Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" Кардиология (389) 2011 (тематический номер)

Back to issue

Комбінована гіполіпідемічна терапія: можливості в корекції дисліпідемії та зниженні кардіоваскулярного ризику

Authors: В.А. Чернишов, д.м.н., ДУ «Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України», м. Харків

print version

У пацієнтів із високим ризиком виникнення серцево-судинних захворювань (ССЗ) як препарати першої лінії звичайно розглядаються статини, навіть у випадках нормального або зниженого рівня холестерину (ХС) ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ). Ці препараті чинять найбільш виражену гіпохолестеринемічну дію, а їх позитивний вплив на виживаємість пацієнтів високого кардіоваскулярного ризику (КВР) доведено в багаточисельних рандомізованих клінічних дослідженнях [15].

Однак препарати цієї групи не в усіх випадках можуть належним чином скорегувати атерогенну дисліпідемію (ДЛП). Так, у пацієнтів зі змішаним варіантом ДЛП монотерапія статинами може виявитись недостатньою для нормалізації таких показників ліпідного профілю, як тригліцериди (ТГ) і ХС ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) [6]. Але необхідно визнати, що статини не належать до лікарських засобів, які займають лідерську позицію в переліку препаратів, що найбільш активно знижують рівень ТГ у крові. Виняток становить лише розувастатин, який щодо цього не поступається фібратам і забезпечує майже 50% зниження вмісту ТГ у сироватці крові [22].

Монотерпія фібратами, під впливом яких значно знижується рівень ТГ і підвищується вміст ХС у складі ЛПВЩ, як правило, не дає можливості належним чином зинизити рівень ХС ЛПНЩ [6]. У зв’язку з цим у пацієнтів зі змішаним варіантом ДЛП постає питання про призначення комбінованої гіполіпідемічної терапії.

Статини й фібрати мають різні механізми дії, тому сприяють зниженню серцево-судинних ускладнень різними шляхами, але при цьому деякі їхні ефекти перетинаються. Безумовно, статини є препаратами вибору для корекції ліпідних порушень у пацієнтів із високим і дуже високим КВР у поєднанні з різним ступенем гіперхолестеринемії (ГХС). Це можуть бути пацієнти без ішемічної хвороби серця (ІХС) і з наявністю ІХС без суттєвих ліпідних змін, пацієнти із цукровим діабетом (ЦД) 2-го типу. Клінічні випадки, у яких перевагу слід віддавати фібратам у вигляді монотерапії, відповідно до рекомендацій експертів Національної освітньої програми по холестерину (АТР ІІІ) [23], такі: рівень ТГ > 4,5 ммоль/л; рівень ТГ 2,3–5,6 ммоль/л (при цільовому значенні ХС ЛПНЩ) для зниження концентрації ХС не-ЛПВЩ, зокрема ХС ліпопротеїдів дуже низької щільності; ізольована гіпоальфахолестеринемія (ГАХС) (знижений рівень ХС ЛПВЩ) у хворих на ІХС або в пацієнтів із її еквівалентами (ЦД 2-го типу, атеросклероз периферичних артерій, аневризма черевної аорти, атеросклероз каротидних артерій, наявність більш ніж 3 чинників ризику з імовірністю виникнення ІХС на найближчі 10 років понад 20 %). Фібрати як засоби монотерапії можна також використовувати в осіб із високим КВР і метаболічним синдромом (МС) у поєднанні з атерогенною ДЛП (співвідношення загальний холестерин (ЗХС)/ХС ЛПВЩ > 4,0) та осіб із помірною або вираженою гіпертригліцеридемією (ГТГ) з нормальним або низьким рівнем ХС ЛПВЩ [4]. Фібрати залишаються препаратами резерву для пацієнтів із м’якою (ТГ крові 1,7–2,25 ммоль/л) та помірною (рівень ТГ 2,3–4,5 ммоль/л) ізольованою ГТГ, а також для осіб із низьким і помірним КВР, оскільки вони не продемонстрували позитивного впливу на зниження частоти фатальних ССЗ [1]. Хворим на ЦД 2-го типу без ІХС із м’якою й помірною ДЛП доцільно із представників фібратів призначати фенофібрат, оскільки доведено його ефективність щодо зниження ризику виникнення нефатальних випадків ІХС (на 24 %; р = 0,01) і потреби в коронарній реваскуляризації (на 21 %; р = 0,003) (дослідження FIELD) [20]. Цікавим аспектом дослідження FIELD було визначення впливу фенофібрату на мікросудинні ускладнення у хворих на ЦД 2-го типу (мікроальбумінурія, діабетична ретинопатія й ампутації). Фенофібрат запобігав прогресуванню мікроальбумінурії на 14 % (нефропротекторна дія), знижував потребу в первинному лазерному лікуванні діабетичної ретинопаї на 31 %, сприяв зменшенню загальної кількості нетравматичних ампутацій у хворих на ЦД 2-го типу [20, 21].

