Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International neurological journal 6(10) 2006

Back to issue

Оригинальные препараты и генерики в лечении эпилепсии: биофармацевтические, фармакокинетические, фармакологические, клинические и экономические проблемы

Authors: Йежи Майковски, Владислав Ладсонь, Владислава Даниэль, Иоанна Йеннджейчак, Данута Рыглевич, Збигнев Стельмащак, Беата Майковска-Звилиньска, Эва Мотта, Сергиуш Йожьвяк, Януш Вендорфф, Центр диагностики и лечения эпилепсии, Фонд эпилептологии, г. Варшава; Институт фармакологии Польской академии наук, г. Краков; Клиника неврологии и эпилептологии, г. Варшава; Институт психиатрии и неврологии, г. Варшава; Клиника неврологии медицинской академии, г. Люблин; Клиника нейрохирургии медицинской академии, г. Варшава; Кафедра и клиника неврологии медицинской академии, г. Катовице; Клиника неврологии и эпилептологии, г. Варшава; Клиника неврологии, г. Лодзь

Categories: Neurology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

По инициативе Противоэпилептического фонда была создана научная группа, которая состояла из фармакологов, детских и взрослых неврологов, занимающихся лечением больных эпилепсией. Группа получила задание подготовить данную статью. Затем была проведена конференция, на которой на основании данных литературы и собственного опыта обсуждались вопросы использования оригинальных препаратов и генериков для лечения эпилепсии.
Данная статья является одной из первых работ, в которой обсуждается применение оригинальных противоэпилептических препаратов (ПЭП) и генериков, в том числе и с учетом экономических аспектов лечения эпилепсии.

Введение

На протяжении последних 15 лет мы наблюдаем быстрое увеличение количества новых противоэпилептических препаратов, из которых восемь уже широко применяются на практике. Остальные после проведения клинических испытаний проходят регистрацию. ПЭП уделяется большое внимание со стороны фирм-производителей, учитывая их большой удельный вес среди других препаратов на фармацевтическом рынке. Этому есть несколько причин: а) широкая распространенность эпилепсии (около 1 %); б) необходимость длительного применения ПЭП при эпилепсии; в) расширение показаний для использования ПЭП — лечение других неэпилептических неврологических и психиатрических нарушений, то есть потребность в ПЭП на фармацевтическом рынке возрастает (Majkovsky, 2004); г) старение населения во всем мире и рост заболеваемости эпилепсией после 65 лет (количество больных эпилепсией в этой возрастной группе постоянно увеличивается) (Hauser, 1997); д) при подтверждении эффективности ПЭП он будет присутствовать на фармацевтическом рынке в течение многих десятилетий.

Создание новых ПЭП требует больших финансовых затрат, которые могут позволить себе в основном крупные фармацевтические фирмы. Производство ПЭП и его регистрация занимают обычно около 10 лет. Тысячи изначально отобранных химических веществ с противосудорожным действием отвергаются на разных этапах исследований; сотни из них допускаются к доклиническим исследованиям с участием здоровых людей; несколько десятков из них проходят клиническое исследование и только некоторые попадают на полки аптек. После регистрации и введения в оборот нового препарата фармацевтическая фирма может возвратить затраченные деньги в виде прибыли, полученной от его продажи в течение 10 лет действия защитного патента. После этого срока возможно производство этого же препарата другими фармацевтическими фирмами — это так называемые генерики, содержащие действующие субстанции, срок патента на которые закончился.

В настоящее время в связи с окончанием действия защитного патента мы наблюдаем появление на рынке генериков таких оригинальных препаратов, как Невротин (GPB), Ламиктал (LTG), Трилептал (O-CBZ). Можно надеяться, что вскоре появятся генерики и других ПЭП. Производство генериков новых ПЭП возобновило давнюю дискуссию о проблеме замещения одних препаратов другими, содержащими ту же лекарственную субстанцию. О заинтересованности возможностью замены оригинальных препаратов генериками в последнее время можно судить по количеству публикаций, посвященных генерикам антиконвульсантов. Только в базе данных Pub Med соответственно Medline с 1967 по 1983 гг. подано 9 публикаций, с 1984 по 1993 — 42, а за последнее десятилетие — 69. Заинтересованность генериками ПЭП еще более точно отражает количество интернет-публикаций. До 1990 года их не существовало. С 1990 по 1999 словосочетание «генерик-антиконвульсант» появилось в 51 публикации, на протяжении вдвое более короткого периода, с 2000 по 2004 год, — уже в 1267 интернет-публикациях.

Появление новых генериков неизбежно и экономически обусловлено. Но все же существуют публикации, которые указывают на возможность серьезного риска ухудшения состояния больного при замене оригинального препарата генериком (и наоборот) или одного генерика другим. Клиническая проблема с генериками сводится в основном к биодоступности, терапевтической эквивалентности (Bialer et al., 1998). Считаные исследования дали спорные результаты, большая часть которых указывает на неэквивалентность замены препарата, чем на эквивалентность.

К оценке клинических эффектов замененных препаратов можно отнестись критически. Клинические наблюдения обычно проводятся в небольших недифференцированных группах больных, среди которых могут быть лица с разной степенью общего риска ухудшения течения эпилепсии вследствие замены препаратов.

В данной работе мы принимаем во внимание только ПЭП, применяемые для лечения эпилепсии. Однако проблема взаимозаменяемости препаратов относится и к другим заболеваниям. Генерики флуоксетина, например, были менее эффективны и более токсичны, чем оригинальный Прозак (Yu et al., 2004). Подобные исследования были проведены с генериками клозапина в сравнении с оригинальным препаратом Клозарил, используемым при лечении больных шизофренией (Mofsen, Balter, 2001). В целом, рекомендуется соблюдать осторожность при замене оригинального препарата из группы сердечно-сосудистых, психотропных, противоэпилептических средств генериком, так как такая замена может приводить к 40–60%-ной разнице в степени абсорбции и развитию отрицательных эффектов (Collaizi, Lowenthal, 1986).

Большинство публикаций, однако, посвящено применению ПЭП в ситуациях, когда значительно легче зарегистрировать связь между заменой препарата и ухудшением клинического состояния при эпилепсии. Суть эпилепсии — повторяющиеся приступы, количество которых за определенный период времени можно посчитать. Это дает возможность оценить эффективность ПЭП количественным способом в отличие от оценки эффективности других препаратов, применяемых при хронических нарушениях, например при психических расстройствах, сосудистых нарушениях и т.п., при которых дать количественную оценку эффектов лечения затруднительно.

С приемом противоэпилептических препаратов также связано развитие побочных эффектов. В противопоставление к непредвиденной и редко проявляющейся идиосинкразии на ПЭП побочные реакции чаще всего связаны с дозой препарата. В таких случаях концентрация препарата в сыворотке крови превышает верхнюю границу так называемой терапевтической концентрации (Majkovsky, 1999).

Основой хорошей клинической эффективности является оптимальный контроль эпилептических приступов соответствующим противоэпилептическим препаратом, используемым в дозе, максимально контролирующей приступы, но не приводящей к появлению побочных эффектов. Эти две характеристики — оптимальный контроль приступов и отсутствие побочных эффектов — определяют ценность препарата и являются критерием правильности лечения. Обе характеристики связаны с биодоступностью, из которой вытекают биоэквивалентность и терапевтическая эквивалентность ПЭП.

Существуют три фактора риска возникновения терапевтической неэквивалентности, относящиеся к генерикам: а) слабая растворимость в воде; б) нелинейная фармакокинетика; в) узкий коридор терапевтической концентрации в плазме (Nuver et al., 1990a; Nuver et al., 1990b). В оценке эквивалентности оригинальных ПЭП и генериков существенную роль играет практический опыт замены препаратов. Понятно, что многолетний опыт использования препаратов старых генераций значительно лучше задокументирован, чем случаи применения генериков и замены препарата. Поэтому самое большое количество исследований и клинических наблюдений относится к изучению фенитоина (PHT), карбамазепина (CBZ), вальпроатов (VPA) и примидона (PRM). Опыт с генериками новых ПЭП (GPB, LTG, O-CBZ) значительно скромнее или вообще не описан, поскольку на данный момент эти препараты только входят в клиническую практику. Проблема, однако, остается прежней, а знания врачей в Польше и других странах, касающиеся результатов замены одних препаратов другими при длительно текущей эпилепсии, небольшие.

Дополнительным фактором, свидетельствующим о необходимости проведения дискуссии на тему замещения одних препаратов другими, является экономический фактор, то есть стоимость лечения, учитывая препараты первой, второй и третьей генерации, выраженная в отношении 1 : 100 : 1000 (вычислено на основании публикации Shorvon (1997) для стоимости лечения эпилепсии в Великобритании). Возрастание стоимости производства новых ПЭП вытекает еще и из четких юридических критериев, по которым решается вопрос регистрации и использования препарата. Новые ПЭП характеризуются лучшими фармакокинетическими параметрами и имеют менее выраженные побочные эффекты по сравнению с препаратами предыдущих поколений.

Генерики, производимые фирмами, которые не осуществляли больших финансовых затрат на синтез, доклинические и клинические исследования и выведение препаратов на фармацевтический рынок, могут быть значительно дешевле. Остается открытым вопрос, для каких групп больных существует риск ухудшения течения эпилепсии из-за замены одного препарата другим, теоретически имеющим сходное действие.

