Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

International neurological journal 5(9) 2006

Back to issue

Нейропротекция — взгляд в будущее /Neuroprotection — what is the future/

Authors: Stephen M. DAVIS, д.м.н., FRCP Edin, FRACP, Неврологическое отделение, Мельбурнский королевский госпиталь, Мельбурнский университет, Виктория, Австралия

Categories: Neurology

Sections: Specialist manual

print version

Введение

Инсульт — это неотложное состояние с более высоким уровнем смертности, чем большинство форм рака. Это вторая из ведущих причин смертности во многих странах, а также причина длительной утраты трудоспособности и способности самообслуживания у взрослых. Частота развития инсультов с возрастом увеличивается и поэтому является одной из главных проблем в здравоохранении всего мира.

Важные достижения в области острого ишемического инсульта, основанные на доказательствах, включают в себя пользу от организации медицинской помощи в инсультных отделениях, современные методы исследования, тромболитическую терапию и умеренную пользу от приема аспирина в остром периоде. Как установлено, внутривенное введение тканевого активатора плазминогена (rtPA) является единственным фармакологическим лечением, лицензированным для лечения ишемического инсульта, в большинстве стран [1, 2]. Однако более 95 % с ишемическим инсультом не получают какого-либо фармакологического лечения.

Патофизиология ишемического инсульта

При развитии процесса ишемии отмечается прогрессирующее снижение мозгового кровотока (МК). Когда он становится ниже 10 мл/100 г/мин, развивается гибель нейронов. Между зоной ишемии и зоной мозга с нормальным кровотоком располагается зона пенумбры, в которой МК умеренно снижен, ее размер варьирует в зависимости от времени момента начала заболевания и от состояния коллатерального кровообращения. В этом участке мозга отмечается гипоксия нервных клеток, они функционально неактивные, но жизнеспособные. На эту зону и нацелена терапия острого инсульта. В пределах зоны пенумбры большинство клеток нервной ткани погибнет из-за нарушения перфузии и запуска вторичного нейротоксического каскада повреждающих биохимических процессов. Эти биохимические процессы, включающие в себя нарушение глутаматного каскада, активацию N-метил-D-аспартата (NMDA) и других клеточных рецепторов, приток Na и Ca в клетку, высвобождение свободных радикалов, воспаление и апоптоз, ведут к деструкции клеток. Критическое время для восстановления реперфузии, на основании данных МРТ, составляет около 4,5 часа с ранним восстановлением функции тканей мозга [3]. Современные достижения в терапии инсульта основаны на концепции «время — это мозг» и нацелены на ограничение размера очага ишемии и максимальное устранение неврологического дефицита.

Стратегия нейропротекции

Эта стратегия нацелена на блокировку одного или более нейротоксических процессов, которые протекают в ишемизированной зоне пенумбры [4]. Она также включает в себя модификацию повреждающих физиологических факторов при развитии острой ишемии, таких как гипергликемия и лихорадка. Острая нейропротекторная терапия не требует предварительного проведения КТ головного мозга, поэтому может быть назначена на догоспитальном этапе. Оптимальное лечение должно назначаться на более длительный период времени, чем rt-PA, хорошо переноситься пациентами и влиять на восстановление функций после инсульта. Как описывают, большинство стратегий нейропротекции эффективны при проведении клинических исследований. Причины включают в себя трудности курации большинства сочетанных и вариабельных инсультов у людей по сравнению с моделями этого заболевания у животных, малую концентрацию нейропротекторов в зоне ишемической пенумбры, более длительное время терапевтического окна, используемое в исследованиях, проводимых ранее, побочные эффекты от используемых дозировок препаратов и малое количество примеров. Академический круглый стол по лечению инсульта (STAIR) запланировал рекомендации по клиническому развитию терапии ишемического инсульта. Эти критерии включают в себя исследования факторов, которые выявлены при работах с моделями инсульта у животных, увеличение количества примеров и выздоровление, которое клинически значимо [5, 6].

Несколько нейропротекторов в настоящее время внедряются в клиническую практику. Это NXY-059 (свободнорадикальный агент), DP-b99 (хелатор кальция), магнезия (блокатор каналов NMDA), ONO-2506 (фактор модулирования астроцитов), траксопродил (NR2B-селективный и антагонист NMDA-рецепторов) и цитиколин (мембраностабилизатор). Смесь Cerovive, NXY-059 впервые встречается в критериях STAIR. Эта смесь является новым свободнорадикальным фактором, ограничивающим зону инфаркта и обеспечивающим благоприятный исход заболевания в моделях на животных.