В останній час все частіше обговорюється питання про проведення для досягнення цільових рівнів ліпідів комбінованої гіполіпідемічної терапії. З цієї точки зору комбінація фенофібрату зі статинами розглядається як ефективна й відносно безпечна терапія для лікування атерогенної ДЛП [4]. У дослідженні SAFARI [17] із залученням 618 пацієнтів зі змішаною ДЛП (рівень ТГ 1,7–5,6 ммоль/л, ХС ЛПНЩ > 4,0 ммоль/л), які отримували монотерапію симвастатином 20 мг/добу або комбінацію симвастатину 20 мг/добу з фенофібратом 160 мг/добу, у групі комбінованої терапії рівень ТГ знизився на 43 %, при монотерапії симвастатином — на 20 %; рівень ХС ЛПНЩ знизився на 31 і 26 % відповідно. Важливим позитивним ефектом комбінованого застосування фенофібрату зі статином було збільшення у 2 рази концентрації ХС ЛПВЩ порівняно з моностатинотерапією (на 8,8 і 17,6 % відповідно). Більше того, помітно зменшилася пропорція дрібних щільних частинок ЛПНЩ. Комбінація фенофібрату з симвастатином була не тільки ефективною, але й безпечною: серйозних побічних реакцій у групах моно- і комбінованої терапії не зареєстровано. У жодного із 618 пацієнтів, залучених у дослідження, симптоми міопатії або рабдоміолізу не спостерігалися.

Основна проблема, що пов’язана із застосуванням комбінації статину й фібрату, полягає в збільшенні ризику міопатії й рабдоміолізу. Справа у тому, що обидві групи препаратів призводять до розвитку міопатії і ризик виникнення цього небезпечного побічного ефекту залежить від їхньої фармакокінетичної взаємодії [26]. Уперше цей ефект було виявлено, коли гемфіброзил застосовувався в комбінації з ловастатином, а потім він підтвердився при призначенні гемфіброзилу разом із церивастатином. Подальші дослідження встановили, що призначення гемфіброзилу збільшуює концентрацію в крові багатьох статинів за рахунок часткового блокування їх метаболізму шляхом пригнічення глюкоронидації. На противагу гемфіброзилу фенофібрат використовує інший метаболічний шлях і тому практично не впливає на фармакокінетику статинів, роблячи одночасне їх застосування безпечним [11]. У дослідженні FIELD не отримано даних, які б вказували на збільшення ризику розвитку небажаних реакцій при призначенні фенофібрату зі статином [20].

За даними російських дослідників [6], призначення комбінованої терапії фенофібратом 200 мг/добу і флува­статином 40 мг/добу хворим на ІХС із ЦД 2-го типу та змішаним варіантом ДЛП дозволило знизити рівень ЗХС на 32 %, ХС ЛПНЩ — на 38 %, ТГ — на 46 %, аполіпопротеїду В (АпоВ) — на 30 %, підвищити рівень ХС ЛПВЩ на 23 % та концентрацію аполіпопротеїду А-І (АпоА-І) на 21 %. У пацієнтів без ЦД 2-го типу аналогічна терапія призвела до зниження рівня ЗХС на 33 %, ХС ЛПНЩ — на 40 %, ТГ — на 47 %, АпоВ — на 31 %, підвищення рівня ХС ЛПВЩ на 19 %, АпоА-І — на 18 %. Варто відмітити, що максимальні зміни рівнів ХС ЛПНЩ, ХС ЛПВЩ, ТГ і аполіпопротеїдів як у хворих на ЦД 2-го типу, так і в осіб, які не страждали від цього захворювання, відбулися вже через 4 тижні застосування комбінованої терапії і її продовження не привело до вірогідної динаміки показників ліпідотранспортної системи крові. Жодного пацієнта не вилучено із дослідження з приводу виникнення побічних реакцій. За весь період спостереження активність креатинфосфокінази, рівень креатинину в крові у жодного хворого не перебільшили нормальних значень.

У другому, раніше проведеному, дослідженні [14], у якому визначалися ефективність і безпечність комбінації безафібрату й симвастатину при діабетичній ДЛП, встановлено, що через 1 рік комбінованого лікування безафібратом і симвастатином пацієнтів із ЦД 2-го типу і змішаною ДЛП рівень ЗХС знизився на 23 %, ХС ЛПНЩ — на 25 %, ТГ — на 42 %, рівень ХС ЛПВЩ підвищився на 10 %. Сумісне приймання симвастатину й безафібрату супроводжувалося більш вираженим впливом на показники ліпідного спектра крові, ніж монотерапія одним із препаратів.

