Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

International neurological journal 5(9) 2006

Back to issue

Эффективность и безопасность применения вальпроатов пролонгированного действия как препаратов первого ряда для монотерапии у пациентов с парциальной эпилепсией (результаты исследования VIPe-like)

Authors: А.Е. Дубенко, Научно-исследовательский институт неврологии, Харьков; В.А. Демченко, Психоневрологическая больница № 2, Киев; Л.А. Дзяк, Днепропетровская государственная медицинская академия; С.К. Евтушенко, Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького; Ю.А. Крутько, Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко, Симферополь; Т.А. Литовченко, Харьковская медицинская академия последипломного образования; Л.Б. Марьенко, Львовский государственный медицинский университет им. Данила Галицкого; Т.Н. Муратова, Областной психоневрологический диспансер, Одесса; В.В. Оржешковский, Киевская медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика; С.М. Харчук, Психоневрологическая больница № 1, Киев

Categories: Neurology

Sections: Specialist manual

print version

Эпилепсия — заболевание, требующее длительной, многолетней (не менее 2 лет после прекращения приступов) терапии. Среди пациентов — значительное количество детей и пожилых людей, для которых особенно важно применение препаратов с небольшим количеством побочных явлений, отсутствием токсического влияния на другие органы и минимальным взаимодействием с другими препаратами. В контингенте больных также значительна доля потенциально трудоспособных молодых людей, для которых применение нетоксичного высокоэффективного препарата в течение нескольких лет с потенциальным выздоровлением предпочтительней пожизненной инвалидности при приеме антиконвульсантов первой генерации.

Цель лечения эпилепсии — предотвращение приступов с помощью противоэпилептических препаратов с обеспечением постоянной, адекватной их концентрации в крови.

В последние 20 лет вальпроевая кислота и ее натриевая соль — вальпроат натрия (Депакин) — нашли широкое применение в клинической практике и сейчас считаются одним из наиболее эффективных противосудорожных средств. Синтезированная более 100 лет назад, вальпроевая кислота использовалась в качестве органического растворителя, пока в шестидесятые годы не были открыты ее противосудорожные свойства. Испытания на животных и позднее клинические испытания продемонстрировали, что вальпроевая кислота имеет минимальную кардиоваскулярную и транквилизирующую активность и достаточно хороший терапевтический индекс — летальная доза в четыре—восемь раз выше, чем противосудорожная.

За 35 лет своего клинического применения вальпроат (Депакин) стал одним из наиболее широко назначаемых в мире противоэпилептических препаратов (ПЭП). В реализацию его фармакологических влияний вовлечены различные механизмы, включая усиление нейрональной передачи, опосредованной γ-аминомасляной кислотой (ГАМКергическая передача), уменьшение высвобождения и/или влияния возбуждающих аминокислот, блокаду вольтажзависимых натриевых каналов и изменение допаминергической и серотонинергической передачи нервных импульсов.

Вальпроат доступен для парентерального и перорального применения в различных дозировках. Все имеющиеся на сегодняшний день формы для перорального применения обладают практически полной биодоступностью, различаясь при этом параметрами растворимости и скоростью всасывания. Так, в частности, длительно высвобождающиеся формы (Депакин хроно) позволяют значительно уменьшить колебания концентрации препарата в плазме в течение междозового интервала, что делает возможным их прием один-два раза в сутки.

Обладая широким спектром противоэпилептической активности, вальпроат (Депакин) является эффективным средством при всех типах приступов — при фокальных (с развитием или без вторичной генерализации) и/или первично-генерализованных тонико-клонических приступах. Эффективность вальпроата сравнима с таковой у фенитоина, карбамазепина и фенобарбитала, хотя в подавляющем большинстве сравнительных исследований переносимость фенобарбитала оказалась хуже, чем у других препаратов. В целом вальпроат считается препаратом выбора практически при всех формах идиопатической и симптоматической генерализованной эпилепсии. Нередко не удается дифференцировать тип эпилептических приступов или форму эпилепсии; в этих случаях вальпроаты, безусловно, являются препаратами первого выбора, а зачастую — единственно возможными.

