Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" 18 (387) 2011

Back to issue

Рациональный выбор антигипертензивного препарата в амбулаторной практике

Authors: А.Н. Корж Харьковская медицинская академия последипломного образования, кафедра общей практики — семейной медицины

print version


Summary

По данным проведенных эпидемиологических исследований, одним из основных направлений в решении проблемы снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности является эффективный контроль артериальной гипертензии (АГ), предусматривающий не столько снижение артериального давления (АД) как такового, сколько уменьшение риска повреждения органов-мишеней (сердца, мозга, сосудов, почек) и риска смерти, тесно связанных с высокими цифрами АД [1–3].

Наиболее эффективным методом контроля АГ в амбулаторной практике является индивидуально подобранная регулярная медикаментозная терапия в сочетании с немедикаментозными методами лечения. Несмотря на разнообразие и большой выбор современных антигипертензивных средств, проблема АГ не решена [4, 5]. Препаратов много, но пациенты зачастую принимают их неправильно и непостоянно. Так, даже применение самого эффективного препарата или комбинации препаратов может не увенчаться успехом, если пациент не захочет регулярно принимать лекарство и четко выполнять все рекомендации врача, то есть успех в достижении целевого АД во многом зависит от приверженности пациента к лечению. Немаловажную роль играет правильный выбор препарата или комбинации препаратов не только на первоначальном этапе лечения, но и при длительном амбулаторном ведении пациента, а также безопасность и переносимость лечения [6, 7].

Чтобы обеспечить высокую приверженность назначенной антигипертензивной терапии, препаратов для приема должно быть как можно меньше, а лучше всего — если препарат будет один. Он должен не только быстро и ощутимо улучшить субъективное состояние больного (нормализовать АД, устранить симптоматику), но также обеспечить эффективную защиту органов-мишеней, улучшая тем самым прогноз пациента. Кроме того, очень важно, чтобы препарат был доступным по цене и удобным для приема. Пациент должен знать, что лечение будет постоянным и длительным, следовательно, он должен быть уверен в безопасности лечения [8, 9].

Еще несколько лет назад считалось необходимым начинать лечение АГ с назначения одного препарата и лишь при неэффективности монотерапии решался вопрос о назначении еще одного антигипертензивного лекарственного средства. Однако в большинстве случаев лечение АГ с использованием одного лекарственного средства имеет весьма низкую эффективность. При анализе результатов крупных многоцентровых клинических исследований показано, что у 35–70 % больных с АГ I и II степени тяжести, начинающих лечение с одного препарата любой группы, полученный эффект оказывается неудовлетворительным. Это связано с многофакторностью АГ, множеством патогенетических механизмов, участвующих в ее реализации, трудностью подбора самого препарата и его эффективных доз, увеличением частоты побочных эффектов при необходимости наращивания дозы и в целом низкой приверженностью пациентов к лечению [10, 11].

Возможны следующие пути повышения эффективности монотерапии: во-первых, замена одного препарата другим, во-вторых, увеличение дозы препарата. Однако независимо от класса используемых препаратов монотерапия эффективна у небольшого количества больных с АГ, так как позволяет контролировать АД лишь у 10–30 % пациентов. Этот процентный показатель существенно увеличивается при комбинированном использовании двух препаратов, поэтому в большинстве исследований для снижения АД до < 140/90 мм рт.ст. больным требовалось назначение более одного препарата. Комбинированная терапия крайне необходима пациентам с высоким сердечно-сосудистым риском, при котором целевое значение АД < 140/90 мм рт.ст., и преду­сматривает более выраженное снижение АД от исходной величины. Достижение подобного результата в случае монотерапии маловероятно [11].