Цели работы

1. Представление реальных знаний о возможных результатах замены оригинальных препаратов генериками (или наоборот) и одного генерика другим при лечении эпилепсии.

2. Обсуждение возможных биофармацевтических, фармакокинетических и фармакологических проблем, возникающих при замене противоэпилептических препаратов.

3. Презентация наблюдений и клинических исследований эффектов замены ПЭП с учетом групп больных с повышенным риском изменения фармакокинетики. Презентация мнения врачей, фармацевтов и пациентов о замене ПЭП.

4. Обсуждение экономических аспектов лечения эпилепсии и потенциальной стоимости замены препаратов.

5. Определение показаний и противопоказаний к замене одного препарата другим.

Биофармацевтические, фармакокинетические и фармакологические основы замещения оригинальных ПЭП генериками

Предыдущие клинические наблюдения указывают, что замена оригинального препарата генериком, содержащим ту же лекарственную субстанцию, может в некоторых случаях приводить к возобновлению эпилептических припадков или развитию токсических эффектов препарата. Это возникает вследствие того, что биодоступность и связанная с ней биоэквивалентность генериков отличаются от оригинальных препаратов и/или их оценка произведена недостаточно полно или правильно (Crawford et al., 1996; Richens, 1997; Borgherini, 2003).

Основные проблемы появляются уже в рамках использования термина «биоэквивалентности». Согласно биофармацевтическому определению, биологический эквивалент — это фармацевтический эквивалент (то есть препарат содержит то же количество той же лекарственной субстанции, и после приема тем же пациентом согласно той же схеме дозировки продемонстрирует сравнимую биологическую эквивалентность). Следовательно, терапевтическая эквивалентность — это эквивалентность фармацевтическая, т.е. при приеме препарата тем же пациентом согласно той же схеме дозировки будут развиваться аналогичные эффекты, положительные или токсические. Легко решить, являются ли два препарата биоэквивалентными в том смысле, как это понимают большинство авторов, т.е. достигается ли та же концентрация препарата за тот же промежуток времени. Истинная эквивалентность означает, что два разных препарата оказывают одинаковое влияние на данного пациента. В этом случае два препарата могут быть эквивалентны по биодоступности, но не по терапевтическим эффектам (Besag, 2000).

FDA (Food and Drug Administration) определяет биоэквивалентность как отсутствие значительной разницы в доступности действующих веществ препарата в месте их действия (после приема препаратов в той же дозе, в сходных условиях и в соответственно организованных исследованиях). Согласно директиве Евросоюза производитель препарата-генерика должен доказать его сходство с препаратами, которые уже представлены на фармацевтическом рынке. А также генерик должен содержать то же количество того же действующего вещества, иметь тот же способ применения и ту же терапевтическую эффективность с определенной биодоступностью, что и оригинальный препарат.

FDA в юридических целях провело исследование препаратов-генериков на основании стандартной оценки биоэквивалентности с участием 24–36 здоровых взрослых добровольцев. Оно заставило усомниться в возможности распространения данных результатов исследований на больных, которые имеют другую фармакокинетику в связи с возрастом, состоянием здоровья или беременностью. Биодоступность определяется на основании измерения поля под кривой изменения концентрации препарата во времени (AUC), максимальной концентрации (Cmax) и времени достижения Cmax(tmax), при этом принятое отклонение доверительного интервала в границах от 20 до 50 %. Такой размах концентрации препарата может быть принят для других патологических состояний, кроме эпилепсии. Для некоторых групп больных с эпилептическими припадками он слишком велик. Данные требования более лояльны, чем стандарты, применяемые в отношении оригинальных препаратов, где отклонение не должно превышать ± 5 % (Borgherini, 2003). Кроме того, согласно Bialer et al. (1998), при оценке биодоступности необходимо определять и другие фармакокинетические параметры, например среднее время действия препарата в организме, процент флуктуации и уплощение кривой изменения концентрации препарата. На примере карбамазепина автор заключает, что определение степени абсорбции, а также флуктуации и уплощение кривой изменения концентрации препарата в крови важны для оценки побочных эффектов препарата при многократном приеме, его терапевтической эффективности и толерантности.

На биодоступность и биоэквивалентность оказывают влияние не только физико-химические свойства лекарственной субстанции и форма препарата, но и, как уже указывалось, физиологическое состояние пациента, включая возраст, фармакогенетические факторы, коморбидные нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, почек, печени, гормональные нарушения и, наконец, взаимодействия с другими лекарственными препаратами.

Отличие биодоступности оригинального препарата и генерика, возникающее из разности скорости всасывания из желудочно-кишечного тракта, в большей степени связано со слабой растворимостью препарата в водных средах (например, PHT и CBZ), а также с его формой (использование свободного препарата или соли, размер молекул препарата, стереохимическое отличие действующей субстанции, например энанциомерия, сжимание и другие условия создания формы препарата). Например, Мылан был зарегистрирован как генерик, эквивалентный препарату Дилантин в капсулах, на основании исследований биодоступности, проведенных у людей натощак (Wilder et al., 2001). Проведены другие двойные перекрестные исследования с однократным приемом у 24 здоровых взрослых, у которых сравнивалась абсорбция Дилантина в капсулах по 100 мг и Мылана 100 мг при приеме его после еды с большим содержанием жиров. Оказалось, что биодоступность (среднее Cmax) препарата Мылан была на 13 % ниже, чем капсул Дилантин. Учитывая нелинейную кинетику PHT, авторы оценили, что такая разница может привести к снижению медианы концентрации PHT в плазме до 37 % (19–58 %), приводя к снижению у 46 % больных концентрации ниже терапевтической. Замена препарата Мылан капсулами Дилантин привела к обратному; оценено, что 15%-ный рост биодоступности вызывает рост медианы концентрации до 120 % (24–150 %), приводя к тому, что у 84 % больных концентрация PHT превышает верхнюю границу терапевтической. Другим примером может быть доклад Meyer и Straughn (1993) о том, что изменение источника происхождения карбамазепина было связано со значительной разницей в растворимости всех серий препарата и в итоге — с потерей эффективности лечения.

Важную роль играют также вспомогательные субстанции, т.е. вяжущие, наполнители или вещества, облегчающие растворимость препарата. Хотя состав вспомогательных субстанций может быть такой же, как и в оригинальном препарате, но присутствие, например, лактозы или глютена может нарушать моторику кишечника и всасывание препарата у некоторых пациентов (нарушение толерантности к лактозе) (Meredith, 2003). Известным результатом такого вида замены вспомогательной субстанции является обширное отравление в Австралии генериком фенитоина, что спровоцировало его немедленное изъятие из оборота (Tyrer et al., 1970).

Технология создания препарата определяет, с одной стороны, скорость его высвобождения из таблетки или из капсулы и его всасывания, с другой — сопротивление условиям трансформации и скорость процессов «старения» препарата (Meyer и Straughn, 1993). Кроме того, генерик может иметь другие свойства в зависимости от условий хранения (температура, влажность) по сравнению с оригинальным препаратом. Например, неправильное хранение таблеток карбамазепина в условиях повышенной влажности может привести к значительному снижению биодоступности и, как следствие, к появлению эпилептических приступов. В общем, трудно достичь сходства генерика и оригинального препарата по биодоступности (Besag, 2000; Guberman, Corman, 2000; Nuwer et al. 1990b). Разница в форме, цвете и других внешних признаках может также негативно влиять на настроение пациента, его отношение к лечению, что в итоге может привести к отказу от приема препарата.

Оценка биодоступности препарата производится после приема одной дозы, что, конечно же, облегчает оценку различий скорости и степени абсорбции, но не дает полной возможности оценить его концентрацию после многократного приема. Лечение эпилепсии, наоборот, процесс длительный, и о его эффективности можно судить по концентрации препарата в стационарном состоянии. Эта трудность оценки концентрации в стационарном состоянии на основании фармакокинетики после однократного приема препарата касается в основном препаратов с нелинейной фармакокинетикой, т.е. зависимой от дозы (например, PHT метаболизируется почками), или фармакокинетикой, зависимой от времени приема препарата (например, аутоиндукция метаболизма CBZ или начальный этап применения LTG) (Bertisson et al., 1980; Mikami et al., 1989; Richens, 1992).

Зависимость фармакокинетики как от дозы, так и от времени приема приводит к тому, что небольшая разница в биодоступности, которая наблюдается при однократном приеме, увеличивается при длительном приеме. В результате при многократном приеме препарата усиливается и разница в степени проявлений фармакокинетических взаимодействий между используемыми при лечении препаратами, например между CBZ и PHT или между указанными препаратами и VPA (Nation et al., 1990; Pisani et al., 1990; Potter, Donnelly, 1998). Не следует забывать и о том, что при однократном приеме не учитывается кумулирование действующих метаболитов препарата (например, 10-, 11-эпоксида карбамазепина или MHD-окскарбамазепина).