С учетом всех вышеупомянутых преимуществ препаратов вальпроевой кислоты она применяется у значительного процента больных эпилепсией. До 40 % больных эпилепсией в Европе и около 65 % больных в США получают препараты вальпроевой кислоты, при этом удельный вес вальпроатов за последние 20 лет в Европе увеличивается, несмотря на расширение арсенала антиконвульсантов. Депакин является оригинальным препаратом вальпроевой кислоты и наиболее широко используется из-за хорошей переносимости и меньшего количества побочных эффектов. В странах СНГ до 70 % получаемых больными вальпроатов приходится на долю Депакина, 76–78 % больных, принимающих Депакин, принимают Депакин хроно.

В связи с широким использованием вальпроевой кислоты для лечения эпилепсии продолжаются многоцентровые исследования ее эффективности и безопасности, несмотря на большой опыт ее применения.

Исследование VIPe-like, результаты которого будут представлены ниже, было проведено в Украине в 2006 году. По дизайну исследование являлось проспективным, открытым, несравнительным, многоцентровым.

В исследовании принимали участие больные старше 14 лет с вновь выявленной или недавно диагностированной парциальной эпилепсией с вторичной генерализацей приступов или без нее. Выбранные пациенты нуждались в назначении антиэпилептических препаратов первой линии выбора в виде монотерапии. Больным назначался Депакин хроно в адекватных дозах. Количество приступов у больных до начала терапии значительно варьировало.

Критерии исключения: пациенты с острым или хроническим гепатитом, тяжелым гепатитом, особенно лекарственным, в личном или семейном анамнезе, гиперчувствительностью к вальпроатам; гепатопорфирией; неэпилептическими приступами в анамнезе; активной инфекцией ЦНС, демиелинизирующим заболеванием, любым заболеванием ЦНС, которое, по мнению исследователя, может прогрессировать в ходе исследования (пациенты с небольшими опухолями мозга на ранних стадиях могут быть включены); алкоголизм или наркомания в анамнезе; беременные либо пациентки, планирующие беременность в период исследования; кормящие матери; пациенты, которые принимали другой исследуемый препарат как минимум за 30 дней до первого визита.

Целью исследования было собрать дополнительные данные по безопасности и эффективности вальпроатов пролонгированного действия как препарата монотерапии первого ряда у пациентов с парциальной эпилепсией.

Больным назначался вальпроат пролонгированного действия (Депакин хроно). Доза препарата определялась исследователем, но не превышала дозы, рекомендуемой инструкцией препарата.

Было исследовано 95 больных в возрасте от 14 до 85 лет. Средний возраст составил 35,3 года. Мужчин — 57, женщин — 38. Сопутствующая актуальная патология наблюдалась у 27 больных, несмотря на ее наличие, эти больные продолжали соответствовать критериям включения / исключения.

Этиология эпилепсии у больных определялась на основании сбора анамнеза, неврологического статуса, данных ЭЭГ и нейровизуализационного обследования. Идиопатическая эпилепсия наблюдалась у 23 больных, криптогенная — у 19, симптоматическая — у 46, у 5 больных исследователи не смогли определить этиологию эпилепсии. У всех пациентов наблюдались парциальные приступы. Больные с генерализованными приступами в исследование не включались. Простые парциальные приступы наблюдались у 52 больных, комплексные парциальные приступы — у 46, вторично-генерализованные — у 59. Комбинация простых парциальных приступов с вторично-генерализованными была у 44 больных, комплексных парциальных приступов с вторично-генерализованными — у 40 больных. У 11 пациентов в клинической картине наблюдалась комбинация простых и комплексных парциальных приступов с вторично-генерализованными.

Больные наблюдались в течение 6 месяцев. За это время проводилось 4 встречи с ними. Оценивались безопасность и эффективность препарата Депакин хроно. Для оценки эффективности главным критерием была частота ремиссии. Вторичными критериями эффективности были комплайентность, 16-балльная шкала общей клинической оценки и определение наиболее эффективной дозы.

Принимаемые дозы Депакина указаны в табл. 1. Как видно из представленной таблицы, минимальная доза Депакина составляет 500 мг в сутки, при этом необходимо отметить, что для достижения эффективности на протяжении всего исследования доза вальпроевой кислоты к 3-му визиту (через 6 месяцев после включения в исследование) была увеличена. Средняя доза вальпроевой кислоты возросла от 975 мг в сутки до 1125 мг в сутки.

