Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" 18 (387) 2011

Back to issue

Інгібітори нейрамінідази в етіотропній терапії грипу

Authors: І.В. Дзюблик, д.м.н., професор Завідувач кафедри вірусології, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, м. Київ

print version


Summary

Грип є найбільш поширеним та масовим інфекційним захворюванням в усьому світі. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), щорічно на грип хворіють майже 100 млн людей у всьому світі, а в періоди пандемій їх загальна кількість збільшується в 4–5 разів. Відомо, що практично кожна третя людина у світі як мінімум щорічно хворіє на грип та гострі респіраторні вірусні захворювання [1]. Постійні спостереження за грипом свідчать про те, що епідемічний процес при цій інфекції має безперервний перебіг, охоплюючи населення різних територій та різних країн світу. Коли в країнах Північної півкулі зима, там спостерігається активізація грипу від окремих спорадичних випадків до спалахів та епідемій. Коли ж у країнах Північної півкулі літо, то грип викликає спалахи та епідемії серед населення Південної півкулі, де в цей час зима. Отже, віруси грипу нікуди не зникають і ніде не ховаються, вони весь час «мандрують», інфікуючи людей, тварин і птахів, постійно змінюються, набувають нових властивостей і за певних умов, долаючи імунний бар’єр більшої частини населення, стають новими епідемічно актуальними штамами. Ось чому аналіз провідних збудників епідемій грипу у світі засвідчує фактично щорічну зміну домінуючого збудника епідемії [2].

Не можна обминути й той факт, що смертність від грипу та його ускладнень займає перше місце серед всіх інфекційних захворювань, при цьому у структурі смертності пацієнти віком понад 65 років становлять 80–90 %. Серед пацієнтів більш молодого віку (45–64 роки) без супутньої патології смертність від грипу та його ускладнень — приблизно 2 випадки на 100 000 осіб [3]. Провідною причиною смертності людей від грипу під час пандемії 2009–2010 рр. (першої пандемії XXI століття, на яку чекали майже 40 років) стали ускладнення з боку бронхолегеневої системи (гострий респіраторний дистрес-синдром, вірусна пневмонія, поліорганна недостатність). Хоча за клінічними характеристиками пандемічний, або каліфорнійський, вірус грипу A (H1N1)v (прототипний штам А/Каліфорнія/04/2009 (H1N1)2009) суттєво не відрізнявся від сезонного грипу А з антигенною формулою H1N1, відзначалося, що найбільше постраждали пацієнти переважно молодого віку. Саме серед цих пацієнтів реєструвалися найвищі показники захворюваності, госпіталізації, тяжкості перебігу та смертності. Іншою особливістю був високий ризик несприятливих наслідків у пацієнтів з ожирінням та у вагітних жінок. Пневмонія, як і в минулі сезони 2007–2008 та 2008–2009 рр., була одним з основних ускладнень грипу та провідною причиною летальних випадків. У медичних літературних джерелах сповіщалося про певні гістологічні особливості пневмонії, спричиненої саме пандемічним вірусом грипу A (H1N1)v, такі як дифузне ураження альвеолярного апарату, інтраальвеолярні крововиливи [4–7].

У сезон 2011–2012 рр. в умовах продовження циркуляції пандемічного вірусу грипу A (H1N1)v та социркуляції його із сезонними штамами вірусів грипу А (H3N2) та В велика увага у веденні хворих на грип повин­- на приділятися специфічній противірусній терапії. За рекомендаціями ВООЗ та Центру з контролю захворюваності США (CDC), емпіричній противірусній терапії підлягають пацієнти з підозрою на грип або уточненим діагнозом, у яких захворювання має тяжкий, прогресуючий, ускладнений перебіг, що потребує госпіталізації, а також пацієнти з груп ризику [8–9].

До груп ризику, за рекомендаціями ВООЗ, відносяться такі категорії пацієнтів:

— діти до 2 років життя;

— дорослі віком понад 65 років;

— вагітні та жінки протягом 2 тижнів після закінчення вагітності;

— особи з хронічними захворюваннями нирок, серцево-судинної, нервової та дихальної систем, гематологічними та ендокринологічними порушеннями, розладами метаболізму, імунодефіцитами;

— особи, які отримують планову терапію імуносупресивними препаратами чи аспірином.