Кроме того, оценка биодоступности производится на гомогенной группе здоровых молодых добровольцев (преимущественно на мужчинах), не учитывая возраст, индивидуальные особенности (физиологическое состояние желудочно-кишечного тракта, ферментных систем у данного человека, степень связывания с белками крови), а также разную фармакокинетику препарата. Последние факторы наиболее изучены с точки зрения участия транспортеров гликопротеина Р и белков MRP (multidrug resistance-associated protein), распределения ПЭП (абсорбция из желудочно-кишечного тракта и транспорт через гематоэнцефалический барьер, например, фенитоина и карбамазепина), а также их полиморфических отличий (Lоscher, Potschka, 2002; Marzollini et al., 2004; Woodahl, Нo, 2004). С другой стороны, большая разница в экспрессии цитохрома Р450, СYP 3A4 (главного изоэнзима, метаболизирующего CBZ, этосуксимид и тиагабин) связана с полиморфизмом траскрипционных факторов кодирующего его гена (Hustert et al., 2001). Генетический полиморфизм генов, кодирующих CYP 2C9 и CYP 2C19 (изоэнзимы цитохрома Р450, метаболизирующие РНТ) (Kidd et al., 1999; Ninomiya et al., 2000; Craig et al., 2002), является причиной разницы в скорости метаболизма ПЭП. Указанная фармакокинетика, связанная с процессами распределения и метаболизма ПЭП, может стать причиной того, что определенная для данной группы добровольцев биодоступность не обязательно должна быть такой же в других популяциях, а особенно у отдельного пациента. Примером указанных трудностей может быть значительная популяция больных с резистентной эпилепсией, у которых по причине чрезмерной экспрессии белков MRP и MDR1 (гликопротеина Р гена 1) нарушена трансмиссия действующего вещества препарата через гематоэнцефалический барьер. В результате этого концентрация препарата в мозге ниже, чем можно было ожидать по концентрации препарата в плазме. Данная проблема оговаривается в работе Majkowski, 2004.

В случае зависимости фармакокинетики препарата от его дозы, времени приема, а также большой изменчивости индивидуальной переносимости рекомендовано исследование фармакокинетики каждого нового генерика после многократного приема. Касается это в основном препаратов с низким терапевтическим показателем, к которым, кроме других, относятся собственно РНТ и CBZ. Генерический препарат должен быть эквивалентен оригинальному препарату не только в аспекте биодоступности, измеряемой после однократного приема, но и в рамках концентрации в стационарном состоянии и в отношении терапевтического эффекта (Richens, 1997).

Более того, доклинические исследования доказали, что судороги могут модулировать действие ПЭП, примером чего может быть усиление побочных явлений после приема антагонистов NMDA-рецепторов (Wlaz i wsp., 1998) или снижение эффективности бензодиазепинов при купировании развернутого эпистатуса. Доказано также, что судорожные состояния могут индуцировать ген MDR1, кодирующий гликопротеин Р (Rizzi et al.), что приводит к росту экспрессии белка, транспортирующего ПЭП, а это, в свою очередь, к увеличению элиминации препарата через гематоэнцефалический барьер. Сам приступ или эпилептический статус, спровоцированный заменой препарата, может дополнительно негативно влиять на концентрацию ПЭП в мозге. Данное явление может объяснить тот известный факт, что прерывание приема одного из препаратов при политерапии или снижение дозы ПЭП у больного с хорошо до этого времени контролированными приступами может спровоцировать появление приступов, но возврат к предыдущему лечению не приносит ожидаемого улучшения. Возможно, это может быть результатом самого приступа и снижения доступа ПЭП к эпилептическому очагу.

Данные о негативном эффекте замены оригинального препарата генериком, кроме РНТ и CBZ, относятся в несколько меньшей степени к VPA, PRM, диазепаму, ацетазоламиду (Wilner, 2002; Meyer, Straughn, 1993).

Бесспорно, существует необходимость дополнительных исследований для оценки влияния генериков на пациентов с эпилепсией в разных клинических ситуациях, при которых колебания концентрации препарата в крови могут иметь катастрофические последствия. Однако стоит всегда помнить, что слабая растворимость препарата, низкий терапевтический показатель, нелинейная или зависимая от времени приема препарата фармакокинетика, как и генетический полиморфизм, в процессе распределения и метаболизма препарата — факторы, приводящие к появлению различий в биодоступности замененных препаратов у данного пациента. Именно поэтому замена оригинального препарата генериком (или одного генерика другим) должна проводиться под наблюдением и с ведома врача, с учетом указанных выше характеристик фармакокинетики данного ПЭП, с детальным сравнением взаимозаменяемых препаратов (дозы — относится ли это только к свободному препарату или к его соли, стереохимические формы, биодоступность), при строгом контроле концентрации действующей субстанции в плазме (лучше всего заменяемого препарата и сочетанного) и клинического состояния пациента. Эти действия сделают возможным сохранение безопасных условий замены препарата, а также текущую коррекцию его дозы.

Клинические наблюдения замены оригинальных препаратов генериками

Литературные данные, относящиеся к клиническим аспектам замены оригинальных препаратов генериками, противоречивы и не дают однозначного ответа (Borgherini, 2003). Большинство авторов придерживаются мнения, что замена оригинального препарата генериком и наоборот или одного генерика другим не является безразличной для пациента и может быть даже опасной, но имеются исследования, результаты которых не подтверждают данные выводы. Большая часть информации, касающейся клинических последствий замены оригинальных препаратов генериками, относится к препаратам старой генерации, например к PHT, CBZ, VPA и PRM.

Фенитоин

Некоторые исследования показали, что PHT разных производителей отличаются скоростью абсорбции и временем достижения максимальной концентрации (Cacek, 1986). Многие генерики всасываются быстрее, что может привести к нежелательным клиническим эффектам. Например, эпидемическое отравление PHT в Австралии было следствием использования генерика с более высокой биодоступностью, в котором лактоза была заменена двухводным сульфатом кальция (Ca SO4 х 2H2O) (Rail, 1968; Tyrer et al., 1970; Bochner et al., 1981). В США было зарегистрировано, а затем изъято с рынка два генерика PHT по причине значительной неэквивалентности их по отношению к оригинальному Дилантину (FDA recalls generic version, 1990; Rosenbaum et al., 1994). Указанные авторы провели исследование фармакокинетики PHT в группе из 36 пациентов с эпилепсией, у которых оригинальный препарат был заменен генериком. Вследствие этого у 31 % пациентов наблюдалась более низкая концентрация действующего вещества в крови по сравнению с оригинальным препаратом.

В исследованиях, проводимых с участием 60 больных, отмечалось статистически менее значимое отличие в биодоступности оригинального препарата и генерика, но без влияния на клинические эффекты (Chen et al., 1982; Hodges et al., 1986; Mikati et al., 1992). Оценивая разницу биодоступности препаратов PHT, Soryal и Richens (1992) провели слепое перекрестное исследование, состоящее из 7 четырехнедельных курсов лечения 14 пациентов. Средняя биодоступность семи препаратов PHT составляла 93 %. Не было значимой разницы в контроле приступов при всех курсах лечения, но авторы предостерегают, что взаимозамена разных препаратов PHT может привести к их неэффективности. В результате всех проведенных исследований Американская академия неврологии ввела рекомендации: больной должен принимать лечение одним видом препарата PHT, поставляемым на рынок одним и тем же производителем (Nuwer et al., 1990a; Nuwer et al., 1990b).

Карбамазепин

Oles и соавт. (1992) не подтвердили разницу между оригинальным препаратом (CBZ) и генериком, применяя CBZ в двойном слепом перекрестном исследовании у 40 больных как с хорошо контролируемыми приступами, так и с резистентной эпилепсией. В исследованиях, проведенных в меньшей группе пациентов, подтверждены сходная частота приступов и концентрация препарата CBZ в крови при лечении как оригинальным ПЭП, так и генериком (Jumao-as et al., 1989). При сравнении биодоступности оригинального препарата и трех генериков в трехфазовом двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании у 18 больных не подтверждено статистически значимой разницы между всеми препаратами CBZ (Silpakit et al., 1997). Эти наблюдения подтвердили Meyer с соавт. (1998).

В исследованиях, проведенных у детей, принимающих оригинальный препарат CBZ или генерик, не было выявлено разницы в частоте приступов, изменениях на ЭЭГ, а также в средней концентрации CBZ и его метаболитов, но у детей, получающих генерики, значительно чаще регистрировались побочные эффекты терапии (Hаrtley et al., 1990).

В контролируемых двойных слепых исследованиях, проведенных у госпитализированных больных, сравнивалось три препарата карбамазепина с замедленным всасыванием (Dlawichowska i wsp., 1996). Больные были рандомизированы в соответствии с очередностью приема разных препаратов CBZ и получали эти препараты в виде монотерапии. Больные относились к группе с хорошо контролируемыми малыми приступами. Подтверждена статистически значимая разница в биодоступности (р < 0,001) и суточном колебании (в несколько раз) концентрации карбамазепина в плазме (р < 0,008), среднее значение в пределах ± 20 %.

