Международный эндокринологический журнал 7 (39) 2011

На сегодняшний день во всех странах мира сахарный диабет (СД) является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний. Наблюдается пандемия СД, причем в основном 2-го типа, диагностируемого у 80–90 % заболевших. СД представляет собой синдром хронической гипергликемии и глюкозурии, обусловленный абсолютной или относительной недостаточностью выработки инсулина и сочетающийся со специфическими микро- и макрососудистыми осложнениями, нейропатией, а также другими патологическими изменениями в различных органах и тканях организма [1].

В настоящее время не требует доказательств тот факт, что СД 2-го типа определяется степенью нарушенной толерантности к глюкозе, являющейся кумулятивной и постоянно увеличивающейся с возрастом. СД 2-го типа является гетерогенным заболеванием. Несмотря на это, в его патогенезе главными механизмами являются инсулинорезистентность и недостаточность функции бета-клеток различной степени выраженности. Нельзя забывать также и о том, что, по современным представлениям, в поджелудочной железе альфа-клетками вырабатывается глюкагон, действующий противоположно инсулину. В процессе развития СД 2-го типа происходит постепенное прогрессирование заболевания, диктующее необходимость изменения тактики терапии.

К сожалению, несмотря на большой арсенал лекарственных препаратов, использующихся в терапии СД 2-го типа, процент пациентов, у которых достигнуты целевые значения гликемии, далек от оптимального. А существующая общепринятая парадигма лечения характеризуется в современных условиях скорее как «лечение до неудачи», чем как «лечение до успеха». По- этому в настоящее время актуальна новая проактивная парадигма терапии СД 2-го типа, основанная на более раннем назначении комбинированной терапии, которая крайне необходима для достижения и поддержания целевых уровней HbA1с [2].

В связи с указанным привлекает внимание появление нового класса препаратов для лечения СД 2-го типа. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) (вилдаглиптин, ситаглиптин, саксаглиптин) — это группа лекарственных средств для перорального применения класса инкретинов. Их достоинством является отсутствие гипогликемических состояний и прибавки массы тела на фоне приема. Целым рядом рандомизированных клинических исследований доказано, что прием ингибиторов ДПП-4 приводит к снижению уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1с) на 0,6–0,9 %, у них выявляется оптимальная безопасность в связи с отсутствием значительных побочных явлений. Экспериментально доказано [3, 4], что эта группа лекарственных средств обладает дополнительным преимуществом в отношении сохранения массы бета-клеток поджелудочной железы.

Касаясь более подробного описания особенностей действия инкретинов, хочется напомнить, что название «инкретин» было предложено еще в 1932 г. La Barre для вещества (гормона), способного вызывать снижение уровня глюкозы в крови и выделенного из слизи верхнего отдела кишечника.

Подтверждением доказательства существования инкретинов было обнаружение в 60-х годах прошлого века того, что секреция инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой в 1,5–2 раза превышает таковую при внутривенном введении глюкозы при одинаковом исходном уровне гликемии. Так был открыт феномен инкретинового эффекта.

К настоящему времени имеется достаточно много литературных данных исследователей различных стран об эффективности препаратов класса инкретинов в терапии больных СД 2-го типа [5–7]. Так, A.J. Scheen, G. Charpentier, C.J. Ostgren et al. [8] проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое в параллельных группах исследование фазы 3b c активным контролем на 99 клинических базах в ряде стран Европы, Аргентине, ЮАР в течение 18 недель. Целью работы было сравнение эффективности и переносимости ситаглиптина и саксаглиптина в лечении СД 2-го типа. На основании полученных данных авторами сделан вывод о том, что назначение саксаглиптина или ситаглиптина в дополнение к терапии метформином приводит к сопоставимому снижению среднего показателя HbA1с с момента начала исследования до 18-й недели. Разница между группами по корректированным средним изменениям показателя HbA1с от начала исследования составила 0,09 % (95% ДИ от –0,01 до –0,20 %).

Важно подчеркнуть, что инкретиновый механизм действия ингибиторов ДПП-4 обеспечивает естественную регуляцию уровня глюкозы в крови в отличие от препаратов сульфонилмочевины, искусственно стимулирующих выработку инсулина, побочными действиями которых могут быть гипогликемические состояния и прибавка массы тела.