Етіотропну терапію слід починати якомога раніше. Максимальна ефективність терапії спостерігається при призначенні противірусного препарату протягом перших 48 годин хвороби. Проте, згідно з численними спостереженнями, у пацієнтів із тяжким, затяжним перебігом хвороби ефективність зберігається навіть при призначенні цих засобів у більш пізні строки. Противірусна терапія має призначатися на підставі тільки клініко-епідеміологічних даних, без очікування результатів лабораторного обстеження. Курс терапії в більшості випадків становить 5 днів, проте при тяжкому, затяжному перебігу може продовжуватися до 10 днів.

Для етіотропної терапії грипу ВООЗ та CDC рекомендують використовувати тільки інгібітори нейрамінідази, такі як озельтамівір та занамівір, як основні препарати для пацієнтів з установленим діагнозом грипу і/або з підозрою на нього [10].

Блокатори М2-каналів (препарати адамантанового ряду) для емпіричної терапії використовувати недоцільно, оскільки пандемічний штам вірусу грипу A (H1N1)v та циркулюючі в сезоні 2011–2012 рр. штами вірусів грипу А і В мають до них високий рівень резистентності [11].

Інгібітори нейрамінідази вірусу грипу (NA) озельтамівір та занамівір — це препарати другого покоління, що створені не так давно шляхом цілеспрямованого молекулярного дизайну на основі сучасних знань про життєвий цикл вірусів грипу людини. Розробку озельтамівіру та занамівіру, безумовно, можна віднести до найважливіших досягнень у галузі фармакотерапії грипу за останні роки. Застосування інгібіторів нейрамінідази має високий профілактичний ефект (79–100 %), суттєво скорочує термін лікування (на 2,5 дня), значно знижує відсоток тяжких ускладнень грипу та госпіталізацій (легший перебіг захворювання спостерігається в 75–86,5 % хворих).

Нейрамінідаза (сіалідаза, NA) — один із ключових ферментів, що беруть участь у репродукції вірусів гри- пу А і В. Установлено, що на пізніх стадіях репродукції вірусу при брунькуванні та відокремленні від клітини вірусу цей фермент забезпечує вихід кожної окремої вірусної частинки, не даючи їм змоги склеюватися в нефункціональні та нежиттєздатні кластери. Окрім того, NA відіграє певну роль на ранніх стадіях репродукції вірусів грипу. Без NA вірус не може відокремитися від клітинних рецепторів у рецептосомі. Отже, при інгібуванні NA порушується здатність вірусів проникати в чутливі клітини, гальмується вихід вірусу з інфікованої клітини та зменшується стійкість збудника до інактивуючої дії слизового секрету дихальних шляхів, унаслідок чого припиняється подальше поширення вірусу в організмі. Крім того, інгібітори NA зменшують продукцію деяких дуже важливих цитокінів, перешкоджаючи розвитку місцевої запальної реакції й послабляючи системні прояви вірусної інфекції (лихоманка тощо) [12].

У 1999 р. на світовий ринок надійшов перший інгаляційний дозований препарат цієї групи — занамівір (Реленца™, виробництва компанії Glaxo Wellcome за ліцензією компанії Biota). На сьогодні Реленца™ зареєстрована в 124 країнах світу, у тому числі і в Україні з 2000 року. Занамівір є потужним і високоселективним інгібітором репродукції вірусів грипу незалежно від підтипу нейрамінідази збудника. Активність занамівіру завжди є позаклітинною. Фармакокінетичні дослідження показали, що пероральна біодоступність препарату низька й у середньому становить 2 %. При вдиханні Реленци через рот приблизно 10–20 % дози підлягають системній абсорбції, при цьому максимальна концентрація препарату в сироватці крові досягається через 1–2 год. Така абсорбція препарату призводить до низьких системних концентрацій і в такий спосіб до значного зниження системної дії препарату. Жодних змін кінетики після повторних пероральних інгаляцій не відбувається. Реленца™ після пероральної інгаляції осідає в дихальних шляхах у високих концентраціях, досягаючи таким чином місця репродукції вірусу грипу. Високі концентрації занамівіру в респіраторному тракті призводять до швидкого початку його противірусної дії — через 10 секунд після інгаляції, при цьому максимальна концентрація препарату в респіраторному тракті досягається через кілька хвилин!