Gilman и соавт. (1993) наблюдали существенное увеличение концентрации карбамазепина у двух шестилетних детей (на 22 и 41 %) вследствие введения генерика. Стоит отметить, что даже те авторы, которые не подтвердили значимой разницы в действии оригинального препарата и генериков, предостерегают от экстраполирования выводов на другие генерики, а также на другие ПЭП. Ответ пациентов с резистентной эпилепсией на лечение и замену препаратов демонстрируется в случае 15-летнего мальчика (Welty et al., 1992). У этого пациента замена оригинального препарата CBZ генериком спровоцировала гормональные приступы и снижение концентрации действующего вещества в крови на 50 %. Возвращение к предыдущему лечению не дало результата, который был достигнут при приеме используемых до этого препаратов (CBZ и VPA), а после кратковременного достижения контроля приступов их частота увеличилась даже при стабильной концентрации CBZ. Описаны утрата контроля эпилептических приступов в результате замены оригинального препарата генериком и возврат контроля при возобновлении предыдущего лечения оригинальным препаратом (Sachado, Belendiuk, 1987).

Дополнительный риск усиления колебаний концентрации препарата в крови в сторону повышения или понижения может быть результатом взаимодействий с непротивоэпилептическим препаратом, который был назначен пациенту врачом (или принимаемый без рецепта) и который является ингибитором или индуктором цитохрома CYP450, влияющего на метаболизм принимаемого ПЭП. Например, прием в течение 3 дней эритромицина спровоцировал значительное увеличение концентрации карбамазепина (с 6,3 до 17 мг/мл) и привел к развитию симптомов отравления с проявлением длительных миоклонических приступов у больной с очаговыми, хорошо контролируемыми приступами. Токсические проявления курировались через несколько дней после отмены эритромицина, а концентрация CBZ снизилась до 6 мг/мл (Majkowski, 1995).

Эти замечания следует учитывать в случае использования фенитоина и карбамазепина, колебания концентрации которых в крови допустимы в очень малом диапазоне. Для препаратов с коротким периодом полувыведения, таких как фенитоин и карбамазепин, применение формы с медленным высвобождением может предотвратить значительные колебания концентрации, которые бывают при приеме препарата быстрого всасывания. Однако описанный далее случай демонстрирует сложность и неоднозначность проблемы всасывания. Больной, 25 лет, с длительно текущей, резистентной очаговой эпилепсией со смешанными приступами поступил в клинику с частыми парциальными простыми, сложными и вторично-генерализованными приступами, проявляющими от нескольких до двух десятков раз в сутки в течение последних 2 месяцев (Grabowska-Grzyb, Majkowski, 1998). Концентрация карбамазепина (Невротоп-R 2 х 450 мг) составляла 6,6 мг/мл. Доза Невротопа-R была увеличена до 2 х 600 мг, вигабатрин (Sabril) заменен фенобарбиталом. Через несколько недель была достигнута стабильная концентрация фенобарбитала 31,9 мг/мл и CBZ в границах 10–11 мг/мл. Парциальные простые приступы регистрировались 1–2 раза в течение 2–3 дней. Через четыре недели появились серийные парциальные сложные приступы и эпилептические статусы генерализованных тонико-клонических приступов, которые купировались в/в введением препарата Rivotril. В это время концентрация CBZ составляла при четырехкратном измерении в течение дня от 4,3 до 6,9 мг/мл, а концентрация фенобарбитала — 46 мг/мл. Доза Невротопа-R была увеличена до 1800 мг в сутки. Через несколько дней концентрация CBZ при четырехкратном измерении в течение дня составляла от 3,8 до 7,6 мг/мл. Серийные приступы проявлялись ежедневно (купировались введением препарата Rivotril). Препарат Невротоп-R был заменен оригинальным карбамазепином продленного действия в дозе 1800 мг в сутки. Через 48 часов концентрация CBZ при троекратном измерении в течение дня составляла от 3,8 до 4,416 мг/мл. Состояние больного ухудшилось: участились парциальные сложные приступы, появились эпилептические статусы. Присоединилась инфекция верхних дыхательных путей. Через три дня использования оригинальный карбамазепин был заменен Amizepin — конвенциональной формой карбамазепина в дозе 1800 мг в сутки (в три приема). Через три дня достигнуто увеличение концентрации CBZ с 7,41 мг/мл после утренней дозы до 11,3 мг/мл после дневной и 10,4 после вечерней. Вместе с возрастанием концентрации CBZ наступило клиническое улучшение: только простые парциальные приступы проявлялись 1 раз в день. Этот случай является примером сложной зависимости между видом препарата и его всасыванием.

Соли вальпроевой кислоты

В открытых рандомизированных исследованиях, проведенных у 64 больных, которые в течение 4 недель принимали оригинальных препарат солей вальпроевой кислоты (VPA), а в дальнейшем в течение 4 недель генерик (Vadney, Kraushaar, 1997), не выявили разницы в частоте приступов, концентрации препарата в плазме при использовании обоих препаратов. Исследования FDA в 1998 году продемонстрировали разность в биодоступности препаратов VPA. В исследованиях Mattson (2002) генерик VPA вызывал больше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта в сравнении с оригинальным препаратом пролонгированного действия. Замена оригинального препарата VPA генериком вызвала снижение концентрации препарата в крови и появление приступов после 3-летнего бесприступного периода (MacDonald, 1987).

Примидон

Замена препарата Mysoline (примидон) генериком спровоцировала усиление тонико-клонических приступов в течение недели у 16-летней девочки (Wylie et al., 1987). Возврат к терапии Mysoline и отмена генерика привели к тому, чтосостояние больной стало прежним. Через три месяца при повторной госпитализации была произведена новая попытка замены оригинального препарата Mysoline генериком, что в очередной раз привело к увеличению количества приступов. Проведенное на фоне замены препарата исследование концентрации ПЭП в крови показало снижение концентрации фенобарбитала на 53 % и примидона на 16 %. Возврат к приему оригинального препарата привел к уменьшению частоты приступов и прежней концентрации ПЭП в крови.

Группы больных с повышенным риском эффектов замены ПЭП

Очень важно выяснить, относятся ли обсуждаемые вопросы эквивалентности препаратов ко всем пациентам с эпилепсией. В случае назначения лечения пациенту с впервые диагностированной эпилепсией необходимо принять решение: назначить оригинальный препарат или генерик (Crawford et al., 1996)? У больных с впервые диагностированной эпилепсией лечение можно начинать с использования оригинального препарата или генерика, подобранного в соответствии с общими принципами адекватного контроля приступов без проявления побочных эффектов. В большинстве случаев контроль над приступами достигается при использовании средних дозировок препарата (Elwes et al., 1984; Mattson, 2002; Kwam, Brodie, 2001) и вероятность колебаний концентрации ПЭП в крови не имеет такого большого значения, как, например, в случае значения концентрации препарата в плазме на уровне верхней или нижней терапевтической. То же характерно и в случае длительно текущей эпилепсии с хорошим контролем приступов при помощи средних дозировок препарата. Учитывая то, что результат лечения оценивается клинически на основании уровня концентрации препарата в крови, правильно воспроизведенный генерик — это препарат, концентрация которого в крови соответствует терапевтической, принятой и для больных с впервые выявленной эпилепсией, и для больных с хронической эпилепсией. В таких ситуациях врач может руководствоваться при назначении препарата экономическими принципами, основываясь на том, что генерик отвечает всем установленным требованиям для регистрации.

Однако существуют ситуации, когда генерик назначать нежелательно, так как имеется риск ухудшения клинической картины, например, при выборе препарата для больных с высоким риском ухудшения состояния. Таких пациентов можно разделить на подгруппы.

Первая подгруппа — больные с резистентной эпилепсией с оптимально контролируемыми приступами без побочных проявлений при приеме ПЭП. При лечении этих больных назначаются дозы ПЭП выше уровня переносимости препарата или близкие к нему (Mattson, 2002). На практике это означает, что в крови определяется концентрация на уровне верхней (или даже выше) границы терапевтической. У таких больных даже небольшие колебания биодоступности препарата могут быть клинически значимыми. Препарат, который назначен больному вместо принимаемого ранее (генерик вместо оригинального и наоборот или один генерик вместо другого), обладающий более высокой биодоступностью (которая может не выходить за рамки принятых колебаний в ± 20 %), может спровоцировать токсические проявления, включая развитие ранее не регистрируемых видов эпилептических приступов. И наоборот, препарат с более низкой биодоступностью может спровоцировать учащение эпилептических приступов, которые до этого времени были хорошо контролируемыми.

Другая группа больных, у которых менять ранее назначенный ПЭП не следует, — пациенты с длительной ремиссией приступов на фоне приема низких доз препарата или в период снижения принимаемой дозы. Введение другого препарата может спровоцировать появление приступов, если ПЭП обладает более низкой биодоступностью, вследствие чего произошло слишком быстрое снижение концентрации действующего вещества в крови. В этой группе больных, в том случае если новый препарат обладает более высокой биодоступностью, токсические эффекты развиваться не будут, так как показатели концентрации не превысят верхней границы максимальной терапевтической.

Третью группу составляют пациенты с измененной фармакокинетикой ПЭП. Проблемы, связанные с заменой оригинального препарата генериком и наоборот, становятся особо актуальными для беременных женщин, особенно в период перед родами, а также для рожениц, больных старше 65 лет, новорожденных и детей.