Эффективность Депакина оценивалась при каждом визите (рис. 1). На момент 1-й встречи (8 недель после начала исследования) у 71 больного приступы продолжались, у 22 — приступов не отмечалось. Принимаемая средняя доза Депакина у больных с приступами была 971,1 мг/сутки, у больных без приступов — 981,8 мг/сутки.

На момент 2-й встречи исследователей с пациентами эффективность Депакина была значительно выше. К 3-му месяцу приема Депакина приступов не отмечалось у 49 больных, а у 43 пациентов приступы продолжались. При этом принимаемая доза препарата была несколько выше: 1110,2 мг/сутки и 1073,2 мг/сутки соответственно.

К 6-му месяцу эффективность исследуемого препарата была еще более выраженной. С момента предыдущего визита отсутствие приступов наблюдалось у 57 больных и только у 35 больных приступы продолжались. Принимаемая средняя доза Депакина достоверно не изменилась. Больные с продолжающимися приступами принимали в среднем 1184,2 мг/сутки, больные, у которых приступы прекратились, — 1071,9 мг/сутки.

При оценке эффективности Депакина при различных типах приступов наблюдалось ее увеличение при длительном приеме. На момент 1-й встречи пациентов и исследователей Депакин показывал наибольшую эффективность при вторично-генерализованных приступах. Эффективность при простых и комплексных приступах была относительно невысокой. Ко второму визиту наблюдалось достоверное и значительное увеличение эффективности Депакина при простых и комплексных парциальных приступах (рис. 1).

Эффективность Депакина при вторично-генерализованных приступах также достоверно увеличивалось. К третьему визиту (6 месяцев после начала лечения) сохранялась эффективность Депакина при вторично-генерализованных приступах на том же уровне, но при этом отмечалось возрастание эффективности вальпроевой кислоты при простых и комплексных приступах.

При исследовании безопасности Депакина не выявлено серьезных побочных эффектов. Те или иные побочные эффекты наблюдались у 20 больных (21,5 %). Из них у 7 больных эти побочные эффекты были связаны с приемом Депакина (7,5 %). Лишь у 4 больных побочные эффекты, связанные с приемом Депакина (4,3 %), повлияли на возможность дальнейшего приема препарата. При оценке эффективности Депакина по шкале общей клинической оценки, которая представлена в табл. 2, были выявлены следующие данные: 1 балл — 60 больных; 2 балла — 3 больных; 5 баллов — 20 больных; 6 баллов — 3 больных; 9 баллов — 4 больных.

Среднее значение терапевтического эффекта по шкале общей клинической оценки составило 2,44, что свидетельствует о крайне высокой терапевтической эффективности Депакина в качестве монотерапии у больных с вновь выявленной эпилепсией.

Исследование комплайентности показало, что к моменту 1-й встречи пациентов с исследователями (две недели после начала лечения) назначенный режим приема препарата соблюдали 93 больных (97,9 %), ко второму визиту — 92 больных (96,8 %) и к третьему визиту — 89 больных (93,7 %).

При этом необходимо отметить, что к третьему визиту прием Депакина продолжали 92 больных, из которых 3 больных не принимали назначенную дозу. Столь высокая комплайентность объясняется, по-видимому, с одной стороны, хорошей переносимостью препарата, а с другой — тем фактом, что исследования проводились в ведущих эпилептологических центрах Украины.

Как видно из представленного исследования (рис. 2), эффективность Депакина возможно оценивать только через 3 месяца приема среднетерапевтической дозы. При этом необходимо учитывать, что в дальнейшем она продолжает возрастать.

Выводы

1. Применение Депакина имеет высокий спектр безопасности.

2. Депакин эффективен при парциальных приступах у больных с эпилепсией de novo.

3. Эффективность Депакина целесообразно оценивать не менее чем через 3 месяца после начала терапии.

4. Эффективность Депакина увеличивается при его длительном приеме.

5. Наиболее эффективен Депакин при вторично-генерализованных приступах.

6. Депакин эффективен только в адекватных терапевтических дозировках.


