Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

International neurological journal 5(9) 2006

Back to issue

Патогенетические аспекты лекарственной терапии и клинического течения болезни Паркинсона

Authors: И.Н. Карабань, Н.В. Карабань, Н.Б. Маньковский Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев

Categories: Neurology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

В работе представлены современные аспекты этиологии и патогенеза болезни Паркинсона (БП), классификация паркинсонизма, обоснованы принципы стратегии и тактики лекарственной терапии заболевания. Проанализированы механизм действия и показания к применению основных классов противопаркинсонических препаратов. Основан принцип комплексной патогенетической терапии БП. Представлены особенности клинического течения БП на фоне многолетнего приема леводопасодержащих препаратов, частота побочных эффектов антипаркинсонической терапии, в частности лекарственных леводопавызванных дискинезий в зависимости от стадии и продолжительности заболевания. Показана связь эффективности лечения БП с возрастом к началу болезни.

Болезнь Паркинсона (БП) — это хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, относящееся к классу дофазависимых нейродегенераций. На сегодняшнем этапе развития неврологии БП рассматривается как полиэтиологическое заболевание, возникающее вследствие самых разнообразных поражений нигростриатных структур головного мозга — дегенеративных, токсических, инфекционных, травматических, сосудистых и др. [2, 3, 9]. БП, представляющая собой топический синдром поражения дофаминсинтезирующих нейронов экстрапирамидной нервной системы, характеризуется сочетанием брадикинезии, ригидности, тремора и постуральной неустойчивости, к которым впоследствии присоединяются вегетативные расстройства и когнитивные дисфункции [2, 3].

БП, или идиопатический паркинсонизм, выделена в отдельную нозологическую форму в отличие от симптоматического паркинсонизма (вторичный паркинсонизм) и заболеваний, в клинической картине которых имеются отдельные паркинсонические симптомы — мультисистемная дегенерация «паркинсонизм плюс» (табл. 1). Имея общий синдром двигательных нарушений, эти заболевания значительно отличаются по этиологии и патогенезу и не чувствительны к классической противопаркинсонической терапии. Единственно надежным критерием, подтверждающим клинический диагноз БП, считается специфическая реакция на леводопу — так называемый положительный леводопа-тест, результатом которого является ответный регресс двигательных нарушений.

Типичным возрастом манифестации клинических симптомов БП считают 45–52 года. Важно отметить, что к этому времени происходит значительное снижение функциональной активности дофаминсинтезирующих нейронов нигростриатной системы, что позволяет рассматривать БП и как возрастзависимую патологию [3, 6]. Фактором риска развития БП является возрастная экстрапирамидная недостаточность (ЭПН), симптомы которой четко проявляются по мере старения человека [2]. У 7,5–10 % лиц старше 60 лет возрастная ЭПН трансформируется в БП [3, 4]. По данным мировой статистики, частота БП составляет от 60 до 187, а в Украине — 133 на 100 тыс. населения [2, 5].

Патогенез

По современным данным, БП считают болезнью нейромедиаторного обмена. Специфической биохимической особенностью заболевания является недостаточность продукции дофамина (ДА) в базальных ганглиях и развитие ДОФА-дефицитарного нейромедиаторного дисбаланса. Клинические признаки БП появляются при потере не менее 70 % ДА в стриатуме (хвостатое ядро и скорлупа). Причиной возникающих двигательных нарушений выступают уменьшение тормозного дофаминового контроля, осуществляемого нигростриатной системой, и, гиперактивация стриатных холинергических нейронов [13, 15]. Недостаточность ДА-трансмиссии, развивающаяся вследствие дегенерации значительной части дофаминсинтезирующих нейронов, приводит к повышению активности ферментов катаболизма ДА-моноаминоксидазы-В (МАО-В) и катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), изменению функциональных взаимоотношений между ДА и возбуждающим медиатором глутаматом. В свою очередь, гиперактивация глутаматных рецепторов усиливает кальциевый ток и накопление кальция в ДА-нейроне, способствуя индукции механизмов повреждения и гибели нигростриатных нейронов.