Беременные женщины и роженицы

В группе беременных женщин главной целью лечения является подбор как можно меньшей дозы препарата, но которая будет еще эффективной в отношении приступов, однако не будет оказывать тератогенного действия и будет иметь узкий терапевтический коридор. В клинической практике легко представить себе ситуацию, когда врач, заменяя оригинальный препарат генериком, может наблюдать увеличение количества приступов (биодоступность генерика ниже) или увеличение риска тератогенности. Исходя из этого, беременным нельзя менять препарат, если возможно увеличение риска развития какого-либо побочного эффекта, а также не следует менять однажды подобранный препарат. Все возможные замены необходимо провести до наступления беременности. В случае любых замен необходимо контролировать концентрацию препарата в крови. Необходимо учитывать приведенные данные о том, что ухудшение контроля над приступами в результате замены оригинального препарата генериком, возврат к приему оригинального препарата могут уже не обеспечивать тот контроль над приступами, который был ранее, но оказывать отрицательное влияние на состояние беременной и плода.

Что касается рожениц, то необходимо помнить, что у женщин с эпилепсией, зависимой от менструального цикла, средняя концентрация фенитоина в крови в последний день цикла значительно ниже в сравнении с таковой в фолликулярной фазе или в фазе овуляции (Motta, 2001). Это физиологическое изменение концентрации препарата в сочетании с заменой препарата может обусловить дополнительный риск проявления приступов.

Лица старше 65 лет

Планируя лечение противоэпилептическими препаратами у больных старше 65 лет, необходимо помнить об особенностях, связанных с возрастом: физиологические изменения, которые могут приводить к нарушению абсорбции препарата, изменения связей с белками, особенности метаболизма препарата в печени, а также особенности выведения препарата (Majkowski, 2002). Данные изменения приводят к увеличению периода полувыведения, что выражается усилением побочных эффектов, которые связаны с увеличением концентрации препарата у пожилых людей. Почечный клиренс с возрастом снижается и составляет 40–70 % от такового у молодых людей. Это имеет важное значение для ПЭП и их метаболитов, которые выводятся почками в неизмененном виде в количестве более 60 % от принятой дозы (Dawling, Cromr, 1989). Трудности лечения связаны с недостатком знаний о влиянии процессов старения на фармакокинетику препаратов и возможных взаимодействиях их с другими принимаемыми пациентом препаратами непротивоэпилептической группы (Cloyd, Conway), что может привести к возрастанию или снижению концентрации ПЭП в крови. Пациенты пожилого возраста имеют высокий риск развития побочных эффектов препаратов со стороны ЦНС. В связи с этим использование генериков с более высокой биодоступностью может приводить к усилению выраженности побочных эффектов.

Дети

У недоношенных, новорожденных и детей до 1 года в связи с незрелыми системами метаболизма концентрация ПЭП в крови значительно выше, чем у детей старшего возраста и у взрослых. В течение нескольких месяцев процессы метаболизма постепенно становятся зрелыми и уровень концентрации ПЭП снижается, достигая показателей, характерных для детей. Эти показатели обычно ниже, чем у взрослых, в пересчете дозы препарата на массу тела. В связи с этим использование генериков у новорожденных и детей старшего возраста может быть связано с более высокой, чем у взрослых, разницей (достигающей 40 %) концентрации препарата (Gilman, 1993).

Исследования с использованием анкет

В последнее время проведено много интересных исследований с использованием анкет, в которых оценивался уровень знаний врачей в плане возможных замен оригинального ПЭП соответствующим ему генериком и практических последствий таких замен. Замены препарата могут оказывать значительное влияние на соотношение риск / польза во многих клинических ситуациях. Это значимый факт с точки зрения как врача первого контакта, так и специалиста, в то время как он может не учитываться фармацевтом в аптеке, предлагающим пациенту замену оригинального препарата генериком.

В США существует практика замены оригинальных препаратов генериками. В 11 штатах фармацевт уполномочен заменять оригинальный препарат, выписанный врачом, генериком, если выполнены все рецепторные требования, указанные в рецепте (Christensen et al., 2001). Согласно FDA, «если один препарат терапевтически эквивалентен другому, при их замене врач, фармацевт и больной имеют гарантии FDA в том, что они получат тот же клинический результат и профиль безопасности» (Williams, 1997). Но даже учитывая эти гарантии, врачи и фармацевты выражают озабоченность и опасения по поводу замещения отдельных групп оригинальных препаратов генериками (Kirking, Ascione, 2001). Эти опасения относятся в основном к препаратам старой генерации, которые обладают узким терапевтическим коридором. Если терапевтический коридор препарата широк, а фармакокинетические параметры хорошо контролируемы, то выводы, сделанные на основе исследования биоэквивалентности генерика, могут позволить произвести замену препарата без каких-либо опасений (Zapater, Honga, 2000). Для ПЭП новой генерации не характерно наличие узкого терапевтического коридора, хотя это утверждение и подвергается сомнению (Wilner, 2004). Окончательно установлена связь между их концентрацией в крови и оказываемым клиническим действием.

Анализируя результаты проведенного независимого контроля выписываемых генериков, было установлено, что в 68 % случаев оригинальный препарат карбамазепин был заменен фармацевтом на генерик. Эти показатели значительно превышали те, которые были получены по оценкам 845 врачей — участников встречи Американской ассоциации эпилепсии и Американской академии неврологии в 2001 году. Около половины опрошенных считали, что этот показатель составляет приблизительно 30 % (Wilner, 2002). В процессе замены оригинального препарата генериком значительную роль может играть фармацевт. В американских исследованиях подтверждено, что на 6380 выписываемых рецептов, на основании которых можно было заменить оригинальный препарат генериком, фармацевты использовали эту возможность в 83,8 % случаев. Быть может, важным дополнительным фактором, играющим значительную роль на американском рынке, является существование различного рода гарантий (Mott, Cline, 2003).

Французские фармацевты в 1999 году получили право замены оригинального препарата генериком, если нет запрета со стороны врача. Более 40 % фармацевтов декларируют использование такой возможности, а 90 % из них выразило удовлетворение таким разрешением (Allenet, Barry, 2003).

В Канаде, где рынок генериковых ПЭП составляет 26 препаратов из 5 производных оригинальных, проведены пилотные исследования среди 46 неврологов и 183 пациентов из группы диспансерного наблюдения по поводу эпилепсии (Guberman, Corman, 200). Из анализа ответов пациентов вытекает, что 25 % из них не могли ответить на вопрос, принимают они оригинальный препарат или генерик, а 86 % не знало вообще о существовании генериков. Как видно из анкетных данных, фармацевты не информировали пациентов о замене препарата. При анализе ответов неврологов определено, что 22 % из них не знали о том, что фармацевт может заменить выписанный оригинальный препарат генериком. Имели место и ситуации замены оригинального препарата одним генериком, а в дальнейшем и другим без информирования пациента и врача. Из результатов исследований становится понятна невысокая информированность врачей и больных, которая часто имеет место из-за отсутствия заинтересованности, каким препаратом проводится лечение (оригинальным или генериком).

В Великобритании Crawford и соавт. (1996) провели исследование среди 1333 пациентов (58,8 %), которые ответили на вопросы анкеты. Из этой группы у 251 (18,7 %) была произведена замена оригинального препарата генериком, из них 177 больных (70,5 %) не указывали на какие-либо проблемы, связанные с заменой, но 27 пациентов (10,8 %) имели задокументированное возрастание частоты приступов или побочных проявлений, непосредственно связанных с заменой препарата. Авторы сделали вывод, что кроме разницы биодоступности проблемы, связанные с заменой оригинального препарата генериком или одного генерика другим, могут быть следствием психических причин, например стресса, а также беспокойства по поводу изменения величины, формы таблетки или ее цвета. Из других наблюдений известно, что эти факторы могут иметь значение для соблюдения режима систематического приема препарата.

Экономические факторы фармакологического лечения эпилепсии

На основании результатов исследований, проведенных Калифорнийской организацией медицинской помощи (California Medicare Health Maintenance Organization) (Herman et al., 2004), сделаны выводы, что в 2013 году общая стоимость медицинской помощи в США будет составлять 3,4 миллиарда долларов. Общая стоимость лечения состоит из прямых затрат на гарантирование медицинской помощи, то есть из средств, которые тратятся на диагностику, госпитализацию и лечение, а также из косвенных затрат, которые возникают из-за пропусков работы по причине болезни, ранней смертности, раннего выхода на пенсию или получения пособия по инвалидности. С точки зрения затрат, связанных с медицинской помощью, самыми существенными являются прямые. Стоимость препаратов — единственный фактор, влияющий на рост непосредственных затрат. Прогнозируется, что в США в 2013 году стоимость используемых для лечения препаратов будет составлять 15,5 % общей суммы, выделяемой на здравоохранение, что в 3 раза больше, чем в 1993 году (Herman et al., 2004).