Bibliography

1. Гехт А.Б. Эпилепсия. Вальпроаты // Материалы Российского национального конгресса «Новые технологии в неврологии и нейрохирургии на рубеже тысячелетий». — Московская область, г. Ступино, 7-9 декабря 1999 г.

2. Дзяк Л.А., Зенков Л.Р., Кириченко А.Г. Эпилепсия. — К., 2001. — 168 с.

3. Зенков Л.Р. Медикаментозное лечение эпилепсии // Российский медицинский журнал. — 2001. — № 2. — С. 49-54.

4. Карлов В.А. Основные принципы терапии эпилептических припадков // Неврологический журнал. — 1997. — № 5. — C. 4-8.

5. Карлов В.А. Современная концепция лечения эпилепсии // Журнал неврологии и психиатрии. — 1999. — № 5. — С. 16-23.

6. Arankumar C., Moms Н. Epilepsy update. New medical and surgical treatment options Cleveland // Clin. J. Med. — 1998. — № 65 (10). — Р. 527-537.

7. Anderson G.D, Gidal B.E, Kantor E.D. et al. Lorazepam-valproate inter-action: studies in normal subjects perfused rat liver // Epilepsia. — 1994. — № 35. — Р. 221-5.

8. Bernus I., Dickinson R.G., Hooper W.D., Eadie M.J. Anticonvulsant therapy in aged patients. Clinical pharmacokinetic considerations // Drugs & Aging. — 1997. — № 10. — Р. 278-289.

9. Brodi M.J., Richens A. Antiepileptic drugs // N. Engl. J. Med. — 1996. — 334. — 168-175.

10. Brodie M.J, Yuen A.W.C. Lamotridgine substitution study; evidence for synergism with sodium valproate; 105 Study Group // Epilepsy Res. — 1997. — 26. — 423-32.

11. Bruni J., Wilder B.J., Perchalski R.J. et al. Valproic asid and plasma levels of phenobarbital // Neurology. — 1980. — 30. — 94-7.

12. Gram L., Flachs H., Wurtz-Jorgensen A. et al. Sodium valproat, serum level and clinical effect in epilepsy: a controlled study // Epilepsia. — 1979. — 20. — 303-12.

13. Davis R., Peters D.H., McTavish D. Valproic acid: a reappraisal of its pharmacological properties and clinical efficacy in epilepsy // Drugs. — 1994. — 47. — 332-72.

14. McKee J.W., Blacklat J., Butler E. et al. Variability and clinical relevance of the interaction between sodium valproate and carbamazepine in epileptic patients // Epilepsy Res. — 1992. — 11. — 193-8.

15. Robbins D.K., Wedlund P.J., Kuhn R. et al. Inhibition valproate and val-promide: differential interactions with carbamazepine in epileptic patients // Epilepsia. — 1986. — 27. — 548-52.

Similar articles

Authors: Н.А. Шнайдер, ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», кафедра медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института последипломного образования, г. Красноярск, Россия
International neurological journal 6(16) 2007
Date: 2008.08.04
Categories: Neurology
Sections: Medical forums
Authors: Евтушенко О.С., Кутякова Е.И., Дубина С.П., Лисовский Е.В., Иванова Н.Ю., Донецкий областной детский клинический центр нейрореабилитации
International neurological journal 3(3) 2005
Date: 2008.05.21
Categories: Neurology
Sections: Clinical researches
Authors: Евтушенко С.К., Голубева И.Н., Прохорова Л.М., Морозова Т.М., Евтушенко О.С., Лисовский Е.В., Омельяненко А.А., Савченко Е.А., Евтушенко И.С., Галаева Я.Ю., Богуславская Е.Н., Кутякова Е.И., Гриневич Е.В., Максимова Е.Н., Малий В.Л., Яворская О.Л., Иващенко Т.И., Иванова Н.Ю.; Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького; Кафедра детской и общей неврологии факультета интернатуры и последипломного образования; Кафедра клинической фармакологии, клинической фармации и фармакотерапии; Областная детская клиническая больница; Областной детский клинический центр нейрореабилитации; Городская детская клиническая больница № 3 (г. Донецк); Городская детская больница № 3 (г. Мариуполь)
International neurological journal 5(27) 2009
Date: 2010.07.10
Categories: Neurology

Back to issue