Кроме того, у пациентов с АГ III степени тяжести при наличии поражения органов-мишеней, сахарного диабета (СД), признаков сердечно-сосудистых осложнений монотерапия эффективна лишь в редких случаях. В большинстве крупных клинических исследований добиться целевого снижения АД у больных с АГ удавалось лишь при применении комбинации двух и более препаратов. В исследовании SHEP доля таких пациентов составила 45 %, в исследовании MAPHY — 48,5 %, ALLHAT — 62 %, STOP-Hypertension — 66 %, INVEST — 80 %, LIFE — 92 %. Особенно большое число антигипертензивных препаратов (в среднем 3,2 в день) требовалось для достижения целевого АД у больных АГ из группы высокого риска (с СД или почечной недостаточностью).

Поскольку применение лекарственных средств в виде монотерапии в средних дозах зачастую неэффективно, перед врачом встает вопрос: продолжать повышение дозы препарата до максимальной или к невысокой дозе первого препарата добавить второй? Наиболее перспективным путем повышения эффективности контроля за АД является комбинация двух и более антигипертензивных препаратов. Согласно рекомендациям Европейского общества артериальной гипертензии (ESH) и Европейского кардиологического общества (ESC) 2007 г., антигипертензивные препараты различных классов могут комбинироваться, если они имеют различные и дополняющие друг друга механизмы действия; существуют доказательства того, что антигипертензивный эффект комбинации больше, чем эффективность любого ее компонента, и комбинация обладает благоприятным профилем переносимости, а дополнительные механизмы действия компонентов минимизируют их индивидуальные побочные эффекты. Кроме того, препараты должны иметь близкие фармакодинамические и фармакокинетические показатели, что особенно важно в отношении фиксированных комбинаций.

Для достижения максимальной эффективности и безопасности лечения применяемые комбинации антигипертензивных препаратов (АГП) должны иметь взаимодополняющее действие. Назначая комбинированную терапию, следует иметь в виду, что ее преимущества, заключающиеся в потенцировании антигипертензивного эффекта и уменьшении числа побочных эффектов, присущи лишь так называемым рациональным комбинациям антигипертензивных препаратов. При назначении рациональных комбинаций происходит не механическое сложение эффективности назначаемых совместно препаратов, а потенцирование их действия, что приводит к значительному усилению антигипертензивной активности.

На фоне применения рациональных комбинаций уменьшается число побочных эффектов и улучшается переносимость лечения как за счет того, что дозы препаратов в назначаемых комбинациях невелики, так и вследствие того, что при грамотном подборе комбинации удается снизить риск развития побочных эффектов, свойственных каждому из этих препаратов в отдельности [6, 8, 12].

Кроме того, комбинированная гипотензивная терапия одновременно воздействует на разные звенья патогенеза АГ, что приводит к более выраженному и длительному снижению АД. Наконец, комбинированная терапия наиболее эффективно предотвращает поражение органов-мишеней (сердце, почки, сосуды, головной мозг) и приводит к уменьшению риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ [11].

Комбинации из двух препаратов, которые доказали свою эффективность и хорошую переносимость, а также были тщательно изучены в рандомизированных исследованиях по изучению эффективности, следующие:

— тиазидный диуретик и ингибитор АПФ;

— тиазидный диуретик и блокатор рецепторов ангиотензина;

— блокатор кальциевых каналов и ингибитор АПФ;

— блокатор кальциевых каналов и блокатор рецепторов ангиотензина;

— блокатор кальциевых каналов и тиазидный диуретик;

— b-адреноблокатор и блокатор кальциевых каналов (дигидропиридиновый).

Одной из наиболее рациональных в лечении АГ признана комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и тиазидного диуретика (ТД). Антигипертензивное действие иАПФ основано в первую очередь на уменьшении продукции ангиотензина II. Поэтому наиболее выраженное гипотензивное действие они оказывают на пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что было показано в целом ряде исследований. Диуретики, обладая мочегонным и вазодилатирующим действием, наоборот, приводят к активации РААС, усиливая эффект иАПФ. Совместное применение иАПФ и диуретиков позволяет расширить круг пациентов, «отвечающих» на терапию, так как эта комбинация эффективна не только у пациентов с высокой активностью РААС, но и у пациентов с нормо- и даже гипорениновой формами АГ [1, 4, 8].