У даний час триває ІІІ фаза дослідження препарату золіп (фіксована комбінація фенофібрату 145 мг і симвастатину 40 мг), який розроблено для зниження ризику розвитку ССЗ у осіб з атерогенною ДЛП [10].

Ще однією перспективною комбінацією є поєднане застосування фенофібрату 145 мг/добу та езетимібу 10 мг/добу. Останній, як відомо, пригнічує усмоктування в кишечнику ХС і аналогічних йому фітостеролів, що приводить до компенсаторного збільшення активності гідрокси-метил-глутарил-коензим А-редуктази ((ГМГ-КоА-редуктази), зниження рівня ХС ЛПНЩ, ТГ і підвищення рівня ХС ЛПВЩ [7]. Згідно з результатами клінічних досліджень, при комбінованому застосуванні фенофібрату з езетимібом рівень ХС ЛПНЩ знижується на 20,4 %, ЗХС — на 22,4 %, що вірогідно вище показників, отриманих при монотерапії езетимібом і фенофібратом. За зниженням рівня ТГ (на 44 %) і підвищенням концентрації ХС ЛПВЩ (на 19 %) ефективність комбінації цих двох препаратів не відрізняється від монотерапії фенофібратом [4].

У мінімальній добовій дозі 5 мг езетиміб знижує рівень ХС ЛПНЩ на 15,7 %, у звичайній терапевтичній дозі 10 мг/добу — на 18,5 %. Езетиміб як монотерапія чинить мінімальний вплив на рівень ТГ (спостерігається зниження показника на 8–10 %) і ХС ЛПВЩ (показник підвищується на 1 %). Основна ідея клінічного застосування езетимібу — це комбінована терапія з різними добовими дозами інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів). Якщо при монотерапії статини в початковій добовій дозі знижують рівень ХС ЛПНЩ на 25–30 %, то при комбінованому застосуванні з езетимібом 10 мг/добу можна отримати додатковий холестеринзнижуючий ефект на 50–55 % [30]. Такий результат досягається шляхом впливу одразу на декілька етапів метаболізму ХС — катаболізм через ЛПНЩ-рецептори печінки (статини), зниження секреції АпоВ-100 (статини), зниження абсорбції ХС (езетиміб), підвищення екскреції ХС (езетиміб), компенсаторне підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів гепатоцитів (езетиміб), що створює передумови для більш ефективної роботи статину. У цілому комбінація цих двох препаратів дозволяє отримати сумарний ефект у зниженні рівня ХС ЛПНЩ понад 50 %, що є зіставимим із призначенням високих добових доз статинів. Крім потужного гіпохолестеринемічного ефекту, поєднане призначення статинів і езетимібу дозволяє зменшити навантаження на печінку, що, у свою чергу, сприяє підвищенню схильності пацієнтів до довготривалого лікування [12, 30]. Однак результати невеликого (n = 720) дослідження ENHANCE [19] не виправдали очікуваних сподівань спеціалістів: незважаючи на те, що в групі комбінованої терпії рівень ХС ЛПНЩ дійсно знижувався більш інтенсивно, це не призвело до зниження вираженості холестеринових судинних відкладень у пацієнтів зі спадковою ГХС.

У дослідженні ARBITER6-HALTS брали участь пацієнти з ІХС, у яких на тлі тривалого застосування статину було досягнуто рівень ХС ЛПНЩ < 2,6 ммоль/л, а рівень ХС ЛПВЩ у чоловіків залишався нижче 1,3 ммоль/л і в жінок — нижче 1,4 ммоль/л. З метою ще більшого покращення ліпідного профілю на додаток до терапії статином пацієнтам призначався препарат, дія якого була спрямована або на підвищення ХС ЛПВЩ, або на подальше зниження ХС ЛПНЩ. У зв’язку з цим пацієнтів випадковим чином розподілено на дві групи: статин + ніацин (нікотинова кислота в цільовій дозі 2000 мг/добу) і статин + езетиміб 10 мг/добу. У цьому дослідженні отримано парадоксальний результат: більш виражене зниження рівня ХС ЛПНЩ у групі езетимібу вірогідно асоціювалося зі збільшенням товщини комплексу інтима-медіа (R = –0,31; р < 0,001). У групі ніацину спостерігалося вірогідне зниження вмісту в сироватці крові ХС ЛПНЩ і ТГ, на той час як у групі езетимібу поряд зі зниженням рівня ТГ спостерігалося не підвищення, а навпаки, зниження концентрації ХС ЛПВЩ. Частота основних серцево-судинних подій була нижче в групі застосування ніацину, ніж у групі езетимібу (1 проти 5 %; р = 0,04 за тестом c2 [3]. На думку експертів, у клінічній практиці розсудливіше уникати застосування езетимібу, доки його загальний вплив на клінічні наслідки не буде повністю з’ясованим. Зараз тривають інші дослідження, завершення яких дасть відповідь на низку питань щодо використання езетимібу та впливу його комбінації зі статинами на КВР (SHARP, SEAS, IMPROVE-IT).