Реленца™ застосовується для лікування й профілактики грипу А і В у дорослих та дітей від 5 років і старше. Препарат призначається лише у вигляді інгаляцій через рот за допомогою дискхалера — спеціального пристрою, що застосовують разом із ротадиском для інгаляції препарату. Порошкоподібний препарат вдихають у легені через рот. Для цього в дискхалер вставляють ротадиск, що містить препарат в окремих чарунках (блістерах), які відкриваються при застосуванні інгалятора. Хворі, яким необхідно одночасно приймати інші інгаляційні препарати, наприклад швидкодіючі бронходилататори, повинні мати на увазі, що занамівір (Реленца™) застосовується після них. Дискхалер надзвичайно зручний та простий у використанні. Як показали дослідження, проведені в США серед 13 432 пацієнтів та 896 практикуючих лікарів щодо застосування пристрою для інгаляційного введення занамівіру, 91 % пацієнтів та 87 % лікарів із великим досвідом застосування дискхалера дали дуже схвальні відгуки щодо зручності та простоти його використання [13].

Висока клінічна ефективність препарату Реленца™ (зменшення тривалості захворювання до 40 %, тяжкості симптоматики — до 44 %, ускладнень, що потенційно загрожують життю, — на 32 %, ризику інфікування грипом — на 79 %) доведена багатьма клінічними дослідженнями [14–16].

Рекомендована доза занамівіру для лікування — дві інгаляції (по 5 мг) двічі на день. Добова доза становить 20 мг. Тривалість лікування — 5 днів. Для максимально позитивного ефекту лікування має починатися якнайшвидше. Із профілактичною метою в осередках грипозної інфекції Реленца™ застосовується впродовж 10 днів по дві інгаляції один раз на день (добова доза 10 мг). Період застосування для профілактики за необхідності може бути подовжений до одного місяця. У клінічних дослідженнях, включаючи дослідження за участі пацієнтів із підвищеним ризиком (хворі літнього віку та пацієнти з хронічними захворюваннями), побічні ефекти при призначенні Реленци та плацебо були порівнянними.

Характеризуючи протигрипозні препа­- рати другого покоління, важливо підкреслити, що на сьогодні вже існує чітке уявлення про формування резистентних штамів вірусів грипу А й В до дії цих препаратів. Установлено, що ризик виникнення резистентних штамів до занамівіру є значно нижчим, ніж для озельтамівіру. Так, спеціалісти лабораторії молекулярних основ хіміотерапії вірусних інфекцій НДІ грипу Російської Федерації дослідили чутливість до занамівіру та озельтамівіру 52 циркулюючих у країні ізолятів вірусів грипу А, виділених у сезон 2007–2008 рр. У дослідженнях було встановлено, що жоден ізолят вірусів грипу не мав амінокислотної заміни в положенні Е119D, типової для занамівіррезистентних штамів. Таким чином, усі 52 досліджених штами вірусів грипу А були чутливими до антивірусної дії занамівіру. У той же час було встановлено, що рівень резистентності вірусів грипу до озельтамівіру серед російських ізолятів виявився дуже високим і коливався від 25 до 100 %.

За даними експертів ВООЗ, під час пандемії свинячого, або каліфорнійського, грипу у 2009 р. мутація в положенні Н274У призвела до виникнення озельтамівіррезистентних вірусів, проте формування резистентності до занамівіру не було зареєстровано жодного разу. Дослідження майже 4500 ізолятів вірусів грипу, виділених у США в епідемічному сезоні 2009–2010 рр., засвідчили, що лише 1,2 % вірусів А (H1N1)v були резистентними до озельтамівіру і 99,8 % із них були резистентними до протигрипозних препаратів першого покоління — амантадину/римантадину.

За результатами секвенування вірусів грипу, виділених в Україні у двох останніх епідемічних сезонах 2008–2009 та 2009–2010 рр., установлено, що всі 29 вірусів пандемічного грипу А (H1N1)v та 9 вірусів сезонного грипу А (H3N2) були чутливими до озельтамівіру та резистентними до амантадину/римантадину [2].

Віруси грипу В також виявилися чутливими до озельтамівіру (табл. 1).