Данная комбинация антигипертензивных препаратов предназначена в первую очередь пациентам с сердечной недостаточностью, наличием гипертрофии левого желудочка, а также при диабетической нефропатии. Кроме того, она очень эффективна у пациентов с тяжелой АГ, у пожилых пациентов при отсутствии клинического ответа на монотерапию иАПФ.

В связи с тем что комбинированная терапия АГ становится одним из основных направлений при лечении больных АГ, широкое распространение получили фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства. Такая форма назначения имеет несомненные плюсы: простота и удобство применения; повышение приверженности пациентов к лечению; снижение числа побочных явлений за счет снижения дозы препарата и компенсирования нежелательного действия одного препарата другим; исключение из лечения нерацио­нальных комбинаций; снижение стоимости лечения; простота титрования. К возможным недостаткам данного лечения следует отнести фиксированность доз препаратов в таблетке, что ограничивает возможность врача маневрировать дозами препаратов, а также невозможность быстрой и точной идентификации причины побочного эффекта.

Нами было изучено применение комбинации иАПФ эналаприла и ТД гидрохлортиазида (препарат Берлиприл плюс производства фармацевтической компании Berlin-Chemi Menarini (Германия) в качестве терапии первого ряда у пациентов с АГ I–II степени. В ходе 12-недельного исследования нам удалось показать, что фиксированная комбинация эналаприла и гидрохлортиазида способствует снижению САД в среднем на 9,77 %, ДАД — на 7,3 % и пульсового артериального давления — на 11,47 % уже после одной недели лечения. При этом существенного влияния на углеводный, липидный и электролитный обмен выявлено не было. К концу 1-й недели у 45 % больных АД снизилось до уровня менее чем 140/90 мм рт.ст., а к концу 12-й недели исследования целевое АД в результате назначения препарата Берлиприл плюс было достигнуто у 80 % пациентов, причем у 52,5 % больных это произошло после первого месяца лечения. В исследовании препарат Берлиприл плюс продемонстрировал хорошую клиническую и биологическую переносимость и не вызывал побочных эффектов.

Сочетание иАПФ и диуретика является одним из наиболее обоснованных и эффективных вариантов комбинированной терапии, обеспечивающей воздействие на два основных патофизиологических механизма АГ: задержку натрия и воды и активацию РААС. Гипокалиемия и стимуляция РААС, наблюдаемые при лечении диуретиками, нивелируется одновременным приемом иАПФ. Нейтральный или благоприятный эффект иАПФ на липидный и пуриновый обмен, толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность нивелируют негативные метаболические эффекты диуретической терапии. У пациентов с разным уровнем ренина частота антигипертензивной эффективности комбинации диуретика и иАПФ достигает 80 % и выше.

Комбинации диуретика и иАПФ обеспечивают высокую органопротекцию — кардио-, ангио-, нефропротективные свойства различных иАПФ в сочетании с гидрохлортиазидом или индапамидом доказаны в многочисленных клинических исследованиях [1, 4].

Синергизм действия препаратов, входящих в состав комбинаций, позволяет применять их в низких дозах, при этом добиваясь лучшего гипотензивного эффекта, чем у полнодозовой монотерапии [7]. Повышенный интерес к низкодозовым комбинациям неслучаен: при условии применения подобных препаратов достигается значительное снижение риска побочных явлений. В новых Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ, а также в VII докладе экспертов Объединенного национального комитета по профилактике, диагностике, оценке и лечению повышенного артериального давления (США) низкодозовая комбинированная гипотензивная терапия рекомендуется для оптимального контроля АД и увеличения приверженности пациентов к проводимому лечению [10, 11].