Додавання похідних нікотинової кислоти (НК) до гіполіпідемічних засобів могло б бути альтернативним методом у досягненні адекватного контролю над ДЛП у пацієнтів високого ризику виникнення ІХС, які мають підвищені рівні ТГ, ХС ЛПНЩ і зниження співвідношення АпоА/ЛПВЩ. У цьому випадку НК не тільки приводить до зниження надлишкової концентрації ТГ, але й дозволяє досягти додаткового зниження рівня ХС ЛПНЩ і підвищення вмісту ефірів ХС у складі ЛПВЩ [1]. Фібрати й статини, як відомо, здатні підвищувати рівні ХС ЛПВЩ і АпоА-І через агонізм до рецепторів типу a, що активуються проліфератором пероксисом (PPAR-a) [2]. Аналогічно через агонізм до PPAR-a фібрати знижують вміст ТГ у крові. НК реалізує свою гіпотригліцеридемічну дію через антиліполітичний ефект і стимуляцію печінкової ліпопротеїдліпази, що також опосередковується активацією PPAR-a [28]. Отже, додавання НК до статинів або фібратів буде сприяти посиленню їх гіполіпідемічних ефектів. Це важливо ураховувати при змішаному варіанті ДЛП в осіб із МС або ЦД 2-го типу, коли монотерапія статинами або фібратами чи їх комбінацією недостатньо ефективна. У таких випадках дозволяється додаткове застосування НК у складі комбінованої терапії зі статинами або фібратами в дозі, що не перебільшує 2,0 г/добу при частому контролі за концентрацією глюкози в крові [5].

Вплив ніаспану (похідного НК із сповільненим вивільненням діючої речовини) на ліпідний профіль пацієнтів із ЦД 2-го типу вивчався в рандомізованому подвійному сліпому дослідженні ADVENT (Assessment of Diabetes Control and Evaluation of the Effacacy of Niaspan Trial). Зокрема, здійснено оцінку ефективності застосування ніаспану в добових дозах 1000 і 1500 мг порівняно з плацебо у 148 пацієнтів зі стабільним перебігом ЦД 2-го типу (рівні глюкози натще ≤ 11,1 ммоль/л, глікозильованого гемоглобіну (HbA1C) ≤ 9 %) та ДЛП (вихідні середні рівні ліпідів: ХС ЛПВЩ — 1,1 ммоль/л, ХС ЛПНЩ — 2,7 ммоль/л і ТГ — 3,0 ммоль/л) [16]. Через 16 тижнів лікування пацієнтів із ЦД 2-го типу відмічено дозозалежну динаміку показників ліпідного обміну. При добових дозах ніаспану 1000 і 1500 мг підвищення вмісту в крові ХС ЛПВЩ складало відповідно 18 і 25 %. Рівень ТГ знизився відповідно на 12 і 27 %. Причому якщо для рівня ХС ЛПВЩ обидві добові дози ніаспану вірогідно (p < 0,05) підвищували показник через 16 тижнів лікування, то для ТГ вірогідна (p < 0,05) динаміка зниження простежувалася лише при застосуванні добової дози 1500 мг. Саме ця доза ніаспану також сприяла вірогідному зниженню вмісту ХС у складі ЛПНЩ на 7 % (p < 0,05). Важливим практичним результатом дослідження ADVENT було лише незначне підвищення рівнів глюкози в крові натще і рівня HbA1C при застосуванні ніаспану в добових дозах 1000 і 1500 мг через 16 тижнів лікування.