Одним из ведущих факторов, усугубляющих некроз и апоптоз ДА-нейронов, выступает так называемый окислительный стресс [14]. Установлено, что при БП усиливается свободнорадикальное окисление. Цитотоксичность свободных радикалов связана с ингибированием сульфгидрильных ферментов, полимеризацией протеинов, активацией процесса перекисного окисления липидов, токсически действующего на клеточные митохондрии, белки, нуклеиновые кислоты и нейрональные мембраны. Высокий риск воздействия гидроксильных радикалов на ДА-нейроны связан с образованием гидроксенпероксида при реакции окисления ДА с помощью МАО-В [1, 13].

Важное клиническое значение приобрели открытия, связанные с МРТР-нейротоксином, избирательно повреждающим ДА-нейроны черной субстанции [3, 9]. Было показано, что ингибиторы МАО-В защищают экспериментальных животных от БП, вызванной МРТР, а следовательно, могут тормозить прогрессирование болезни у человека [15, 17].

Морфологические изменения при БП локализуются не только в нигростриатуме, но и в других отделах головного мозга (бледный шар, ядра среднего мозга, таламус, голубое пятно). Считают, что двигательные нарушения у таких больных обусловлены не только функциональными изменениями нейронных ансамблей в этих регионах мозга, но и нарушением интегративных взаимоотношений между соответствующими структурами ствола, подкорковых образований и коры.

Важно отметить, что синтез ДА осуществляется не в аксоне, а в теле ДА-нейрона, расположенного в черной субстанции, где происходят поэтапные ферментативные превращения в цепи фенилаланин > тирозин > L-ДОФА > дофамин [1, 4]. Здесь ДА «складируется» в гранулы хранения и по мере необходимости транспортируется к микровезикулам, разветвления которых представляют собой пресинаптическую часть ДА-синапса. Высвобождение ДА в синаптическую щель происходит в виде кванта медиатора под влиянием нервного импульса. Взаимодействуя с ДА-рецептором постсинаптической мембраны, ДА вызывает ее деполяризацию, после чего 80 % выделившегося медиатора удаляется в пресинаптическое пространство по механизму обратного захвата (re-uptake), а оставшаяся часть ДА инактивируется с помощью МАО-В и КОМТ.

Знание этих деталей синаптической передачи необходимо для медикаментозного управления отдельными этапами метаболизма нейромедиаторов при БП.

Принципы терапии

Современная стратегия терапии БП предусматривает применение средств патогенетического воздействия при одновременной профилактике лекарственных побочных явлений, возникающих ввиду значительной токсичности многих препаратов при многолетнем назначении [2, 3, 8].

Основные направления комплексной патогенетической терапии должны сводиться к следующему:

— регуляция дофаминергической трансмиссии в функциональных условиях ДА-синапса и пула ДА-нейронов;

— управление синтезом ДА путем воздействия на недофаминергическую нейротрансмиссию;

— уменьшение степени прогрессирования заболевания с помощью нейропротекции поврежденных ДА-нейронов.

Поскольку дефицит ДА в нигростриатуме при БП является ключевым механизмом патогенеза заболевания, больные нуждаются в дофаминергической заместительной терапии. Общепризнано, что леводопа, т.е. левовращающий изомер ДА, проникающий через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), является наиболее адекватным препаратом для контроля паркинсонических симптомов. В настоящее время леводопа в чистом виде не применяется ввиду выраженных побочных эффектов. Категорически нельзя считать оправданными прежние рекомендации доводить суточную дозу препарата до 3–8 г. Современные леводопасодержащие препараты состоят из комбинации леводопы с ингибитором дофадекарбоксилазы — карбидопой или бенсеразидом. Эти ингибиторы не проникают через ГЭБ и блокируют превращение экзогенно вводимой леводопы в ДА только на периферии, усиливая тем самым концентрацию медиатора в нигростриатуме. Цель леводопа-терапии — не ликвидировать полностью все симптомы заболевания, а достаточно улучшить состояние больного при как можно меньшей суточной дозе [11, 18].

По силе влияния на симптомы паркинсонизма леводопасодержащие препараты превосходят все остальные средства, имеющиеся в распоряжении современной фармакотерапии этого заболевания. В ранних стадиях заболевания у некоторых больных леводопа может полностью купировать все симптомы, делая больного внешне здоровым.

