Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"News of medicine and pharmacy" 19 (391) 2011

Back to issue

Кардиоваскулярные и гастродуоденальные риски нестероидных противовоспалительных препаратов: взгляд на проблему внутри группы

Authors: И.А. Зупанец, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии с фармацевтической опекой Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

print version


Summary

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются высоковостребованной группой средств в современной клинической практике. На сегодняшний день всем хорошо известны бесспорные преимущества НПВП, но вопросы их переносимости все чаще привлекают наше внимание.

Пожизненным спутником при назначении данных препаратов являются гастродуоденальные осложнения, а в последние годы активно обсуждается еще и проблема, связанная с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний на фоне применения НПВП. Причем возникновение данного осложнения чаще всего ассоциируется исключительно с новой генерацией препаратов — коксибами.

Анализируя исследования, проведенные в отношении кардиотоксичности коксибов, следует выделить два наиболее «громких» и разбираемых — APPROVe и VIGOR.

В ходе исследования APPROVe на этапе промежуточного анализа результатов было выявлено, что в группе пациентов, получавших виокс (рофекоксиб, таблетки по 25 мг) с целью профилактики появления злокачественных полипов толстого кишечника, частота случаев тромботических явлений, в том числе инфаркта мио­карда и инсульта, была достоверно выше, чем в группе плацебо. В связи с этим исследование было прекращено [3, 6, 15].

Анализ данного исследования свидетельствует, что возраст его участников старше 40 лет уже предрасполагает к сердечно-сосудистым заболеваниям; сам по себе полипоз желудочно-кишечного тракта может оказывать влияние на свертываемость крови и, как следствие, повышать риск кардиоваскулярных событий. Также установлено, что при полипозе протромбиновый индекс у некоторых больных снижается до 60 %; отмечается снижение свертывающей способности крови и повышение антитромбиновой активности. При дефекте гена-онкосупрессора APC отмечается гиперальдостеронизм, гиперволемия, повышение артериального давления, изменение липидного профиля сывороточных фосфолипидов [1, 2, 7, 9–11].

Совершенно очевидным является и то, что невозможно экстраполировать данные, полученные в очень узкой специфической популяции, на общую популяцию больных. Что касается сердечно-сосудистых осложнений, то отношение риска (95% ДИ) для кардиологических событий (инфаркт миокарда, инфаркт миокарда со смертельным исходом, внезапная смерть от кардиологических причин) составляет 2,80 (1,44–5,45) и 2,32 (0,89–6,74) для сосудисто-мозговых (ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака), а общее отношение рисков для всех тромботических событий ниже — 1,92 (1,19–3,11) за счет снижения риска в отношении тромбоза периферических сосудов —  0,46 (0,08–2,03).

На рис. 1 приведены данные о частоте возникновения нежелательных явлений в зависимости от длительности приема рофекоксиба или плацебо. Установлено, что даже у лиц с повышенным кардиоваскулярным риском на протяжении 18 месяцев сердечно-сосудистые осложнения в группе пациентов, принимавших рофекоксиб, были на уровне плацебо (рис. 1) [3].

Ретроспективный анализ второго исследования VIGOR также свидетельствует, что в исследование были включены пациенты старше 40–50 лет с ревматоидным артритом (риск развития сердечно-сосудистых осло­жнений выше в 7 раз) [4, 6, 8].

При углубленном изучении данных авторы исследования установили, что общее различие частоты сердечно-сосудистых событий в группах напроксена и рофекоксиба (0,1 % в группе напроксена и 0,4 % в группе рофекоксиба; после включения случаев, произошедших более чем через 14 дней после прекращения приема препарата, — 0,1 и 0,5 % соответственно) было обусловлено главным образом случаями, возникшими в одной-единственной подгруппе исследования.

Статистический анализ, проведенный уже после окончания исследования, показал, что повышение риска инфаркта миокарда в исследовании VIGOR было статистически значимым только у пациентов повышенного риска (4 % общей популяции исследования), которым было показано профилактическое лечение препаратом аспирин.

Таким образом, очевидным является тот факт, что рофекоксиб не рекомендован только для пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.

Значительный интерес представляют сведения относительно профиля кардиотоксичности других препаратов из данной группы, в том числе и представителей более ранних поколений.