В іншому 20-тижневому подвійному сліпому дослідженні в пацієнтів із діабетичною ДЛП (середні рівні ліпідів: ХС ЛПВЩ — 0,9 ммоль/л, ХС ЛПНЩ — 3,3 ммоль/л і ТГ — 3,2 ммоль/л) вивчався вплив комбінованої терапії ніаспаном у добових дозах 1000 і 1500 мг та ловастатином 40 мг/добу порівняно з монотерапією фенофібратом 200 мг/добу на динаміку рівнів ХС ЛПВЩ і HbA1C [25]. Додатково всі хворі отримували метформін або препарат із класу тіазолідиндіонів у постійній добовій дозі. Пацієнтів рандомізовано в три групи: ніаспан 1000 мг + ловастатин 40 мг, ніаспан 1500 мг + ловастатин 40 мг і фенофібрат 200 мг/добу. Усі перелічені гіполіпідемічні засоби приймалися пацієнтами одноразово увечері. Як свідчать результати, наприкінці 20-го тижня лікування комбінація препаратів, що налічувала ніаспан 1500 мг + ловастатин 40 мг, виявлялася більш ефективною, ніж монотерапія фенофібратом 200 мг/добу, у корекції діабетичної ДЛП. Комбіноване лікування призвело до більш вираженого підвищення рівня ХС ЛПВЩ — на 25 % (p < 0,05) проти 11 %, суттєвого зниження вмісту в крові ХС ЛПНЩ — на 32 % (p < 0,05) проти 2 %. Також спостерігалося помітне зниження концентрації ХС не-ЛПВЩ (на 35 % (p < 0,05) проти 17 %) і рівня ліпопротеїду(а) (ЛП(а)) відповідно на 20 % (p < 0,05) і 5 %.

У дослідженні HATS (The HDL Atherosclerosis Treatment Study) поєднане застосування симвастатину 10–40 мг/добу з ніацином (формою НК без сповільненого вивільнення діючої речовини) 2000 мг/добу упродовж 3 років призвело до підвищення рівня ХС ЛПВЩ на 29 % і зниження ХС ЛПНЩ в крові на 43 % порівняно з плацебо (p < 0,001). Відмічено сповільнення прогресування коронарного атеросклерозу незалежно від вихідного ступеня стенозу. Найбільша регресія атеросклеротичних бляшок спостерігалася в сегментах коронарних артерій з вихідним ступенем стенозу > 50 %. Поєднане застосування НК і статину призвело до зниження ризику комбінованої кінцевої точки (коронарна смерть, нефатальний інфаркт міокарда (ІМ), реваскуляризація у зв’язку з прогресуванням ішемії) в групі активного втручання порівняно з плацебо на 90 % (р = 0,03) [27, 29].

Безпечність і ефективність комбінованої гіполіпідемічної терапії, до складу якої увійшли симвастатин і ніацин, перевірені в дослідженнях SEACOAST (Safety and Efficаcy of a combination of Extended Release Niacin and Simvastatin trial) та OCEAN (Open label Evaluation of the safety and Efficacy of a combination of Niacin ER and Simvastatin) [8, 18]. У трайлі SEACOAST досліджували ефективність і безпечність монотерапії симвастатином порівняно із застосуванням фіксованої комбінації симвастатину й ніацину ER (сповільненого вивільнення) в одній таблетці у пацієнтів зі змішаною ДЛП.

Дослідження SEACOAST І, у якому використано фіксовані комбінації ніацину ER і симвастатину (1000/20 та 2000/20 мг/добу), продемонструвало значне покращення ліпідного профілю пацієнтів із підвищеними вихідними рівнями ХС не-ЛПВЩ, ТГ, ЛП(а) та зниженою концентрацією ХС ЛПВЩ порівняно з монотерапією симвастатином. Найбільш показовими результатами в групі комбінованого лікування (ніацин/симвастатин) були збільшення вмісту в сироватці крові ХС ЛПВЩ на 24 %, зниження рівнів ТГ та ЛП(а) відповідно на 38 і 25 % [8].

У наступному дослідженні, SEACOAST II, спостерігалося більш суттєве зниження концентрації ХС не-ЛПВЩ — на 17 % при застосуванні фіксованої комбінації ніацин/симвастатин 2000/40 мг порівняно з монотерапією симвастатином 40 мг/добу (ХС не-ЛПВЩ знизився лише на 10,1 %).

У дослідженні OCEAN підтверджено безпечність і ефективність застосування фіксованих комбінацій ніацин/симвастатин у корекції ДЛП, що супроводжується підвищеним рівнем ХС не-ЛПВЩ. У підгрупах пацієнтів із комбінованою терапією нормалізація рівня ХС не-ЛПВЩ спостерігалася у 82 % хворих, рівня ХС ЛПВЩ — у 85 % пацієнтів, ТГ — у 64 % осіб. Нормалізацію всіх досліджених показників ліпідного профілю зареєстровано в 65 % випадків [18].

У дослідженні FATS (Familial Atherosclerosis Treatment Study) лікування НК в комбінації з ловастатином у пацієнтів із підвищеним рівнем АпоВ і документованою ІХС упродовж 2,5 років сприяло підвищенню вмісту в сироватці крові ХС ЛПВЩ на 43 % і зниженню рівня ХС ЛПНЩ на 32 %. Корекція ДЛП супроводжувалася покращенням ангіографічної динаміки в коронарних артеріях у 39 % пацієнтів [13].

Комбінація НК з іншими класами гіполіпідемічних засобів (секвестрантами жовчних кислот, фібратами) також вивчалася в декількох плацебо-конт­рольованих дослідженнях.