По мнению большинства специалистов, лечение леводопой, являясь классической заместительной терапией, вызывает улучшение в состоянии больных, но не останавливает прогрессирование заболевания [11].

Две основные причины — способность леводопы быть нейротоксичной и появление леводопавызванных осложнений при продолжительном лечении — заставляют воздерживаться от заместительной терапии до тех пор, пока паркинсонические симптомы явно не станут инвалидизировать больных.

Другие средства, в том числе дофаминергические (амантадин, бромокриптин, селегилин и др.), не могут конкурировать с леводопасодержащими препаратами по выраженности антипаркинсонического действия.

На ранних стадиях БП в качестве терапии первого этапа целесообразно применять ДА-агонисты, которые в современных условиях играют все большую роль в лечении выраженных стадий БП с целью леводопа-экономного эффекта, особенно на фоне уже развившихся осложнений лечения. Кроме того, ДА-агонисты стимулируют пресинаптические рецепторы, что снижает уровень «окислительного стресса» и обеспечивает нейропротекторный эффект в отношении ДА-нейронов [12, 16].

Важным направлением в патогенетической терапии БП является применение ингибиторов катаболизма ДА в базальных ганглиях. Считается, что ингибиторы МАО-В должны назначаться больным БП в качестве препаратов безусловного выбора сразу же, как только диагностировано заболевание. В начальных стадиях ингибиторы МАО-В можно применять в виде монотерапии, в более поздних — в сочетании с леводопасодержащими препаратами, что обеспечивает снижение дозировки последних на 20–30 % и способствует уменьшению побочных явлений многолетней лекарственной терапии [17].

К новой генерации противопаркинсонических препаратов относятся ингибиторы КОМТ-фермента, участвующего в распаде ДА [20, 21].

Эти препараты следует включать в комплексную патогенетическую терапию на леводопном этапе лечения БП. Применение ингибиторов КОМТ позволяет снизить суточную дозу леводопасодержащих препаратов в среднем на 25–30 %.

Отдельной оценки заслуживает многолетняя практика применения антихолинергических средств.

Клиническое применение антихолинергиков должно быть строго дифференцированным ввиду частого развития таких побочных эффектов, как снижение когнитивных функций, деменция, галлюцинации. Полагают, что это может быть связано со специфическим эффектом воздействия данного класса препаратов на холинергические нейроны коры, особенно у больных БП с повышенным риском развития деменции. По данным статистики, у больных, не получающих антихолинергики, клинические симптомы деменции возникают в 46 %, а у пациентов, принимающих эти препараты, — в 93 % случаев [10, 19]. Отдавая должное важности указанных фактов для клиницистов, следует подчеркнуть, что антихолинергики все же продолжают иметь большое значение в патогенетической терапии БП, особенно в случаях непереносимости препаратов дофаминергического ряда.

Современные успехи в лечении БП связаны с новыми представлениями о механизме действия амантадина. Эти препараты стимулируют высвобождение ДА из нейрональных депо, повышают чувствительность рецепторов к дофамину, тормозят процесс обратного поглощения медиатора пресинаптическим нейроном [9]. Показано, что амантадин значительно ослабляет возбуждающие глутаматные кортикостриатные влияния на холинергические нейроны, ввиду чего препараты этого класса относят к группе антагонистов глутаматных рецепторов, к непрямым антихолинергикам и к нейропротекторам. В качестве самостоятельного средства амантадин хорошо зарекомендовал себя в лечении начальных стадий БП, а применение его в комплексной терапии заболевания позволяет уменьшить суточные дозы леводопы и выраженность побочных явлений [10, 2].

Представленные группы лекарственных средств патогенетического действия эффективно влияют на клиническую симптоматику БП. Однако происходящая при этом заболевании необратимая дегенерация значительной популяции ДА-нейронов нигростриатума определяет невозможность полного излечения и обосновывает необходимость пожизненного приема противопаркинсонических препаратов.