По результатам национального исследования пациентов (Дания), перенесших инфаркт миокарда, было показано, что даже кратковременное назначение большинства НПВП приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска (рис. 2, 3).

Анализ данных исследования свидетельствует, что прием диклофенака натрия связан с более высоким сердечно-сосудистым риском по сравнению с селективным ингибитором ЦОГ-2 рофекоксибом, что представляет особое беспокойство в плане его безрецептурного бесконтрольного применения в ряде стран [12].

Представленные данные свидетельствуют о том, что у НПВП нет безопасного терапевтического окна при назначении их пациентам, перенесшим инфаркт миокарда. Следовательно, вопрос относительно утверждения, что «использование низких доз НПВП в течение короткого периода времени является безопасным», остается открытым.

В последнее время у клиницистов постоянно возникает вопрос касательно влияния длительности терапии НПВП на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Так, в исследовании американских ученых показано, что именно отмена в большей степени, нежели прием НПВП независимо от их группы, обусловливает повышение риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Так, у 172 пациентов с наличием заболеваний сердечно-сосудистой системы в анамнезе или факторов риска их развития было отмечено повышение тромбоцитарной активности (табл. 1). В связи с этим после отмены НПВП целесообразным является назначение больному антиагрегантной терапии [14].

Таким образом, данные, изложенные в представленном обзоре, убедительно констатируют тот факт, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений имеет место при применении любого из представителей НПВП.

На сегодняшний день наиболее безопасным препаратом из данной группы по соотношению возможности развития желудочно-кишечного и сердечно-сосудистого рисков является рофекоксиб. Не рекомендуется прием НПВП для пациентов с изначально высоким кардиологическим риском (инсульт или инфаркт миокарда в анамнезе), но не для всех пациентов. И даже в этой ситуации при приеме до 7 дней рофекоксиб (таблетки, 25 мг) в 3,5 раза безопаснее диклофенака натрия (рис. 2) [13].

Следовательно, наличие сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе пациента должно быть для врача одним из определяющих факторов при выборе тактики противовоспалительной терапии: необходимо свести к абсолютному минимуму назначение НПВП пациентам с выявленными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Следует отметить, что для сбора более убедительной доказательной базы относительно оценки сердечно-сосудистого риска существующих НПВП необходимо проведение дополнительных клинических исследований.

Если сердечно-сосудистые риски применения НПВП наиболее актуальны у больных с перенесенными инсультами и инфарктами, то проблема развития осложнений со стороны ЖКТ при применении данной группы препаратов важна для каждого пациента. Гастроэнтерологические осложнения занимают первое место среди побочных реакций НПВП (рис. 4).

На сегодняшний день у рофекоксиба лучшее среди НПВП соотношение эффективность/безопасность. Он является препаратом выбора для купирования боли и воспаления, особенно у пациентов с повышенным риском со стороны ЖКТ (рис. 5).

На украинском рынке рофекоксиб представлен препаратом Денебол производства «Мили Хелскере» (Великобритания), который обладает мощным обезболивающим и противовоспалительным действием, имеет высокий профиль безопасности, действует 24 часа и представлен в 4 лекарственных формах — инъекции, таблетки по 25 мг и 50 мг, гель.


Bibliography

1. Almendingen K., Hшstmark A.T., Fausa O. et al. Familial adenomatous polyposis patients have high levels of arachidonic acid and docosahexaenoic acid and low levels of linoleic acid and alpha-linolenic acid in serum phospholipids // Int. J. Cancer. — 2007. — Vol. 120 (3). — P. 632-637.

2. Bhandaru M., Kuhl D., Rotte A. et al. Hyperaldosteronism, hypervolemia and increased blood pressure in mice expressing defective APC // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. — 2009. — Vol. 297. — P. R571-R575.

3. Bresalier R.S., Sandler R.S., Quan H. et al. for the Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVe) Trial Investigators; Cardiovascular Events Associated with Rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 352. — P. 1092-1102.

4. Gabriel S.E. Cardiovascular morbidity and mortality in rheumatoid arthritis // Am. J. Med. — 2008. — Vol. 121. — P. S9-S14.