АГ относится к патологическим состояниям, склонным к непрерывно прогрессирующему течению. При отсутствии адекватного лечения происходит постепенное увеличение как уровня АД, так и распространенности последствий его повышения [13]. При длительном поддержании АД в диапазоне повышенных значений неуклонно увеличивается степень вовлечения органов-мишеней, а следовательно, и степень нарушения функционирования сердечно-сосудистой системы и почек. Поэтому чем раньше будет начата лекарственная терапия, тем в большей степени будет использован органопротективный потенциал препаратов.

Не вызывает сомнений, что значительное повышение АД (> 160/100 мм рт.ст.) является абсолютным показанием к началу медикаментозной терапии параллельно с мероприятиями по модификации образа жизни. При этом современные Европейские рекомендации по терапии АГ советуют основываться в выборе стратегии лечения больного с АГ не на уровне АД, а на оценке добавочного риска сердечно-сосудистых осложнений. Один и тот же уровень АД может быть расценен как неприемлемо высокий для пациента высокого риска и быть приемлемым для пациента низкого риска.

При наличии хотя бы одного критерия поражения органов-мишеней или трех и более факторов риска, а тем более при наличии ассоциированных клинических состояний больному показана неотложная медикаментозная терапия даже при уровне АД, соответствующем высоким нормальным значениям [11].

Несмотря на обоснованность положений международных рекомендаций и обширную доказательную базу, в рутинной практике по-прежнему сохраняется значительная терапевтическая инертность. Часто медикаментозная терапия начинается с опозданием даже при наличии несомненных показаний. Широко бытует мнение об «адаптации» пациента к некому индивидуальному уровню АД, что подменяет понятие целевого АД, лишая больного своевременной помощи [14, 15].

Таким образом, в рутинной клинической практике раннее медикаментозное вмешательство у лиц с зарегистрированными подъемами АД может способствовать достижению гораздо более успешного контроля АД, сопровождаемого регрессом изменений сосудистой стенки, свойственных ранним стадиям АГ.

Устранение такого фактора риска сердечно-сосудистых осложнений, как повышение АД, является эффективной профилактической мерой раннего развития серьезных сердечно-сосудистых событий. Агрессивная тактика в отношении больных с ассоциированными клиническими состояниями и выраженными изменениями органов-мишеней — комбинированная терапия в дебюте лечения.

Применение препаратов в рациональном комбинированном режиме требует соответствия ряду обязательных условий: безопасность и эффективность компонентов; вклад каждого из компонентов в ожидаемый результат; разный, но взаимодополняющий механизм действия компонентов; лучший результат по сравнению с таковым каждого из компонентов; сбалансированность компонентов по биодоступности и продолжительности действия; усиление органопротективных свойств; воздействие на универсальные (наиболее частые) механизмы повышения АД; уменьшение количества нежелательных явлений и улучшение переносимости.

Важное значение комбинированной антигипертензивной терапии нашло отражение в современном алгоритме лечения пациентов с АГ. Больным с АГ II и III степени (АД ³ 160/100 мм рт.ст.) она рекомендуется с самого начала лечения. Согласно последним европейским рекомендациям, как монотерапию, так и комбинированную терапию начинают с низких доз. Если целевые показатели АД не достигаются при проведении монотерапии, дозу препарата повышают либо переходят к назначению другого лекарственного средства в низкой дозе. В случае неэффективности комбинированной терапии переходят к назначению препаратов, входящих в состав использовавшейся комбинации, в полной дозе или добавляют третий препарат в низкой дозировке. Если и эта терапия не приводит к достижению целевых показателей АД, назначают комбинацию 2–3 лекарственных средств в обычных эффективных дозах.

Таким образом, в качестве начальной терапии больных АГ следует выбирать монотерапию или низкодозовую комбинированную терапию с последующим наращиванием дозы или добавлением нового средства, причем у пациентов с АГ II–III степени или с высоким/очень высоким сердечно-сосудистым риском предпочтение следует отдавать комбинированной терапии даже в начале медикаментозного лечения.