Одним из стратегических направлений консервативного лечения БП является использование принципа комплексной патогенетической терапии (КПТ), который заключается в сочетанном медикаментозном воздействии на отдельные звенья патогенеза заболевания с целью взаимного потенцирования эффектов препаратов и минимизации их суточных дозировок [3].

В процессе длительного (в течение 8–10 лет) наблюдения за клиническим течением БП у 276 больных, находящихся на учете в отделении экстрапирамидных заболеваний нервной системы Института геронтологии АМН Украины, были проанализированы особенности влияния комплексной патогенетической терапии на основные симптомы заболевания и частоту побочных явлений при применении основных классов противопаркинсонических препаратов.

Этапность лечения БП определялась хроническим прогрессирующим характером течения заболевания и стадийностью патологического процесса. Подбор фармакологических средств в терапевтический комплекс был обусловлен стадией заболевания, доминирующим клиническим синдромом, индивидуальной переносимостью препаратов и зависел от психосоматического статуса, возраста больного и длительности заболевания. Однако, несмотря на соблюдение этих правил, у большинства больных неизбежно возникали побочные эффекты при многолетней фармакотерапии БП, что в значительной степени затрудняло возможность эффективного патогенетического лечения.

Установлено, что наиболее часто побочные эффекты наблюдались при применении дофасодержащих средств (ДСС) (58 %), несколько реже — при назначении амантадина (44 %) и холинолитиков (31 %). Реже всего побочные действия отмечались при лечении ингибиторами МАО-В (9 %). При лечении холинолитиками чаще всего наблюдались побочные эффекты со стороны вегетативной нервной системы (15 %) в виде сухости во рту, нарушения аккомодации, мочеиспускания. Терапия амантадином почти одинаково часто вызывала вегетативные побочные эффекты (13 %), а также неврологические (11 %) в виде возбуждения, бессонницы, головокружения, головной боли. Терапия дофасодержащими средствами чаще всего осложнялась неврологическими побочными эффектами (41 %), большинство из которых составляли лекарственные дискинезии.

Частота побочных эффектов препаратов леводопы в значительной степени определялась средней суточной дозой леводопы.

Анализ полученных результатов показал, что у больных, принимающих леводопу с ингибиторами дофадекарбоксилазы (ИДК) при суточной дозе леводопы до 750 мг, частота гастроэнтеральных, сердечно-сосудистых и вегетативных побочных эффектов достаточно низкая. В то же время частота неврологических побочных эффектов при приеме этой максимальной дозы достигала 58 %. Если больной принимал ДСС в дозе, превышающей эмпирически установленную субмаксимальную суточную дозу (500 мг в пересчете на леводопу), частота побочных явлений значительно возрастала по сравнению с приемом дозы 375–500 мг: частота гастроэнтеральных побочных явлений — в 7 раз, сердечно-сосудистых — в 3–4 раза, психических — в 4 раза и неврологических — вдвое. Этот факт является дополнительным подтверждением тому, что многолетнее лечение больных БП с помощью препаратов леводопа / ИДК следует проводить, не превышая субмаксимальную дозу леводопы 500 мг.

При длительном течении БП и многолетней терапии ДСС наступали изменения клинической картины заболевания, так называемый клинический патоморфоз симптомов, к основным проявлениям которого относятся дискинезии, а также ряд специфических феноменов, проявляющихся колебаниями двигательной активности в виде моторных флюктуаций в течение суток. К этим феноменам относятся: феномен истощения эффекта разовой дозы («wearing-off» — изнашивание), феномен «включение — выключение» («on — off»), феномен «застывание» («freezing»). Разнообразные дискинезии включали: дистонию действия и периода «выключения», дискинезию «пика дозы», двуфазную дискинезию, пароксизмальную непредсказуемую дискинезию. У больных БП, получавших леводопу / ИДК свыше 5 лет, наиболее часто (48 % случаев) мы наблюдали дискинезию «пика дозы», каждый из других вариантов наблюдался с частотой от 8 до 22 %.

В табл. 2 представлена частота различных видов клинического патоморфоза в зависимости от продолжительности заболевания.