Так, у дослідженні CLAS (Cholеsterol Lowering Atherosclerosis Study) у пацієнтів, які перенесли аортокоронарне шунтування, гіполіпідемічна терапія, що включала НК і секвестрант жовчних кислот колестипол і тривала упродовж 2 років, призвела до підвищення рівня ХС ЛПВЩ на 37 % і зниження вмісту ХС ЛПНЩ на 43 %. У групі активного втручання порівняно з плацебо виявлене вірогідне зменшення середньої кількості атеросклеротичних бляшок у коронарних артеріях (p < 0,03) і зниження частоти утворення нових атеросклеротичних пошкоджень (p < 0,03). Через 4 роки відсутність прогресування коронарного атеросклерозу в групі активного втручання спостерігалася у 52 % пацієнтів порівняно з плацебо (15 %), регресія атеросклеротичних бляшок — у 18 % проти 6 % відповідно [13].

У Стокгольмському дослідженні з вторинної профілактики (Stockholm Ischemic Heart Secondary Prevention Study) апробована ефективність комбінованого застосування клофібрату (2,0 г/добу) і НК у вигляді ніацину (3,0 г/добу) в осіб після ІМ. Через 5 років лікування досягнуто зниження рівня ЗХС на 13 % і концентрації ТГ на 19 % (даних щодо ХС ЛПВЩ не наведено). Порівняно з групою спостереження (контрольною) в групі активного втручання загальна смертність і смертність від ІХС знизилася на 25 і 36% відповідно. У групі пацієнтів із ГТГ при зниженні рівня ТГ на 30 % смертність від ІХС знижувалася на 60 % [4, 27].

У дослідженні ARBITER-2 (The Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol) пролонгована форма НК ніаспан призначалася хворим із каротидним атеросклерозом, які вже отримували статини й при цьому мали низький рівень ХС ЛПВЩ. У результаті такого лікування за один рік вдалося підвищити вміст ХС у складі ЛПВЩ на 20 %. Дані ультразвукового дослідження каротидних артерій у динаміці гіполіпідемічної терапії через рік підтвердили прогресування каротидного атеросклерозу тільки в групі пацієнтів, які отримували монотерапію статинами [31]. Ще через рік в групі комбінованої терапії (ніаспан + статин) відмічено більш суттєву регресію каротидного атеросклерозу порівняно з монотерапією статинами (дослідження ARBITER-3) [13].

Основним обмеженням для широкого застосування НК є її небажані побічні ефекти, в основному почервоніння шкіри й шкірна сверблячка. Разом з тим частоту їх виникнення можна суттєвим чином мінімізувати при навчанні пацієнтів раціональному застосуванню цього лікарського засобу [1]. Обговорюючи проблему толерантності пацієнтів до НК, необхідно відмітити, що в дослідженні CDP (Coronary Drug Product) терапія НК погано переносилася хворими через часте почервоніння шкірних покривів. Серед осіб, які отримували НК із проміжним вивільненням діючої речовини, цей побічний ефект спостерігався у 85 % випадків. У цілому 75 % пацієнтів із дослідження CDP були вимушені відмовитись від подальшого приймання НК. Зменшення частоти почервоніння шкірних покривів до 25 % досягалося шляхом переводу пацієнтів на приймання НК зі сповільненим вивільненням діючої речовини й премедикації аспірином. Однак приймання НК пролонгованої дії сприяло гепатотоксичності через вплив на печінку метаболіту НК — нікотинаміду.

Нова синтезована форма НК зі сповільненим вивільненням діючої речовини — ніаспан меншою мірою спричиняє почервоніння шкіри, яке зумовлюється вазодилатацією, порівнняно з кристалічною формою НК проміжного вивільнення. Ніаспан менш гепатотоксичний, краще переноситься пацієнтами [9]. Проте схильність пацієнтів до лікування НК у цілому залишається низькою. У великих добових дозах НК спроможна погіршити вуглеводний і пуриновий обмін, особливо в пацієнтів, які вже мають порушення обміну цих речовин. Є повідомлення, що приймання НК у високих добових дозах знижує чутливість тканин до інсуліну, сприяючи гіперглікемії [24]. Ніаспан, як продемонстрували результати досліджень, відрізняється кращим профілем толерантності і порівняно з кристалічною формою НК проміжного вивільнення спричиняє лише незначну гіперглікемію при використанні добових доз 1000–1500 мг (дослідження ADVENT) [16].

