Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал 7 (39) 2011

Вернуться к номеру

Особенности патогенеза и лечения сахарного диабета 2-го типа: дилеммы, заблуждения и консенсусы

Авторы: Каминский А.В., к.м.н., ГУ «Научный центр радиационной медицины НАМН Украины»

Рубрики: Эндокринология

Версия для печати

Перед врачом, который ежедневно занимается лечением пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа, всегда стоит несколько задач и вопросов: своевременная диагностика, профилактика, подбор препарата для стартового лечения при впервые выявленном заболевании и дальнейшая коррекция сахароснижающей терапии.

В целом на протяжении последних 5 лет в помощь врачам-практикам ученые эксперты-диабетологи ведущих медицинских ассоциаций разработали несколько нормативных международных и национальных документов. Среди них выделяются Консенсус между Американской диабетической ассоциацией и Европейской ассоциацией изучения диабета (2006 г., обновление 2009 г.) [1, 2], Американский стандарт оказания медицинской помощи (ежегодное обновление, последнее — январь 2011 г.) [3], медицинские руководящие принципы Американской ассоциации клинических эндокринологов (апрель 2011 г.) [4]. На сегодняшний день американских рекомендаций больше, а их качественный уровень заметно превышает уровень подобных документов, созданных в других странах. В США не только финансовые затраты на здравоохранение выше, чем где-либо, но и финансирование научных исследований самое большое, что позволяет оказывать лучшую медицинскую помощь. Тем не менее именно в США скрупулезно считают финансовые расходы на здравоохранение, хорошо ведут статистику, что позволяет вычленить из разнообразия сахароснижающих препаратов те, которые обладают максимальными эффектами при минимальных рисках для здоровья и бюджета страны (как ближайших, которые видит врач, так и отдаленных (более 5 лет), которые незаметны для большинства). Именно такие фармако-экономические расчеты показали, что оптимальным препаратом для стартовой и дальнейшей терапии на всех этапах лечения больных с СД, в т.ч. в комбинации с инсулинами, является метформин [1–5]. Эта позиция отражена абсолютно во всех современных официальных рекомендациях. Лишь упрямство некоторых врачей и непонимание пользы для пациента, иногда — заблуждения препятствуют более широкому применению препаратов метформина в Украине. Так, в Австрии 70 % новых пациентов с СД получают метформин в соответствии с международными руководящими принципами [6], и только 20 % не получали его, принимая во внимание возможные противопоказания.

Фармако-экономические аспекты сахароснижающей терапии

В то же время новые сахароснижающие препараты — эксенатиды (синтетические аналоги экстендина), аналоги глюкагоноподобного пептида 1-го типа (ГПП-1) и глиптины (антагонисты дипептидилпептидазы 4-го типа (ДПП-4) — вилдаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин) не только обладают скромной эффективностью [1, 5, 7], но и являются непропорционально дорогими даже для бюджетов Европы, США, Австралии. Поэтому они не кажутся рентабельными по сравнению с инсулинами первой линии (в т.ч. NPH) и классическими препаратами бигуанидов и сульфонилмочевины, не входят в стандарты лечения как препараты № 1 и № 2. В соответствии с английским исследованием, опубликованным в 2010 году [5], клиническая эффективность монотерапии ГПП-1 составляет 1 % снижения НвА1с (комбинации ГПП-1 + + метформин = 1,4 % НвА1с); ДПП-4 в комбинации с метформином = 0,7–0,8 % НвА1с (при высокой гликемии 1,4 % НвА1с); эксенатида — около 1 % НвА1с. Это при том, что диетотерапия эффективна в пределах 1–2 % снижения НвА1с, метформин и сульфонилуретики — по 2 % НвА1с. Таким образом, надежды на новые классы препаратов как на очень эффективные сахароснижающие средства неоправданны, особенно с учетом цены и возможных рисков развития острых панкреатитов и отдаленных раков различных локализаций [7]. Такие новые препараты можно назначать лишь в комбинации с метформином, который нивелирует их негативные эффекты, и только пациентам, способным его купить.

