblum B.I., Lyons T.E., Chrzan J.S., Habershaw G.M., Differences in joint mobility and foot pressures between black and white diabetic patients, Diab Med,1995;12, 585-589.

47. Grant W.P., Sullivan R., Soenshine D.E., et al., Electron microscopic investigation of the effects of diabetes mellitus on the Achilles tendon, J Foot Ankle Surg, 1997; 36, 272-278.

48. Armstrong D.G., Stacpoole-Shea S., Nguyen H.C., Lengthening of the Achilles tendon in diabetic patients who are at high risk for ulceration of the foot, J bone Joint Surg, 1999; 81A, 535-538.

49. Lavery L.A., Armstrong D.G., Vala S., Quebedeaux T.L., Fleischli J.G., Practical criteria for screening patients at high risk for diabetic ulceration, Arch Intern Med, 1998; 58, 157-162.

50. American Diabetes Association, Peripheral arteriel disease in people with diabetes (Position Statement), Diabetes Care, 2003; 26, 3333-3341.

51. Rosenblum B.I., Identifying the patient at risk of foot ulceration, Wounds 12 (suppl.B), 2000; 7B-11B.

52. Parving H.H., Viberti G.C., Keen H., Christiansen J.S., Lassen N.A., Hemodynamic factors in genesis of diabetic microangiopathy, Metabolism, 1983; 32, 943-949.

53. Rayman G., Williams S.A., Spencer P.D., et al., Impaired microvascular hyperaemic response to minor skin trauma in type 1 diabetes , BMJ, 1986; 292, 1295-1298.

54. Vane J.R., Anggard E.e., Botting R.M., Regulatory functions of the vascular endothelium, N Engl J Med, 1990; 323, 27-36.

55. Veves A.,Akbari C.M., Primavera J., et al., Endothelial dysfunction and the expression of endothelial nitric oxide syntetase in diabetic neuropathy, vascular disease and foot ulceration, Diabetes, 1998; 47, 457-463.

56. Arora S., Smakowski P., Frykberg R.G., Freeman R., LoGerfo F.W., Veves A., Differences in foot and forearm skin microcirculation in diabetic patients with and without neuropathy, Diabetes Care, 1998; 21, 1339-1344.

57. Caballero A.E., Arora S., Saouaf R., Lim S.C., Smakowski P., Park J.Y., King G.L., LoGerfo F.W., Horton E.S., Microvascular and macrovascular reactivity is reduced in subjects at risk for type 2 diabetes, Diabetes, 1999; 48, 1856-1862.

58. Szabo C, zanchi A., Komjati K., Pacher P., Krolewski A.S., Quist W.C., LoGerfo F.W., Horton E.S., Poly(ADP-ribose) polymerase is activated in subjects at risk of developing type 2 diabetes and is associated with impaired vascular reactivity, Circulation, 2002; 106, 2680-2686.

59. Arora S., Pomposelli F., LoGerfo F.W., Veves A., Cutaneous microcirculation in the neuropathic diabetic foot improves significantly but not completely after successful lower extremity revascularisation, J Vasc Surg, 2002; 35, 501-505.

60. Caselli A., Rich J., Hanane T., Uccioli L., Veves A., Role of C-nociceptive fibers in the nerve axon reflex-related vasodilatation in diabetes, Neurology, 2003; 60, 297-300.

61. Hamdy O., Abou-Elenin K., LoGerfo F.W., Horton E.S., Veves A., Contribution of nerve-axon reflex-related vasodilatation to the total skin vasodilatation in diabetic patients with and without neuropathy, Diabetes Care, 2001; 24, 344-349.

62. Parkhouse N., LeQueen P.M., Impaired neurogenic vascular response in patients with diabetes and neuropathic foot lesions, N Engl J Med, 1988; 318, 1306-1309.

63. Schilling J.A., Wound healing, Physiol Rev, 1968; 48, 374-423.

64. Cooper D.M., Yu E.Z., Hennesey P., et al., Determination of endogenous cytokines in chronic wounds, Ann Surg, 1994; 219, 688-692.

65. Zykova S.N., Jenssen T.G., Berdal M., et al., Altered cytokine and nitric oxide secretion in vitro by macrophages from diabetic type 2-like db/db mice, Diabetes, 2000; 40, 1451-1458.

66. Spravchikov N., Sizyakov G., Gartsbein M., et al., Glucose effects on skin keratinocytes, Diabetes, 2001; 50, 1627-1635.

67. Jude E.B., Boulton A.J., Ferguson M.W., Appleton I., The role of nitric oxide synthase isoforms and arginase in the pathogenesis of diabetic foot ulcers: possible modulatory effects by transforming growth factor beta 1, Diabetologia,1999; 42, 748-757.

68. Loots M.A., Lamme E.N., Zeegelaar J., Mekkes J.R., Bos J.D., Middelkoop E., Differences in cellular infiltrate and extracellular matrix of chronic diabetic and venous ulcers versus acute wounds, J Invest Dermatol, 1998; 111, 850-857.

69. Rith-Najarian S.J., Stolusky T., Gohdes D.M., Identifying diabetic patients at high risk for lower-extremity amputation in a primary health care setting, Diabetes Care, 1992; 22, 1036-1042.

70. Boyko E., Ahroni J.H., Stensel V., et al., A prospective study of risk factors for diabetic foot ulcer: the Seattle Diabetic Foot Study, Diabetes Care, 1999; 22,1036-1042.

Similar articles

Authors: Аникин А.И., Горюнов С.В., Жидких С.Ю., Михальский В.В., Привиденцев А.И., Ромашов Д.В., Ступин В.А., Ульянина А.А., РГМУ, г. Москва, Россия
International journal of endocrinology 5(23) 2009
Date: 2010.03.11
Categories: Endocrinology
Authors: Оболенский В.Н., Семенова Т.В., Леваль П.Ш., Плотников А.А., г. Москва, Россия
International journal of endocrinology 3 (27) 2010
Date: 2010.08.08
Categories: Endocrinology

Back to issue