Таким чином, комбінована гіполіпідемічна терапія відкриває нові можливості для ефективної корекції ДЛП та зниження ризику ССЗ і смертності. Дані доказової медицини упевнено свідчать, що статини можуть бути препаратами вибору для первинної й вторинної профілактики ССЗ, а нормалізація рівня ХС ЛПНЩ має переваги в зниженні КВР. Проте слід пам’ятати, що існує певний остаточний (так званий резидуальний) ризик, зумовлений зниженням рівня ХС ЛПВЩ та підвищенням вмісту ТГ в сироватці крові, особливо в пацієнтів із ЦД 2-го типу. Різні варіанти поєднання ГХС із ГТГ і ГАХС (низьким рівнем ХС ЛПВЩ) складають фенотип комбінованої або змішаної ДЛП, при якій експерти Національної освітньої програми з холестерину (АТР ІІІ) [23] рекомендують застосовувати фібрати або НК (ніацин) як додаткову терапію до статинів. З позицій доказової медицини найбільш безпечними в застосуванні і найбільш ефективними в корекції ДЛП і зниженні КВР слід вважати такі комбінації гіполіпідемічних засобів, як фенофібрат + симвастатин, симвастатин + ніацин або статин + ніаспан. Важливою особливістю дії зазначених гіполіпідемічних засобів є їх агонізм до PPAR-a, залучених у ліпідний обмін та патогенез складових комбінованої ДЛП. Присутність НК у складі цих комбінацій забезпечує посилення гіполіпідемічних ефектів статинів і фібратів, досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ і бажаних рівнів ТГ і ХС ЛПВЩ. Комбінація ніацин + секвестрант жовчних кислот колестипол є ефективною в корекції ДЛП і зниженні ризику прогресування коронарного атеросклерозу. Поєднане застосування клофібрату з ніацином виявилося ефективним у корекції ДЛП і зниженні КВР. Однак ця комбінація внаслідок необхідності використання високих добових доз клофібрату й ніацину виявилася небезпечною в застосуванні через свій гепатотоксичний побічний ефект, тому її призначення вважається експертами недоцільним. Додавання езетимібу до статинів або фібратів може бути перспективним у корекції ДЛП, але доцільність застосування такої комбінованої терапії з метою зниження КВР потребує уточнення, оскільки досі не з’ясовано загальний вплив езетимібу на наслідки ССЗ. Залишається сподіватись, що завершення досліджень, які тривають у наш час, дасть відповідь на низку питань щодо доцільності використання езетимібу в складі комбінованої гіполіпідемічної терапії та впливу такої терапії на КВР. Отже, сьогодні в лікаря є широкий вибір гіполіпідемічних препаратів, а звідси, і можливість їх використання як засобів моно- або комбінованої терапії. Правильний вибір комбінації гіполіпідемічних ліків у разі неефективності монотерапії дозволить лікарю не тільки ефективно вплинути на показники ліпідного профілю пацієнта, але й покращити прогноз за рахунок зниження КВР.


Bibliography

1. Березин А.Е. Элевация концентрации триглицеридов в плазме крови и кардиоваскулярный риск // Укр. мед. часопис. — 2009. — № 3(71). — V/VI. — С. 70-76.

2. Березин А.Е. Перспективы снижения резидуального кардиоваскулярного риска. Потенциальные возможности статинов // Therapia. — 2009. — № 3(35). — С. 43-48.

3. Влияние ниацина пролонгированного высвобождения и эзетимиба на толщину комплекса интима-медиа сонных артерий. Комментарии, сопровождающие публикацию результатов исследования ARBITER6-HALTS // Новости медицины и фармации. — 2009. — № 20(300). — С. 10.

4. Мамедов М.Н. Целесообразность применения фибратов для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений // Кардиология. — 2006. — № 12. –С. 39-47.

5. Проект рекомендаций экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома. Второй пересмотр, 2009 // Практическая ангиология. — 2009. — № 8(27). — С. 23-33.

6. Сорано Н.Е., Козлов С.Г., Творогова М.Г. и др. Комбинированная терапия флувастатином и фенофибратом больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2-го типа со смешанной гиперлипидемией // Кардиология. — 2003. — № 4. — С. 30-35.

7. Сусеков А.В. Эзетимиб — ингибитор абсорбции холестерина: новые возможности в лечении дислипидемий // Тер. архив. — 2005. — № 8. — С. 24-29.

8. Ballantyne C.M. et al. Comparison of the safety and efficacy of a combination tablet of niacin extended release and simvastatin vs simvastatin monotherapy in patients with increased non-HDL cholesterol (from the SEACOAST I study) // Am. J. Cardiol. — 2008. — Vol. 101, № 10. — P. 1428-1436.

9. Brown B.G. Niaspan in the management of dyslipidaemia: the evidence // Eur. Heart J. — 2006. — Vol. 8 (Suppl. F). — P. F60-F67.