Стоимость лечения больных эпилепсией очень высока, на сегодня в большинстве стран она составляет до 1,1 % от средств, выделяемых на здравоохранение в целом (Kotsopoulos et al., 2001). При эпилепсии, как и при других нозологических единицах, стоимость медицинской помощи значительно растет. В США подсчитано, что общая стоимость лечения 2 300 000 больных с эпилепсией (от начала заболевания до смерти) составляет 12,5 миллиарда долларов в год (Begley et al., 2000). В группе больных эпилепсией возрастание затрат на лечение является следствием, с одной стороны, роста заболеваемости среди лиц старше 65 лет, популяция которых в целом возрастает, с другой — роста стоимости ПЭП. В одной только группе больных, у которых эпилепсия была диагностирована в 1990 году, общая стоимость лечения составляет 3,0 миллиарда долларов, притом что 65 % составляют прямые затраты. При пересчете на одного больного стоимость лечения составляет 4272 доллара для больных, у которых удалось достичь хороших результатов лечения, и 138 602 — для больных с частыми приступами (Begly et al., 1994). При других исследованиях средняя стоимость лечения составляет 1490 долларов, для взрослых — 1480, а для детей — 1740 (Halpern et al., 2000).

В Англии анализ непосредственных затрат был проведен на основании данных Государственного реестра больных с эпилепсией (National Epilepsy Survey) (1628 больных), а также Государственного реестра врачей общей практики, лечивших больных с эпилепсией (General Practice Study of Epilepsy), в которые вошли 602 больных с впервые диагностированной эпилепсией. В Англии общегодовые затраты на медицинское обслуживание больных с эпилепсией составляют 1930 миллионов фунтов (2395 миллионов долларов) (Cockerell et al., 1994). Годовая стоимость лечения одного пациента с эпилептическими приступами составляет 4167 фунтов (6251 доллар). Если у пациента достигнут хороший контроль над приступами, то затраты на лечение уменьшаются в три раза и составляют 1630 фунтов (2445 долларов).

В Италии на основании результатов 12-месячного проспективного исследования, проведенного в 15 консультативных центрах для больных с эпилепсией, определено, что стоимость медицинского обслуживания зависит прежде всего от результатов лечения и степени контроля над приступами (Beghi et al., 2004). У больных с резистентной эпилепсией прямые затраты на лечение составляли от 2190 до 3619 евро. У больных с хорошо контролируемыми приступами, которые развивались достаточно редко, — от 830 до 894 евро, а у больных в ремиссии — 561 евро. Непосредственная годовая стоимость лечения больных с впервые диагностированной эпилепсией составляла 976 евро. Разница затрат между группами объяснялась использованием новых ПЭП у больных с резистентной эпилепсией, а также необходимостью частых госпитализаций.

На основании результатов международных исследований, проведенных в 12 странах Евросоюза (включая Польшу), сделаны выводы, что непосредственная стоимость лечения эпилепсии при применении какого-либо из 4 препаратов: CBZ, PHT, VPA и LTG, была в 2–3 раза выше в группе больных, получавших ламотриджин, в сравнении с остальными группами (Heaney et al., 2000). В польской литературе затраты на фармакологическое лечение эпилепсии обсуждали Owczarek и Jеdrzejczak (1998).

Из проведенного анализа вытекает, что стоимость лечения в Европе значительно выше, чем в США. Однако это относится только к Великобритании, где затраты на лечение эпилепсии составляют 0,5 % от государственных средств, выделяемых на здравоохранение в целом, в США — 0,2 %, а в других странах (Швейцария, Швеция) — 0,1 % (Cockerell et al., 1994). Оценивая непосредственные заложенные в бюджет затраты, необходимо отметить, что они составляют 65 % от общих (Cockerell et al., 1994), в США средняя стоимость лечения составляет 521 доллар, в Англии на лечение одного больного с частыми приступами тратится 2187 долларов, а на больного с хорошо контролируемыми приступами — 570 долларов (в Италии средняя стоимость лечения составляет 2500 и 850 долларов соответственно). Более низкая стоимость лечения в США является, скорее всего, результатом принятых там стандартов лечения. Препаратами первого выбора являются классические ПЭП, а наиболее используемым — PHT, приблизительно у 70 % используются генерики (Wilner, 2002). Нет научных оснований для того, чтобы использовать PHT так же часто, как и в США. Из представленных фармакокинетических исследований вытекает, что PHT относится к препаратам, трудным в использовании, часто вызывающим побочные проявления.

Клинические наблюдения, связанные с заменой препаратов и оценивающие результаты и стоимость лечения, представил Wilner (2004). На основании анализа анкет, на которые отвечал 301 невролог, сделан вывод, что в результате замены оригинального препарата генериком 81,4 % неврологов чаще всего наблюдали увеличение количества приступов (67,8 %) или токсических побочных эффектов (56 %). В случае замены одного генерика другим эти показатели составляли 32,5 и 26,6 % соответственно. По этой причине возникала необходимость в дополнительных визитах к врачу, консультациях, а также в госпитализации. Это приводило к дополнительным затратам (675 004 доллара) — в основном за счет госпитализации. Автор считает, что данный результат ставит под сомнение тот факт, что замещение оригинального препарата генериком может быть экономически выгодным. К подобным выводам пришли Jobst и Holmes (2004).

Без сомнения, замена оригинального препарата генериком не может осуществляться только по причине разницы в их цене. Что касается указанных групп больных с повышенным риском развития отрицательных эффектов при замене препарата, косвенные затраты на лечение в случае развития этих эффектов могут значительно превышать средства, которые пациент сэкономит при замене препарата.

Рекомендации по применению и замене оригинальных препаратов генериками

1. Учитывая указанную разницу в биодоступности оригинальных препаратов и генериков, а вследствие этого и разницу в терапевтической эквивалентности, замена одного ПЭП другим противопоказана в следующих группах больных:

а) больные с длительно текущей эпилепсией с оптимальным контролем над приступами без развития побочных явлений при приеме препаратов в максимальной или близкой к ней дозировке. Эти больные относятся к группе резистентной эпилепсии. Замена оригинального препарата генериком, генерика оригинальным препаратом или одного генерика другим может спровоцировать два вида нарушений биодоступности препаратов. В случае повышения концентрации ПЭП в крови могут появиться симптомы со стороны ЦНС, например развиться приступы других видов. В случае снижения концентрации препарата в крови может возрасти частота приступов, после чего трудно будет вернуться к предыдущему уровню их контроля;

б) больные с длительной ремиссией, как с длительно текущей эпилепсией, так и с впервые диагностированной, в период использования небольшой дозы ПЭП или в период ее снижения. В таких случаях замена уже применяемого препарата другим может привести к стремительному и выраженному снижению концентрации ПЭП в крови и развитию очередного приступа. Если же вводимый препарат имеет более высокую биодоступность, возрастание концентрации будет составлять 20–40 % при низкой исходной концентрации препарата в крови и в дальнейшем концентрация будет в пределах терапевтической, то видимых изменений в клинической картине у больного не будет.

2. У больных с впервые диагностированной эпилепсией лечение можно начать как оригинальным препаратом, так и генериком, подобранным в соответствии с типом приступов. В таких случаях врач может руководствоваться экономической выгодой, учитывая, что препарат соответствует правилам регистрации к применению. В оценке лечения следует основываться на общих принципах достижения хорошего контроля над приступами и степени выраженности побочных эффектов. Обычно при лечении большинства больных с впервые диагностированной эпилепсией начальные дозы ПЭП небольшие, а результат лечения удовлетворительный. Если не удается достичь контроля над приступами, доза первого ПЭП должна быть увеличена до максимальной терапевтической, а если не получены удовлетворительные клинические результаты, то необходимо изменить ПЭП. В этой группе больных нет существенной разницы, используем ли мы оригинальный препарат или генерик, до тех пор, пока не проводится замена ПЭП. Если же необходимо заменить ПЭП, то тактика должна быть такой, как указано в пункте 1б.

3. Замена оригинального препарата генериком возможна, если при этом нет угрозы потери безопасности или терапевтической эффективности применяемого до этого лечения. Врач должен избегать беспричинной замены препарата. Если же возникает необходимость замены, то она возможна при мониторировании состояния больного и концентрации препарата в крови.

4. Врач должен обладать информацией о биодоступности, времени достижения максимальной концентрации и других фармакокинетических характеристиках каждого генерика.

5. Фармацевты не должны заменять один препарат другим без разрешения врача, а врач, в свою очередь, должен сообщить больному о возможных последствиях замены. Каждая организация (частная, общественная или государственная), которая поощряет замену оригинальных препаратов генериками или даже требует этого, должна оценить свое отношение к данной проблеме.

Выводы

1. Существует фармакокинетическое и биофармацевтическое основание для оценки риска замещения одного препарата другим в определенной группе больных с хронической эпилепсией, а также у пациентов с измененной фармакокинетикой (новорожденные, дети, лица старше 65 лет, беременные, роженицы, больные, независимо от возраста, с нарушениями абсорбции, метаболизма и выведения).

2. Замена одного препарата другим (оригинального генериком и наоборот или одного генерика другим) может иметь опасные последствия для течения эпилепсии (рост частоты приступов и/или побочных проявлений). Эти последствия влекут за собой непредвиденные прямые затраты, связанные с дополнительными визитами к врачу, лабораторными исследованиями, госпитализацией.

3. Данные о замещении оригинального препарата генериком, имеющиеся в литературе, нельзя экстраполировать на все группы риска больных с эпилепсией. Отсюда и значительные разногласия в результатах исследований и трудности в этических вопросах проведения проспективных исследований в группах больных с высоким риском.