В частности, в обзоре F. Ovalle, 2011 [9], рассматривается эффективность влияния антидиабетической терапии на гликемический контроль, а также ее способность воздействовать на снижение массы тела, уровень липидов в сыворотке крови и артериального давления, а следовательно, риск сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на то, что все утвержденные антидиабетические препараты снижают уровень HbA1с, их влияние на другие факторы риска, в частности сердечно-сосудистые осложнения, липидный спектр, массу тела, значительно отличалось. Метформин и ингибиторы ДПП-4, как правило, не влияли на массу тела, в то же время применение агонистов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и агонистов амилина связывают с потерей массы тела. В данной работе детально проанализированы воздействия на кардиоваскулярные осложнения антигипергликемической терапии при СД 2-го типа и показано, что на сегодняшний день для этой категории пациентов доступны различные группы препаратов, воздействующих не только на гликемию, но и на другие факторы (избыточный вес, повышенный уровень артериального давления, дислипидемию). Обсуждая положительные эффекты сахароснижающих средств не только на гликемический контроль, но и на кардиоваскулярные заболевания, автор подчеркивает имеющиеся данные о положительном влиянии нового класса ингибиторов ДПП-4 на уровень артериального давления и массу тела пациентов [9].

Показано [10], что гормоны ГПП-1 присутствуют в сердечно-сосудистой системе, где могут оказывать благоприятное воздействие, а ДПП-4 физиологически расщепляют цитокины, хемокины и нейропептиды, участвующие в воспалении и сосудистой функции. В связи с этим ингибиторы ДПП-4 перспективны как кардиопротекторы. Ряд доклинических экспериментальных исследований свидетельствует о положительном кардио-васкулярном влиянии агонистов ГПП-1. В частности, in vitro агонисты ГПП-1 стимулировали пролиферацию эндотелиальных клеток в коронарных сосудах. Goto et al. [11] выявили, что продолжительная инфузия агониста ГПП-1 уменьшала новообразования интимы после 4 недель без прибавки в весе или изменения метаболических показателей. На модели дилатационной кардио- миопатии рекомбинантный ГПП-1 улучшал функцию левого желудочка за счет увеличения потребления глюкозы сердцем. Пилотные исследования у людей выявили, что ГПП-1 защищает эндотелий от постпрандиальной гипергликемии, а у пациентов с сердечной недостаточностью показано, что инфузия ГПП-1 оказывает кардиопротекторный эффект. У пациентов же с заболеваниями коронарных артерий перед проведением реваскуляризации назначение ингибиторов ДПП-4 улучшило реакцию миокарда на стресс и уменьшило его повреждение.

В работе Debora Williams-Herman [12] приводятся данные анализа 104-недельного исследования. Пациенты были разделены на 6 групп, получающих различные сочетания ингибиторов ДПП-4 (ситаглиптин) и метформина, а также монотерапию каждым из указанных препаратов.

После 24 недель лечения в сравнении с плацебо начальная комбинированная терапия показала большее улучшение функции бета-клеток, чем монотерапия. Улучшение функции бета-клеток наблюдалось также в течение 2 лет последующей терапии.

Механизмы, посредством которых ситаглиптин и метформин понижают уровень глюкозы в плазме крови, были оценены в рандомизированном плацебо-конт-ролируемом 4-периодном перекрестном исследовании у пациентов с СД 2-го типа, не принимавших лечение [13].

По сравнению с плацебо при применении ингибитора ДПП-4 концентрация активного ГПП-1 увеличилась в 2,2 раза через 4 часа после еды без увеличения общего ГПП-1. При применении метформина увеличивалась общая концентрация и концентрация активного ГПП-1 в 1,5 и 1,7 раза соответственно, однако при одновременном применении ситаглиптина и метформина концентрация активных ГПП-1 увеличилась в 3,4 раза. Комбинация «ситаглиптин + метформин» привела к большему увеличению активного ГПП-1 и большему снижению глюкозы в плазме крови, в сыворотке крови и С-пептида, чем каждый из препаратов по отдельности. Ситаглиптин также нейтрализовал увеличение глюкагона, которое наблюдается при приеме метформина в монотерапии.