Клинические особенности патогенеза сахарного диабета 2-го типа

В соответствии с последними научными данными, применение классических сахароснижающих препаратов имеет свои особенности. Следует учитывать сложность патогенеза СД 2-го типа и его дифференциальной диагностики с диабетом LADA и MODY. Если «истинный» СД 2-го типа встречается примерно у 80 % от всего числа больных СД, то реальная частота диабета LADA (около 10 %) превышает таковую «истинного» СД 1-го типа (не более 8–10 %). Клинический алгоритм, позволяющий дифференцировать эти часто встречающиеся типы, заключается в том, что СД 2-го типа всегда развивается на фоне инсулинорезистентности [3] и сопутствующей ей компенсаторной гиперинсулинемии и только у пациентов с индексом массы тела (ИМТ) более 26 кг/м2 [3, 4], в то время как диабет LADA — у стройных лиц 20–50 лет с ИМТ менее 25 кг/м2. Для диабета LADA и других моногенных форм СД, как и для СД 1-го типа, характерно прогрессирующее разрушение бета-клеток поджелудочной железы и снижение синтеза проинсулина, секреции инсулина и С-пептида.

Первым патогенетическим отличием СД 2-го типа является то, что он развивается у лиц с неправильным образом жизни — некорректным (высококалорийным с большим содержанием жиров) питанием и малой физической активностью, вследствие чего они имеют избыточное накопление жировой ткани и увеличенный ИМТ. Именно насыщенные (омега-9) свободные жирные кислоты и эйказиноиды (арахидоновая кислота, трансжиры) блокируют инсулиновые рецепторы, повреждают клеточный аппарат панкреатических бета-клеток и нарушают их работу, что изменяет фазы синтеза проинсулина и секреции инсулина. Последний момент и определяет второе отличие — наличие инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии. Как известно, бета-клетки синтезируют проинсулин, а он, в свою очередь, разделяется на две составные части — инсулин и С-пептид, которые секретируются в равных количествах. При СД 2-го типа нарушаются все фазы секреции инсулина: базальная (наблюдаемая на протяжении всего дня; результат — гиперинсулинемия, высокий уровень в крови С-пептида) и стимулированная глюкозой (ответ на прием пищи; результат — дефектная нехватка инсулина в 1-ю и 2-ю фазы). Эти нарушения и предопределяют необходимость применения рано или поздно комбинированной сахароснижающей терапии.

Особенности лечения сахарного  диабета 2-го типа

Описанные выше нарушения можно компенсировать только за счет применения комбинированной терапии. Базальная гиперинсулинемия с инсулинорезистент- ностью эффективно корректируется диетотерапией (низкокалорийной с резким ограничением жиров), достаточным количеством физических нагрузок (дополнительно 30–40 минут в день) и метформином (помимо снижения уровня глюкозы снижает уровни инсулина, триглицеридов, проатерогенных фракций холестерина и др.), что отражено во всех существующих рекомендациях [1–4], а в консенсусе АDА/ЕАSD называется шагом № 1 [1, 2]. Недостаточная реакция бета-клеток в виде снижения секреции инсулина в ответ на стимуляцию приводит к постпрандиальной гипергликемии, требует увеличения его выброса во время приема пищи, что становится возможным за счет применения препаратов сульфонилмочевины или введения инсулина. Эта особенность отражена в консенсусе как шаг № 2 [1, 2].

Абсолютно новой особенностью в прогнозировании лечения СД 2-го типа явилось наличие данных о генетическом полиморфизме фармакокинетики и фармакодинамики всех препаратов — производных сульфонилмочевины, отражающемся на работе нескольких основных ферментов — преобразователей этих препаратов [8]. Непредсказуемость метаболизма гликлазида, к примеру, обусловлена генотипом CYP2C19, а диабетики с аллелью 33 г экзона SUR1 и rs5210 вариантом гена KCNJ11 были более чувствительны к нему. Носители 2 вариантов TCF7L2 и полиморфизма Arg972 основания рецептора инсулина 1-го типа не будут чувствительны к терапии сульфонилмочевиной. В будущем знание таких особенностей генетики больных СД позволит не только правильно установить тип заболевания, но и выбрать наиболее подходящий препарат.