4. Существует необходимость введения систем мониторирования побочных эффектов ПЭП, в основном после замены препарата, которые сделают возможной оценку результатов замены с медицинской и экономической точки зрения. В каждой стране Евросоюза существует государственная система фармакологической охраны, которая связана с European Agency for the Evaluation of Medical Products. Обе эти структуры связаны с ВОЗ. В Польше нет системы, которая давала бы возможность мониторирования нежелательных эффектов терапии. Такая система должна включать: а) заявление о случае развития нежелательного эффекта; б) регистрацию этого случая; в) установление взаимосвязи между заменой препарата и нежелательными проявлениями.

5. Целесообразно провести мультицентровое сравнительное исследование оригинальных препаратов и генериков с точки зрения эффективности лечения и финансовых результатов. Такое исследование можно провести в рамках более широкой программы проспективных исследований непосредственных затрат на лечение эпилепсии. Такую программу уже начал выполнять Противоэпилептический фонд.

6. Результаты анализа затрат на лечение эпилепсии указывают на то, что существует следующая зависимость: стоимость лечения тем ниже, чем лучше контроль приступов. Следовательно, оптимальный контроль над приступами (с минимальным количеством побочных проявлений) — самый важный элемент, снижающий стоимость терапии. Этого можно достичь посредством организации систематического дифференцированного последипломного обучения медсестер, семейных врачей, детских и взрослых неврологов; специализации детских и взрослых неврологов по эпилептологии с соответствующим экзаменом по окончании.


Bibliography

1. Allenet B., Barry H. Opinion and behavior of pharmacists toward the substitution of branded drugs by generic drugs; survey of 1000 French community pharmacists // Pharm World Sci., 2003, 25: 197-202.

2. Beghi E., Garattini L., Ricci E. et al. Direct cost of medical management of epilepsy among adults in Italy: a prospective cost-of-illness study (EPICOS) // Epilepsia, 2004, 45: 171-178.

3. Begley C.E., Annegers J.F., Lairson D.R. et al. Cost of epilepsy in the United States: a model based on incidence and prognosis // Epilepsia, 1994, 35: 1230-1243.

4. Begley C.E., Famulari M., Annegers J.F. et al. The cost of epilepsy in the United States: an estimate from population-based clinical and survey data // Epilepsia, 2000, 41: 342-351.

5. Besag F.M.C. Is generic prescribing acceptable in epilepsy? // Drug Safety, 2000, 23: 173-182.

6. Bertilsson L., Hoier B., Tybing G. et al. Auto-induction of carbamazepine metabolism in children examined by a stable isotope technique // Clin. Pharmacol. Therap., 1980, 27: 83-88.

7. Bialer M., Yacobi A., Moros D. et al. Criteria to assess in vivo performance and bioequivalence of generic controlled-release formulations of carbamazepine // Epilepsia, 1998, 39: 513-519.

8. Bochner F., Hooper W.D., Tyrer J. et al. Factors involved in an outbreak ofphenytoin intoxication // J. Neurol. Sci., 1972, 16: 481-487.

9. Bolar recalls generic version of dyazide and extended release phenytoin saying «bioequivalence cannot be assured» // FDC rep., 1990, 5: 14.

10. Borgherini G. The bioequivalence and therapeutic efficacy of generic versus brand-name psychoactive drugs // Clin. Ther., 2003, 25: 1578-1592.

11. Cacek A.J. Review of alterations in oral phenytoin bioavailability associated with formulations, antacids and food // Ther. Drug. Monit., 1986, 8: 166-171.

12. Carter B.L., Garnett W.R., Pellock J.M. et al. Effect of antacid on phenytoin bioavailability // Ther. Drug Monit., 1981, 3: 333-340.

13. Chen S.S., Allen J., Rickens A. Comparative bioavailability of phenytoin from generic formulations in the United Kingdom // Epilepsia, 1982, 23: 149-152.

14. Christensen T.P., Klrklng D.M., Ascione F.J. et al. Drug product selection: legal issues // J. Am. Pharm. Assoc, Wash, 2001, 41: 868-874.

15. Cloyd J.C, Conway J.M. Antiepileptic drugin-teractions in the elderly. Antiepileptic drugs — combination therapy and drug interactions / Majkowski W.T., Blaise F.D., Bourgeois, Patsalos P.N., Matt-son R.H. (red.). — Cambridge University Press, в печати.

16. Cockerell O.C., Hart Y.M., Sander J.W., Shorvon S.D. The cost of epilepsy in the United Kingdom: an estimation based on the results of two population-based studies // Epilepsy Res., 1994, 18: 249-260.

17. Collaizi J.L., Lowenthal D.T. Critical therapeutic categories: a contraindication to generic substitution // Clin. Ther., 1986, 8: 370-379.

18. Craig R.L., Goldstein J.A., Pieper J.A. Cytochrome P450 2C9 polymorphisms: a comprehensive review of the in vitro and human data // Pharmacogenetics, 2002, 12: 251-263.

19. Crawford P., Hall W.W., Chapell B. et al. Generic prescribing for epilepsy: is it safe // Seizure, 1996, 5: 1-5.

20. Dawling S., Crome P. Clinical pharmacokinetic considerations in the elderly: an update // Clin. Pharmacokinet., 1989, 17, 236-263.

21. Dlawichowska E., Owczarek K., Majkowski J. Porуwnanie profili farmakokinetycznych Neu-rotopu, Timonilu i Tegretolu. XI Konferencja nt. Padaczki, Gdansk, 23-25.05.1996 r. Streszczenia: 24.

22. Elwes R.D., Johnson A.L., Shorvon S.D., Reynolds E.H. The prognosis for seizure control in newly diagnosed epilepsy // N. Engl. J. Med., 1984, 311: 944-947.

23. FDA recalls and court actions, extended sodium phenytoin capsules. U.S.P., 100 mg, Sidmak // FDC Rep., 1988, 18: 8.

24. Gilman J.T., Alvarez L.A., Duchowny M. Carbamazepine toxicity resulting from generic substitution // Neurology, 1993, 43: 2696-2697.

25. Grabowska-Grzyb A., Majkowski J. Samoistny spadek stqzenia wolno wchіaniajаcej siе karbamazepiny przyczynа wzrostu czеstosci napadуw padaczkowych. Opis przypadku // Epileptologia, 1998, 6: 113-122.

26. Guberman A., Corman C. Generic substitution for brand name antiepileptic drugs: a survey // Can. J. Neurol. Sci., 2000, 27: 37-43.

27. Halpern M., Rentz A., Murray M. Cost of illness of epilepsy in the US: comparison of patient-based and population-based estimates // Neuroepidemiology, 2000, 19: 87-99.

28. FIartley R., Aleksandrowicz J., Ng E.C. et al. Breakthrough seizures with genetic carbamazepine: a consequence of poorer availability // Br. J. Clin. Prac., 1990, 11: 270-273.

29. Hauser W. Epidemiology of seizures in the elderly. Seizures and epilepsy in the elderly / W. A. Rowan, R. Ramsey (red.). — Butterworth-Heine-mann, Boston MA, 1997: 7-20.

30. Heaney D.C., Shorvon S.D., Sander J.W.A.S. et al. Tion Cost minimization analysis of antiepileptic drugs in newly diagnosed epilepsy in 12 European counties // Epilepsia, 2000, 41: 37-44.

31. Herman J.Ch., Emons M., Georgie D. Effects of genetic-only drug coverage in a Medicare HMO. 29 September 2004, Health Affaires, content, healthaffaires.org/cgi/content/full/ hlthaff.w4.455/DC2.

32. Hodges S., Forsythe W.I., Gillies D. et al. Bioavailability and dissolution of three phenytoin preparations for children // Dev. Med. Child Neurol., 1986, 28: 708-712.

33. Hustert E., Zlbat A., Presecan-Sledel E. et al. Natural protein variants of pregnane X receptor with altered transactivation activity toward CYP3A4 // Drug Metab. Dispos., 2001, 29: 1454-1459.

34. Jobst B.C., Holmes G.L. Prescribing antiepileptic drugs: should patient be switched on the basis of cost // CNS Drugs, 2004, 18: 617-628.

35. Jumaoas A., Bella L., Craig B. et al. Comparison of steady-state blood levels of two carbama-zepine formulations // Epilepsia, 1989, 30: 67-70.

36. Kidd R.S., Straughn A.B., Meyer M.C. et al. Pharmacokinetics of chloropheniramine, phenytoin, glipizide and nifedipine in an individual homozygous for the CYP2C9*3 allele // Pharmacogenetics, 1999, 9: 71-80.

37. Kirking D.M., Ascione E.J. Perspectives on generic pharmaceuticals: some conclusions // J. Am. Pharm. Assoc. (Wash), 2001, 41: 826-828.

38. Kotsopoulos I.A., Evers S.M., Ament A.J., de Krom M.C. Estimating the costs of epilepsy: an international comparison of epilepsy cost studies // Epilepsia, 2001, 42: 634-640.