Порівняння препаратів другого покоління свідчить, що перший та поки що єдиний інгаляційний антивірусний препарат Реленца™ має певні переваги над озельтамівіром, до яких можна віднести інгаляційний спосіб уведення, що дозволяє за 10 секунд досягти високої концентрації препарату безпосередньо в місці репродукції вірусу, відсутність резистентності вірусів та меншу частоту побічних явищ. Перевагою Реленци також є простий і зручний режим дозування. Важливо підкреслити, що, відповідно до приписів ВООЗ, обидва препарати покоління інгібіторів нейрамінідази входять у стратегічний резервний фонд більшості країн Європейського Союзу для профілактики та лікування грипу в умовах пандемії. Внесення препаратів занамівір (Реленца™) та озельтамівір до регіональних формулярів лікування й профілактики сезонного, пташиного та пандемічного грипу дозволяє ефективно попередити масові захворювання на грип і, відповідно, летальні наслідки від нього.

Друкується за підтримки компанії «ГлаксоСмітКляйн»


Bibliography

1. Зайцев А.А., Синопальников А.И. Грипп: диагностика и лечение // Русский медицинский журнал. — 2008. — 16(22). — 1494-1496.

2. Дзюблик І.В., Вороненко С.Г., Міроненко А.П., Виноград Н.О. Діагностика, лікування та профілактика грипу. — К.: Мед. книга, 2011. — 190 с.

3. Neuzil K.M., Mitchel E.F., Griffin M.R. Influenza-associated morbidity and mortality in young and middle-aged women // JAMA. — 1999. — 281. — 901-907.

4. Bin Cao, Xing-Wang Li, Yu Mao, Jian Wang, Hong-Zhou Lu et al. Clinical Features of the Initial Cases of 2009 Pandemic Influenza A (H1N1) Virus Infection in China // N. Engl. J. Med. — 2009. — 361. — 2507-17.

5. CDC. Interim guidance for clinicians on identifying and caring for patients with swine-origin influenza A (H1N1) virus infection. June 2009. Available at: http://www.cdc.gov/h1n1flu/identifyingpatients.htm Accessed September 16, 2009.

6. CDC. CDC Estimates of 2009 H1N1 Influenza Cases, Hospitalizations and Deaths in the United States, April — October 17, 2009. Centers for Disease Control and Prevention. Available at http://www.cdc.gov/h1n1flu/estimates_2009_h1n1.htm

7. Koliou M., Soteriades E.S., Toumasi M.M., Demosthenous A., Hadjidemetriou A. Epidemiological and clinical characteristics of influenza A(H1N1) v infection in children: The first 45 cases in Cyprus, June — August 2009 // Euro Surveill. — 2009. — 14(33). — pii=19312.

8. Clinical management of human infection with pandemic (H1N1) 2009: revised guidance. WHO, November 2009.

9. WHO Guidelines for Pharmacological Management of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza and other Influenza Viruses. 20 August 2009.

10. World Health Organization. WHO Influenza fact sheet, March 2003. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/2003/fs211/en/ [Last accessed June 2010.

11. CDC Influenza Health Advisory. MLS: Laboratory Update. August 6, 2010.

12. Moscona A. Neuraminidase Inhibitors for Influenza // N. Engl. J. Med. — 2005. — 353. — 1363-1373.

13. Johnson R. Zanamivir for the treatment of clinically diagnosed influenza in clinical practice: results of the valuable-insights-from-patients study // Clin. Drug Invest. — 2000. — 20(5). — 327-336.

14. Monto A.S. et al. Randomized, placebo-controlled studies of inhaled zanamivir in the treatment of influenza A and B: pooled efficacy analysis // J. Antimicrob. Chemother. — 1999. — 44(Topic B). — 23-29.

15. The MIST (Management of Influenza in the Southern hemisphere Trialists) Study Group. Silagy C. et al. Randomised trial of efficacy and safety of inhaled zanamivir in treatment of influenza A and B virus infections // Lancet. — 1998. — 352(9144). — 1877-1881.

16. Monto A.S. et al. Zanamivir prophylaxis: an effective strategy for the prevention of influenza types A and B within households // J. Infect. Dis. — 2002. — 186. — 1582-1588.\

Similar articles

Особливості ранньої діагностики, етіотропної терапії та хіміопрофілактики грипу
Authors: Зінчук О.М., Зубач О.О. - Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького
"Actual Infectology" 1 (1) 2013
Date: 2013.12.09
Categories: Family medicine/Therapy, Infectious diseases
Sections: Specialist manual
Особливості ранньої діагностики, етіотропної терапії та хіміопрофілактики грипу
Authors: Зінчук О.М., Зубач О.О. - Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького
"News of medicine and pharmacy" 3 (487) 2014
Date: 2014.03.12
Categories: Family medicine/Therapy, Infectious diseases
Sections: Specialist manual

Back to issue