В исследовании Thomas Seck, 2011 [14], после специального анализа сравнивалось влияние добавления ситаглиптина или сульфонилмочевины на изменение от исходного уровня HbA1с и массы тела, а также частота симптоматической гипогликемии в подгруппе пациентов ≥ 65 лет в двух рандомизированных двойных слепых исследованиях, проведенных у пациентов с недостаточным контролем гликемии, принимающих метформин. В 1-м исследовании пациенты были рандомизированы на равные группы, принимавшие ситаглиптин 100 мг/сут или глипизид 5 мг/сут с возможностью увеличения дозы до 20 мг/сут по сравнению с первоначальной дозой в течение 52 недель. Во 2-м исследовании пациенты были также рандомизированы 1 : 1 на группы, принимавшие ситаглиптин 100 мг/сут или глимепирид 1 мг/сут с титрованием дозы до 6 мг/сут по сравнению с первоначальной дозой в течение 30 недель. В результате вес снизился у пациентов, принимавших ситаглиптин, но увеличился на препаратах сульфонилмочевины. В этих исследованиях добавление ситаглиптина для пациентов ≥ 65 лет с СД 2-го типа обеспечило такое же снижение уровня HbA1c, однако сопровождалось меньшим количеством гипогликемических состояний и потерей в весе по сравнению с препаратами сульфонилмочевины.

В работе Samuel S. Engel, 2011 [15], улучшение гликемического контроля агонистами ГПП-1 было связано с потерей массы тела, которая может быть связана, в частности, с изменением глюкозурии. В то время как лечение метформином и агонистами ГПП-1 связано с уменьшением массы тела, применение ситаглиптина, ингибитора ДПП-4, также, как правило, связано с небольшой потерей веса или отсутствием влияния на вес. Поскольку пациенты с низким базальным уровнем HbA1c предположительно имеют минимальный потенциал для потери веса за счет изменения глюкозурии, этот анализ оценки влияния исходных уровней HbA1c на изменения в весе проведен при применении ситаглиптина. Были получены результаты 2 объединенных клинических испытаний: 5 исследований монотерапии ситаглиптином и 5 — добавления ситаглиптина к метформину.

Регрессионный анализ показал, что прибавка массы тела пациентов способствовала повышению уровня HbA1c при комбинированной терапии, а также снижению обоих указанных показателей при монотерапии ситаглиптином, причем более выраженные изменения отмечались у лиц женского пола. Таким образом, большее снижение веса наблюдалось при монотерапии ситаглиптином у пациентов с более низкими исходными показателями HbA1c. При добавлении к метформину снижение в весе было отмечено в комбинации с ситаглиптином независимо от начального уровня HbA1c. Полученные данные свидетельствуют о том, что физиологическое увеличение активного ГПП-1 за счет ингибирования ДПП-4 ситаглиптином приводит к положительному влиянию на вес.

Проведена оценка эффективности и безопасности лечения ситаглиптином в сравнении с глимепиридом у пациентов с СД 2-го типа при неадекватном контроле гликемии монотерапией метформином [16]. Авторами сделаны выводы о том, что присоединение к терапии ситаглиптина или глимепирида привело к улучшению контроля через 30 недель, а изменение уровня HbA1c по сравнению с исходным составило –0,47 % при применении ситаглиптина и –0,54 % при применении глимепирида с разницей 0,07 % между двумя группами. Причем процент пациентов, достигших целевого уровня HbA1c, был в 3 раза больше в группе ситаглиптина. Сделан вывод о хорошей переносимости ингибиторов ДПП-4, а лечение ассоциировалось с низким риском гипогликемических состояний и потерей массы тела.

Таким образом, проанализированные литературные данные за последние 1–1,5 года свидетельствуют о важных положительных свойствах ДПП-4 и их возможностях в достижении контроля СД 2-го типа.

Большое количество исследований в отношении эффективности и безопасности ситаглиптина позволяют нам говорить о новых возможностях в лечении пациентов с СД 2-го типа в качестве монотерапии, а также в комбинации с метформином и препаратами сульфонилмочевины. Комбинация метформина и ситаглиптина позволяет уменьшить риск развития гипогликемических состояний и увеличения массы тела, улучшает контроль заболевания и качество жизни. Дополнительные преимущества в отношении сохранения массы бета-клеток поджелудочной железы в эксперименте требуют дальнейшего изучения, а последующие клинические исследования при их подтверждении дадут возможность отсрочить развитие макро- и микрососудистых осложнений у больных СД 2-го типа, а следовательно, положительно влиять на качество жизни пациентов.