Особенности выбора препарата  сульфонилмочевины

Несмотря на общий механизм действия, все производные сульфонилмочевины существенно отличаются друг от друга по фармакокинетике, диапазонам эффективной дозы, безопасности и переносимости, экстрапанкреатической активности. Если сравнивать двух представителей новой генерации, то единственным препаратом с истинным пролонгированным действием является глимепирид. Гликлазид был создан ранее, имеет активные метаболиты, что увеличивает в 2–3 раза их связь с SU-рецепторами и интенсифицирует мощный выброс инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Глимепирид неактивными метаболитами более бережно воздействует на панкреатические бета-клетки, а его выраженный сахароснижающий эффект в наибольшей мере обусловлен внепанкреатическим действием, которое является самым сильным среди представителей этой группы препаратов. Меньшим количеством действующего вещества глимепирид (средняя суточная доза 3–4 мг, максимальная — 6–8 мг) оказывает примерно такой же сахароснижающий эффект, как и гликлазид MR (средняя суточная доза 60 мг, максимальная — 120 мг). 1 мг глимепирида в 30 раз активнее (эффективнее) 1 мг гликлазида, что и было показано в исследовании GUIDE.

Значимость внепанкреатического действия продемонстрирована с помощью определения соотношения общего прироста инсулина в плазме с общим снижением глюкозы в крови, которое отличается у разных производных сульфонилмочевины: у глимепирида прирост инсулина — 0,03, у гликлазида — 0,11. Таким образом, при наименьшей стимуляции секреции инсулина глимепирид обеспечивает максимальный сахароснижающий эффект, что связано со способностью стимулировать захват глюкозы периферическими тканями. Это свойство влияет и на безопасность его использования. У глимепирида сродство к рецепторам, расположенным в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках кровенос-ных сосудов, оказалось в несколько раз более низким, как и риск возникновения инфаркта миокарда, чем у традиционных препаратов сульфонилмочевины.

Таким образом, глимепирид является современным производным сульфонилмочевины и обладает целым рядом достоинств, таких как эффективность и безопасность. Его использование целесообразно у больных с СД 2-го типа, требующих применения наиболее активного сахароснижающего препарата, и тех, кто имеет давний диабет.

При СД 2-го типа наиболее эффективным и безопасным является использование комбинации препаратов метформина (Сиофор) в адекватной дозе 1700– 2000 мг/сутки и глимепирида (Олтар) в средней дозе 3– 4 мг/сутки, что рекомендовано консенсусом АDА/ЕАSD [1, 2].


Список литературы

1. Nathan D. et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. — 2006. — Vol. 29. — P. 1963-1972.

2. Nathan D. et al. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy: A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. — 2009. — Vol. 32. — P. 1-30.

3. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes — 2011 // Diabetes Care. — 2011. — Vol. 34 (suppl. 1). — Р. 11-61.

4. AACE Guidelines. American association of clinical endocrinologists medical guidelines for clinical practice for developing a diabetes mellitus comprehensive care plan // Endocrine Practice. — 2011. — Vol. 17 (suppl. 2). — 56 р.

5. Waugh N., Cummins E., Royle P. et al. Newer agents for blood glucose control in type 2 diabetes: systematic review and economic evaluation // Health Technol Assess. — 2010. — Vol. 36, № 14. — Р. 241-248.

6. Winkelmayer W.C., Stedman M.R., Pogantsch M. et al. Guideline-conformity of initiation with oral hypoglycemic treatment for patients with newly therapy-dependent type 2 diabetes mellitus in Austria // Pharmacoepidemiol Drug Saf. — 2011. — Vol. 20, № 1. — Р. 57-65.

7. Каминский А.В. Место препаратов сульфонилмочевины в терапии сахарного диабета 2-го типа // Міжнародний ендокринологічний журнал. — 2011. — Т. 34, № 2. — С. 56-60.

8. Xu H., Murray M., McLachlan A.J. Influence of genetic polymorphisms on the pharmacokinetics and pharmaco-dynamics of sulfonylurea drugs // Сurr. Drug Metab. — 2009. — Vol. 10, № 6. — Р. 643-658.


Вернуться к номеру