Как видно из табл. 2, частота лекарственных дискинезий, истощения эффекта суточной дозы ДСС, неравномерность действия ДСС в течение суток, феноменов «включение — выключение» и «застывание» нарастали при увеличении продолжительности болезни. Частота феномена истощения эффекта суточной дозы ДСС, совпадающая со снижением эффективности лечения, значительно возрастала после 10 лет течения заболевания.

Частота всех типов клинического патоморфоза увеличивалась и при нарастании степени тяжести БП. Такие проявления клинического патоморфоза, как неравномерность действия ДСС в течение суток, когда одна и та же однократная доза ДСС хуже действует в определенные часы после приема, а также феномены «включение — выключение» и «застывание» наблюдались только у больных БП при 3–4-й стадии заболевания.

Следует подчеркнуть, что проявления клинического патоморфоза симптомов БП нарастали у больных при увеличении суточной дозы ДСС, особенно при превышении эмпирической максимальной суточной дозы леводопы выше 750 мг.

При анализе возрастных критериев риска или преимуществ использования основных антипаркинсонических средств, в том числе леводопасодержащих препаратов, мы считаем приемлемым рубежом для оценки эффективности их действия условные периоды до и после 60 лет. Поскольку лечение леводопасодержащими препаратами у пациентов моложе 60 лет с ранним началом заболевания (до 45 лет) часто осложняется развитием моторных флюктуаций и непроизвольных движений, следует считать проблематичной возможность долговременного применения препаратов в этой группе больных, а суточная доза леводопы не должна превышать 200–400 мг до тех пор, пока не появятся клинические признаки прогресса заболевания.

Побочные явления длительной леводопа-терапии возникали сравнительно редко у больных старше 60 лет.

По результатам долговременного наблюдения за 156 пациентами с БП среднего (49–59 лет) и пожилого (60–74 года) возраста с различной выраженностью заболевания, в течение 10–15 лет получавших леводопу / ИДК, установлено, что эффективность лечения зависит от возраста больного к началу болезни и длительности лечения. Так, эффективность леводопа-терапии снижается при увеличении приема препаратов, что более выражено у больных среднего возраста. Значительная эффективность лечения в начале болезни чаще сочетается с возникновением побочных явлений впоследствии. Дискинетический синдром как осложнение леводопа-терапии более выражен у больных среднего возраста; в этом же возрасте он с наибольшей частотой трансформируется в феномен «включение — выключение». Когнитивные дисфункции у больных пожилого возраста как возможное лекарственное осложнение могут быть обусловлены и многолетним применением препаратов леводопы.

Таким образом, в соответствии со стратегической целью патогенетического лечения БП терапия заболевания должна быть комплексной на всех стадиях его развития. Этапность лечения БП определяется прогредиентным характером течения заболевания, стадийностью патологического процесса, доминирующим клиническим синдромом, возрастом к началу болезни, длительностью заболевания и индивидуальной чувствительностью к препаратам разных фармакологических классов. Значительная эффективность лечения в начале болезни обычно сочетается с возникновением побочных явлений впоследствии.

Выраженность побочных эффектов антипаркинсонической терапии у больных БП, возникающих на фоне многолетнего лечения, дает основание рекомендовать дифференцированную терапию заболевания и определение дозозависимого влияния каждого из препаратов с целью кратковременного и долговременного прогноза эффективности лечения.

Организация лечебно-профилактических мероприятий для больных БП должна предусматривать раннюю диагностику, этапную терапию на основе индивидуальной программы, экспертизу трудоспособности и степени инвалидизации, комплексную (медикаментозную и социальную) реабилитацию, пожизненное диспансерное наблюдение.

В развитых странах все это стало возможным в условиях специализированных центров по диагностике и лечению паркинсонизма, где работают врачи с высоким уровнем квалификации. Подобный центр в 1972 году создан в Институте геронтологии АМН Украины по инициативе профессора Н.Б. Маньковского на базе отделения экстрапирамидных заболеваний нервной системы, диспансерная группа которого в настоящее время составляет более 15 000 человек

Создана Украинская ассоциация по проблеме болезни Паркинсона, которая дает возможность врачам-неврологам, пациентам и их родственникам лично участвовать в контактах с государственными и общественными организациями, влияющими на решение вопросов социальной защиты и качества жизни больных, их социальную адаптацию в семье и обществе.