10. Chapman J. Fibrates: therapeutic review // Diabet Vasc. Dis. — 2006. — Vol. 6, № 11. — P. 11-18.

11. Davidson M.H. Combination therapy for dyslipidemia: safety and regulatory considerations // Am. J. Cardiol. — 2002. — Vol. 90 (Suppl. 10B). — P. 50K-60K.

12. Davidson M.H., Mc Garry T., Bettis R. et al. Ezetimibe co-administered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia // J. Am. Coll. Cardiol. — 2002. — Vol. 40. — P. 2125-2134.

13. Drexel H. Reducing risk by raising HDL-cholesterol: the evidence // Eur. Heart J. — 2006. — Vol. 8 (Suppl. F). — P. F23-F29.

14. Gavish D., Leibovitz E., Shapiro I., Rubinstein A. Bezafibrate and simvastatin combination therapy for diabetic dyslipidemia // J. Intern. Med. — 2000. — Vol. 247, № 5. — P. 563-569.

15. Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N. et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines // Circulation. — 2004. — Vol. 110, № 2. — P. 227-239.

16. Grundy S.M., Vega G.L., McGovern M.E. et al. Diabetes Multicenter Research Group. Efficacy, safety and tolerability of once-daily niacin for the treatment of dyslipidemia associated with type 2 diabetes: results of the Assessment of Diabetes Control and Evalution of the Efficacy of Niaspan Trial // Arch. Intern. Med. — 2002. — Vol. 162. — P. 1568-1576.

17. Grundy S.M., Vega G.L., Yuan Z. et al. Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia (the SAFARI trial) // Am. J. Cardiol. — 2005. — Vol. 95. — P. 462-468.

18. Karas R.H. et al. Long-term safety and efficacy of a combination of niacin extended release and simvastatin in patients with dyslipidemia: the OCEAN study // Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2008. — Vol.8, № 2. — P. 69-81.

19. Kastelein J.J., Akdim F., Stroes E.S. et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358. — P. 1431-1443.

20. Keech A. et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomized controlled trial // Lancet. — 2005. — Vol. 366. — P. 1849-1861.

21. Keech A.C. et al. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomized controlled trial // Lancet. — 2007. — Vol. 370, № 9600. — P. 1687-1697.

22. Naples M., Federico L.M., Xu E. et al. Effect of rosuvastatin on insulin sensitivity in animal model of insulin resistance: evidence for statin-induced hepatic insulin sensitization // Atherosclerosis. — 2008. — Vol. 198, № 1. — P. 94-103.

23. National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evalution, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. — 2001. — Vol. 285. — P. 2486-2497.

24. Poynten A.M., Gan S.K., Kriketos A.D. et al. Nicotinic acid-induced insulin resistance is related to increase circulating fatty acids and fat oxidation but not muscle lipid content // Metabolism. — 2003. — Vol. 52. — P. 699-704.

25. Reasner C.A. Niaspan: a powerful treatment option for diabetic dyslipidaemia // Eur. Heart J. — 2005. — Vol. 7 (Suppl. F). — P. F48-F55.

26. Sharma R.K., Singh V.N., Reddy H.K. Стратегии дальнейшего снижения сердечно-сосудистого риска. Велика ли роль холестерина липопротеидов низкой плотности? // Практична ангіологія. — 2010. — № 2(31). –С. 32-37.

27. Shepherd J. Raising HDL-cholesterol and lowering CHD risk: does intervention work? // Eur. Heart J. — 2005. — Vol. 7 (Suppl. F). — P. F15-F22.

28. Sirtori C.R. HDL and the progression of atherosclerosis: new insight // Eur. Heart. J. — 2006. — Vol. 8. (Suppl. F). — P.F4-F9.

29. Taylor A.J. Evidence to support aggressive management of HDL-cholesterol: implications of recent trial // Eur. Heart. J. — 2006. — Vol. 8 (Suppl. F). — P. F74-F80.

30. Toth P.P., Davidson M.H. Simvastatin plus ezetimibe: combination therapy for the management of dyslipidaemia // Expert. Opin. Pharmacother. — 2005. — Vol. 6, № 1. — P.131-139.

31. Tschoepe D., Stratmann B. Plaque stability and plaque regression: new insight // Eur.Heart J. — 2006. — Vol. 8 (Suppl. F). — P. F34-F39.

Similar articles

Застосування статинів у профілактиці серцево-судинних захворювань (огляд літератури)
Authors: Анікєєва Т.В. — д.м.н., доцент, кафедра внутрішньої медицини № 2 НМУ ім. О.О. Богомольця, м. Київ
"News of medicine and pharmacy" Кардиология и ревматология (529) 2015 (тематический номер)
Date: 2015.05.25
Categories: Rheumatology, Cardiology
Sections: Specialist manual

Back to issue