Статья впервые опубликована в журнале «Терапия», № 2(55), 2011 

Systolic Hypertension in the Elderly Program.
Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives Study.
Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial.
Swedish Trial in Old Patients with Hypertension.
International Verapamil — Trandolapril Study.
Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension.
European Society of Hypertension.
European Society of Cardiology.


Bibliography

1. Rosendorff C., Black H.R., Cannon C.P. et al. Treatment of hypertension in the prevention and management of ischemic heart disease: a scientific statement from the American Heart Association Council for high blood pressure research and the councils on clinical cardiology and epidemiology and prevention // Circulation. — 2007. — Vol. 115. — P. 2761-2788.

2. Vickrey B.G., Rector T.S., Wickstrom S.L. et al. Occurrence of secondary ischemic events among persons with atherosclerotic vascular disease // Stroke. — 2002. — Vol. 33. — P. 901-906.

3. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study // Lancet. — 2004. — Vol. 364. — P. 937-952.

4. Mancia G., Volpe R., Boros S. et al. Cardiovascular risk profile and blood pressure control in Italian hypertensive patients under specialist care // J. Hypertens. — 2004. — Vol. 22. — P. 51-57.

5. Hobbs F.D.R., Erhardt L. Acceptance of guideline recommendations and perceived implementation of coronary heart disease prevention among primary care physicians in five European countries: the reassessing European attitudes about cardiovascular treatment (REACT) survey // Fam. Pract. — 2002. — Vol. 19. — P. 596-604.

6. Barrios V., Escobar C., Calderon A. et al. Cardiovascular risk profile and risk stratification of the hypertensive population attended by general practitioners and specialists in Spain. The CONROLRISK Study // J. Hum. Hypertens. — 2007. — Vol. 21. — P. 479-485.

7. Brindle P., Beswick A., Fahey T., Ebrahim S. Accuracy and impact of risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease: a systematic review // Heart. — 2006. — Vol. 92. — Р. 1752-1759.

8. Yusuf S., Teo K.K., Pogue J. et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk of vascular events // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358. — P. 1547-1559.

9. Cuspidi C., Ambrosioni E., Mancia G. et al. Role of echocardiography and carotid ultrasonography in stratifying risk in patients with essential hypertension: the assessment of prognostic risk observational survey // J. Hypertens. — 2002. — Vol. 20. — P. 1307-1314.

10. Erhardt L. Managing cardiovascular risk: reality vs. perception // Eur. Heart J. — 2005. — Vol. 7 (suppl. L). — P. L11-l15.

11. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. еt al. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European society of hypertension (ESH) and of the European society of cardiology (ESC) // J. Hypertens. — 2007. — Vol. 25. — P. 1105-1187.

12. Unger T., Stoppelhaar M. Rationale for double rennin-angiotensin-aldosterone system blockade // Am. J. Cardiol. — 2007. — Vol. 100 (3A). — P. 25J-31J.

13. Harmon G., Lefante J., Krousel-Wood M. Overcoming barriers: the role of providers in improving patient adherence to antihypertensive medications // Curr. Opin. Cardiol. — 2006. — Vol. 21. — P. 310-315.

14. Tabor P.A., Lopez D.A. Comply with us: improving medication adherence // J. Pharm. Pract. — 2004. — Vol. 17. — P. 167-181.

15. Osterberg L., Blaschke T. Adherence to medication // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 353. — P. 487-497.

Similar articles

Authors: Н.Н. Козачок, М.Н. Селюк, С.А. Бычкова, Украинская военно-медицинская академия, г. Киев
"Hypertension" 2(2) 2008
Date: 2008.12.09
Categories: Cardiology
Sections: Specialist manual
Authors: Ю.Н. Сиренко, профессор, ННЦ «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» АМНУ, г. Киев
"News of medicine and pharmacy" 1(306) 2010
Date: 2010.07.03
Authors: Ю.Н. СИРЕНКО, профессор ННЦ «Интститут кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» АМНУ, г. Киев
"News of medicine and pharmacy" 18 (292) 2009
Date: 2010.05.16

Back to issue