5. Henry D., Lim L., Rodrigues L.A. et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis // BMJ. — 1996. — Vol. 312. — Р. 1563-1566.

6. Jьni P., Nartey L., Reichenbach S. et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis // Lancet. — 2004. — Vol. 364 (9450). — P. 2021-2029.

7. Jun-Yan Liu, Ning Li, Jun Yang et al. Metabolic profiling of murine plasma reveals an unexpected biomarker in rofecoxib-mediated cardiovascular events // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. — 2010. — Vol. 107 (39). — P. 17017-17022.

8. Kerr D.J., Dunn J.A., Langman M.J. et al. VIGOR Trial Group. Rofecoxib and cardiovascular adverse events in adjuvant treatment of colorectal cancer // N. Engl. J. Med. — 2007. — Vol. 26, № 357 (4). — P. 360-369.

9. Michihiro M., Takayuki A., Mami T. et al. Possible Involvement of Hyperlipidemia in Increasing Risk of Colorectal Tumor Development in Human Familial Adenomatous Polyposis // Jpn J. Clin. Oncol. — 2006. — Vol. 36 (3). — P. 166-171.

10. Min Yao, Stacia Kargman, Eugene C. Lam et al. Inhibition of Cyclooxygenase-2 by Rofecoxib Attenuates the Growth and Metastatic Potential of Colorectal Carcinoma in Mice // Cancer Res. — 2003. — Vol. 63. — P. 586-592.

11. Potter J.D. Colorectal Cancer: Mo­lecules and Populations // Journal of the National Cancer Institute. — 1999. — Vol. 91, № 11. — P. 916-932.

12. Schjerning O., Fosbоl E. L., Lindhardsen J. et al. Duration of Treatment With Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Impact on Risk of Death and Recurrent Myocardial Infarction in Patients With Prior Myocardial Infarction: A Nationwide Cohort Study // Circulation — 2011. — Vol. 123. — P. 2226-2235.

13. Schjerning O., Fosbоl E.L., Lindhardsen J. et al. Влияние длительности терапии нестероидными противовоспалительными средствами на риск развития смерти и повторного инфаркта миокарда у пациентов, перенесших ранее инфаркт миокарда (национальное когортное исследование) // Новости медицины и фармации. — 2011. — № 17 (386). — С. 6-9.

14. Serebruany V.L., Malinin A.I., Bhatt D.L. Paradoxical rebound platelet activation after painkillers cessation: missing risk for vascular events? // The Am. J. of Medicine. — 2006. — Vol. 119. — 707.e11-707.e16.

15. Topol E.J. Failing the Public Health — Rofecoxib, Merck and the FDA // The Engl. J. Medicine. — 2004. — Vol. 351, № 17. — P. 1707-1709.

Similar articles

Применение рофекоксиба в клинической практике: современное состояние проблемы
Authors: Романенко В.И.
Украинский институт боли, г. Киев
Романенко Ю.И.
Киевская областная клиническая больница

"News of medicine and pharmacy" 12 (547) 2015
Date: 2015.12.16
Sections: Clinical researches
Naproxen: a New Strategy to Reduce the Cardiovascular Risk of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (Scientific Review)
Authors: Свиридова Н.К. - Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев, Украина
International neurological journal 5 (83) 2016
Date: 2016.10.21
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual
Authors: Schjerning Olsen A.M., Fosbøl E.L., Lindhardsen J., Folke F., Charlot M., Selmer C., Lamberts M., Bjerring Olesen J., Hansen P.R., Torp-Pedersen C., Gislason G.H. Department of Cardiology, Copenhagen University Hospital, Gentofte, Denmark Køber L. Department of Cardiology, the Heart Centre, Copenhagen University Hospital, Rigshospitalet, Denmark
"News of medicine and pharmacy" 17 (386) 2011
Date: 2011.10.19
Применение препарата Денебол таблетки и Денебол гель в практике врача-травматолога
Authors: Макогончук А.В. - к.м.н., доцент кафедры травматологии и ортопедии Винницкого национального медицинского университета им. Н.И. Пирогова, г. Винница, Украина
"News of medicine and pharmacy" 9 (583) 2016
Date: 2016.10.03
Sections: Specialist manual

Back to issue