39. Kwam P., Brodie M.J. Effectiveness of first antiep. Hepticdrug // Epilepsia, 2001, 42: 1255-1260.

40. Leppik I.E., Cloyd J.C. Epilepsy in the elderly / W.R.H. Levt, R.H. Mattson, B.S. Meldrum, E. Perucca (red.). Antiepileptic drugs. — Lippincott Williams &Wilkins, 2002, 149-158.

41. Loscher W., Potschka H. Role of multidrug transporters in pharmacoresistance to antiepileptic drugs // J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 301, 7-14.

42. MacDonald J.T. Breakthrough seizure following substitution of Depakene capsule (Abbot) with a generic product // Neurology, 1987, 37: 1885.

43. Maikowski J. Wystapienie napadow mioklonicznych w wyniku interakcji miadzy karbamazepina i erytromycyna u chorej z padaczka // Epileptologia, 1995, 3: 57-62.

44. Majkowski J. Terapeutyczne monitorowanie lekуw przeciwpadaczkowych w surowicy: ograniczenia i zalety // Epileptologia, 1999, 7: 343-365.

45. Majkowski J. Zmiany farmakokinetyki lekуw przeciwpadaczkowych u osуb starszych: znaczenie w wyborze leku i sposobu leczenia padaczki // Epileptologia, 2002, 10: 237-256.

46. Majkowski J. Postкpy w charakterystyce i poznaniu patogenezy padaczki opornej na leki // Epileptologia, 2004, 12: 137-147.

47. Majkowski J. Antiepileptic drugs in non-epileptic health conditions: possible interactions / W.J. Majkowski, P. Patsalos, B. Bourgeois, R. Mattson (red.). — Antiepileptic drugs — combination therapy and drug interactions. — Cambridge University Press, в печати.

48. Marzollini C., Paus E., Bucklin T. et al. Polymorphisms in human MDR1 (P-glycoprotein): Recent advances and clinical relevance // Clin. Pharmacol. Ther., 2004, 75: 13-33.

49. Mattson R.H. Antiepileptic drug monotherapy in adults: selection and use in new-onset epilepsy / R.H. Levy, R.H. Mattson, B.S. Meldrum, E. Perucca (red.). Antiepileptic Drugs. — Lippincott Williams &Wilkins, 2002, 72-95.

50. Meredith P. Bioequivalence and other unresolved issues in generic drug substitution // Clin. Therap., 2003, 25: 2875-2890.

51. Meyer M.C, Straughn A.B. Biopharmaceutical factors in seizure control and drug toxicity // Am. J. Hosp. Pharm., 1993, 50: 17-22.

52. Meyer M.C., Straughn A.B., Mhatre R.M. et al. The relative bioavailability and in vivo-in vitro correlation for marketed carbamazepine tablets // Pharm. Res., 1998, 15: 1787-1791.

53. Mikati M.A., Browne T.R., Collins J.F. et al. Time course of carbamazepine induction // Neurology, 1989, 39: 592-594.

54. Mikati M., Bassett M., Schachter S. Double-blind randomized study comparing brand-name and generic phenytoin monotherapy // Epilepsia, 1992, 33: 359-365.

55. Mofsen L., Balter J. Case reports of the reemergence of psychotic symptoms after conversion from brand-name clozapine to a generic formulation // Clin. Ther., 2001, 23: 1720-1731.

56. Mott D.A., Cline R.R. Exploring generic drags use behavior: the role of prescribes and pharmacists in the opportunity for generic drug use and generic substitution // Med. Care., 2002, 8: 662-674.

57. Motta E. Stezenie lekуw przeciwpadaczko wych w surowicy w cyklu miesiaczkowym u kobiet z padaczka menstruacyjna i z napadami niezwiazanymi z cyklem // Epileptologia, 2001, 9: 59-68.

58. Nation R.L., Evans A.N., Milne R.W. Pharmacokinetic drug interactions with phenytoin Part I // Clin. Pharmacokinet., 1990, 18: 37-60.

59. Ninomiya H., Mamiya K., Matsuo S. et al. Genetic Polymorphism of the CYP2C subfamily and excessive serum phenytoin concentration with central nervous system intoxication // Ther. Drug Monit., 2000, 22, 230-232.

60. Nuwer M.R., Browne T.R., Dodson W.E. et al. American Academy of Neurology Position Statement: generic substitution for antiepileptic drugs // Neurology, 1990a, 40: 1641-1646.

61. Nuwer M.R., Browne T.R., Dodson W.E. et al. Generic substitutions for antiepileptic drugs // Neurology, 1990b, 40: 1647-1651.

62. Oles K.S., Penry J.K., Smith L.D. et al. Therapeutic bioequivalency study of brand name versus generic carbamazepine // Neurology, 1992, 42: 1147-1153.

63. Owczarek K., Jedrzejczak J. Ekonomiczne aspekty leczenia padaczki // Epileptologia, 1998, 6: 303-314.

64. Pisani E., Caputo M., Fazio A. i wsp. Interaction of carbamazepine-10, 11-epoxide, an active metabolite of carbamazepine, with valproate: a pharmacokinetic study // Epilepsia, 1990, 31:339-342.

65. Potter J.M., Donnelly A. Carbamazepine-10, 11-epoxide in therapeutic drug monitoring // Ther. Drug Monit., 1998, 20: 652-657.

66. Rail L. Dilantin overdosage // Med. J. Aust., 1968, 2: 339.

67. Richens A. Pharmacokinetics of lamotrigine // A. Richens (red.). Clinical update on lamotrigine: a novel antiepileptic agent. — Wells Medical, Royal Tunbridge Wells, Kent, 1992: 21-30.

68. Richens A. Impact of generic substitution of anticonvulsant on the treatment of epilepsy // CNS Drugs, 1997, 8: 124-133.

69. Rizzi M., Caccia S., Guiso G. et al. Limbic seizures induce P-Glycoprotein in rodent brain: Functional implications for pharmacoresistance // J. Neurosci., 2002, 22: 5833-5839.

70. Rosenbaum D.H., Rowan A.J., Tuchman L., French J.A. Comparative bioavailability of a generic phenytoin and Dilantin // Epilepsia, 1994, 35: 656-660.

71. Sachedo R.C., Belendiuk G. Generic versus branded carbamazepine // Lancet, 1987, 1: 1432.

72. Shorvon S.D. Antiepileptic drug monotherapy versus polytherapy. Economic aspects // Epilepsia, 1997, 38 (supl. 5): 17-20.

73. Silpakit O., Amornpichetkoon M., Kaojarem S. Comparative study of bioavailability and clinical efficacy of carbamazepine in epileptic patients // Ann. Pharmacother., 1997, 31: 548-552.

74. Soryal I., Richens A. Bioavailability and dissolution of proprietary and generic formulations of phenytoin // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1992, 55: 688-691.

75. Tyrer J.H., Eadie M.J., Sutherland J.M. Outbreak of anticonvulsant intoxication in an Australian city // Brit. Med. J., 1970, 4: 271-273.

76. Vadney V.J., Kraushaar K.W. Effects of swit-chin from Depakene to generic valproic acid on individuals with mental retardation // Ment. Retard, 1997, 35, 960: 468-472.

77. Welty T.E., Pickering P.R., Hale B.C., Arazi R. Loss of seizure control associated with generic substitution of carbamazepine // The An. of Pharmacoth., 1992, 26: 775-777.

78. Wilder B.J., Leppik I., Hietpas T.J. et al. Effect food on absorption of Dilantin Kapseals and Mylan extended phenytoin sodium capsules // Neurology, 2001, 57: 582-589.

79. Wilner A.N. Physicians underestimate the frequency of generic carbamazepine substitution: results of a survey and review of the problem // Epilepsy & Behavior, 2002, 3: 522-525.

80. Wilner A.N. Therapeutic equivalency of generic antiepileptic drugs: results of a survey // Epilepsy & Bahavior, 2004, в печати. www.scien-cedirect.com.

81. Williams R.L. Therapeutic equivalence of generic drugs. Response to National Association of Boards of Pharmacy (letter, 1997). www.fda.gov/cder/news/ntiletter.htm

82. Wlaz P., Ebert U., Potshka H. et al. Electrical but not chemical kindling increases sensitivity to some phencyclidine-like behavioral effects induced by the competetive NMDA receptor antagonist D-CPPene in rats // Eur. J. Pharmacol., 1998, 353: 177-189.

83. Woodahl E., Ho R.J. The role of MDR1 genetic polymorphisms in interindividual variability in P-glycoprotein expression and function // Curr. Drug Metab., 2004, 5: 11-19.

84. Wylie E., Pippenger C.E., Rothner A.D. Increased seizure frequency with generic primidone // JAMA, 1987, 258: 1216-1217.

85. Yu B.P., Chong Y.S., Maguire G.A. Is generic fluoxetine effective // J. Affect Disord., 2004, 81: 185-186.

86. Zapater P., Honga J.E. Bioequivalence and generic drugs II // Rev. Neurol., 2000, 30: 146-154.

Similar articles

Рекомендации по современной терапии пациентов с эпилепсией
Authors: Даирбаева Л.О. - Центр неврологии, эпилептологии и ЭЭГ, г. Алматы, Казахстан
"News of medicine and pharmacy" Неврология (474) 2013 (тематический номер)
Date: 2013.11.26
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual

Back to issue