Bibliography

1. Бархатова В.П. Нейротрансмиттерная организация базальных ганглиев // Экстрапирамидные расстройства. — М.: МЕДпресс-информ, 2002. — С. 9-14.

2. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. — М.: Медпресс, 1999. — 416 с.

3. Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В., Кучеряну В.Г., Карабань Н.В. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика). — М.: Медицина, 2002. — 335 с.

4. Маньковский Н.Б., Карабань И.Н. Патогенетическое лечение паркинсонизма // Лікування та діагностика. — 1998. — № 4. — С. 27-32.

5. Московко С.П. Клініко-епідеміологічна характеристика хвороби Паркінсона і синдрому паркінсонізма в Подільському регіоні України: Автореф. дис… д-ра мед. наук. — Киев, 2006. — 38 с.

6. Фролькис В.В. Старение и увеличение продолжительности жизни. — Л.: Наука, 1988. — 239 с.

7. Хаас А. Новые аспекты терапии болезни Паркинсона // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2001. — № 5. — С. 54-55.

8. Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение паркинсонизма. — М., 1997. — 196 с.

9. Шток В.Н., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона // Экстрапирамидные расстройства. Руководство по диагностике и лечению / Под ред. В.Н. Шток, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина. — М.: МЕДпресс-информ, 2002. — С. 87-124.

10. Blandini F., Porter R.H., Grveenamyre J.T. Glutamate and Parkinson's disease // Mol. Neurobiol. — 1996. — 12 (1). — Р . 73-94.

11. Fahn S. Medical treatment of Parkinson's disease // J. Neurology. — 1998. — V. 245, suppl. 3. — P. 15-24.

12. Fahn S. Does levodopa slow or hasten the rate of progression of Parkinson's disease // J. Neurology. — 2005. — 252 (suppl. 4). — IV/37-IV/42.

13. Hubble J.P. Long-term studies of the dopamine agonists // Neurology. — 2002. — Suppl. 58. S. 42-51.

14. Jankovic J. Pathophysiology and Clinical Assessment of Parkinsonian symptoms and sings // Handbook of Parkinson's disease. Third Edition / Ed. by R. Pahwa, K. Lyons, W. Koller. — Marcel Dekker, Inc. New Jork; Basel, 2003. — Р . 71-108.

15. Jenner P. Oxidative mechanisms in nigral cell death in Parkinson's disease // Mov. Disord. — 1998. — V. 13, suppl. 1. — P. 24-34.

16. Knoll J. The striatal dopamine dependency of life span in male rats. Longevity study with (-) deprenyl // Mech. Ageing Dev. — 1998. — 46. — P. 237-262.

17. Le W.D., Jankovic J. Are dopamine receptor agonists neuroprotective in Parkinson's disease? // Drugs Aging. — 2001. — 18 (6). — P. 389-396.

18. Matsubara K., Senda T., Vezono T. e.a. L-deprenyl prevents the cell hypoxia induced by dopaminergic neurotoxins, MPP + and β-carbolinium: a microdialysis study in rats // Neurosci. Lett. — 2001. — 382. — P. 65-68.

19. Ogava N., Asanuma M., Miyazaki I. e.a. L-DOPA treatment from the view point of neuroprotection // J. Neurology. — 2005. — 252 (suppl. 4). — IV/23-IV/31.

20. Olanow C.W., Watts R.L., Koller W.C. An algorithm (decision tree) for the meanagement of Parkinson's disease: treatment guidelines // Neurology. — 2001. — 56 (suppl. 5). — S. 1-88.

21. Schapira A.N., Obeso J.A., Olanow C.W. The place of COMT inhibitors in the armamentarium of drugs for the treatment of Parkinson's disease // Neurology. — 2000. — 55 (suppl. 4). — S. 65-68.

22. Teravainen H., Rinne U., Gordin A. Catechol-0-methyltransferase inhibitors in Parkinson's disease // Parkinson's Disease / Ed. by Calne D., Calne S. — Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins, 2001. — P. 311-325.


Back to issue