Доклинические исследования показали, что NXY-059 уменьшает размер инфаркта при ТИА и инсульте в результате окклюзии СМА при исследованиях, проводимых на крысах. Более того, если NXY-059 назначается через 4 часа после начала инсульта в бассейне СМА, отмечается восстановление парезов и пространственной ориентации [8].

NXY-059 в нейропротекторных дозах хорошо переносится пациентами. Эти дозы были опробованы на моделях заболевания у животных [9]. Исследование фармакокинетики NXY-059 у пациентов с острым инсультом показало, что начальная доза препарата, введенная в/в, приводит к раннему достижению оптимальной плазменной концентрации. NXY-059 оценена в двух исследованиях фазаы III SAINT (исследования лечения острого ишемического инсульта), одно из которых завершено. Дизайн этого исследования основан на критериях STAIR.

ONO-2506 уменьшал зону инфаркта на моделях у крыс через 48 часов после начала инсульта в бассейне СМА. Несмотря на это, недавно проводимая III фаза исследования 1 300 пациентов прекращена из-за бесполезности критериев. В/в введение сульфата магнезии не показало эффективности в течение 12 часов при проведении большого трехфазного исследования [10], но в пилотных исследованиях показана ее эффективность на догоспитальном этапе [11]. Результатом является проведение в США трехфазного исследования в течение двухчасового временного периода, включающего догоспитальную терапию.

Физиологические подходы

Возрастание интереса к физиологическим подходам повлияло на процесс острой ишемии. Эта стратегия включает в себя осторожное поддержание нормогликемии при гипергликемическом инсульте, массивное лечение лихорадки, снижение температуры тела разными путями.

Приблизительно у 1/3 пациентов с острым ишемическим инсультом выявляется гипергликемия. Ее диагностика производится при помощи уже устоявшихся и новых тестов, включая стрессовую гипергликемию. Гипергликемия обусловливает увеличение вероятности летального исхода или неблагоприятного исхода со стороны неврологических функций [12]. Хотя точный механизм не установлен, известно, что в зоне ишемии повышается уровень лактата, что указывает на гипергликемию, с активацией гликолиза в анаэробных условиях. Улучшает ли клинический исход инфузионная терапия декстрозы инсулина, пытаются выяснить, проводя исследование [13]. В то же время при остром ишемическом инсульте рекомендуют не применять глюкозосодержащие растворы и корректировать гипергликемию.

Развитие лихорадки ассоциируется с неблагоприятным прогнозом на моделях инсульта как у животных, так и у людей.

Лихорадка запускает нейротоксический каскад после развития острого ишемического инсульта, что продемонстрировано на моделях у животных. Поэтому лихорадку нужно купировать. Для нейропротекции благоприятные эффекты оказывает гипотермия. Мероприятия по снижению температуры тела включают в себя обертывание холодными простынями, в/в введение охлажденных растворов. Маленькое двухфазное исследование показывает, что умеренная гипотермия, целью которой является снижение температуры тела до 33°С, полезна [14].

Планируется проведение более крупных исследований.

Заключение

Рекомендации по организации медицинской помощи при остром инсульте, улучшение понимания патофизиологии острого ишемического инсульта и рекомендации по лечению, включая нейропротекцию, изменили способы лечения и ведения острого инсульта во всем мире. Дальнейшие рекомендации по медикаментозному лечению планируется внедрить в течение последующих нескольких лет, включая стратегию по нейропротекторам на догоспитальном этапе лечения инсульта.


Bibliography

1. Hacke W., Brott T., Caplan L., Meier D., Fieschi C., von Kummer R., Donnan G., Heiss W.D., Wahlgren N.G., Spranger M., Boysen G., Marler J.R. Thrombolysis in acute ischemic stroke: Controlled trials and clinical experience // Neurology. — 1999. — 53. — S. 3-14.

2. Hacke W., Donnan G., Fieschi C., Kaste M., von Kummer R., Broderick J.P., Brott T., Frankel M., Grotta J.C., Haley E.C., Jr., Kwiatkowski T., Levine S.R., Lewandowski C., Lu M., Lyden P., Marler J.R., Patel S., Tilley B.C., Albers G., Bluhmki E., Wilhelm M., Hamilton S. Association of outcome with early stroke treatment: Pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials // Lancet. — 2004. — 363. — 768-774.

3. Butcher K., Parsons M., Baird T., Barber A., Donnan G., Desmond P., Tress B., Davis S. Perfusion thresholds in acute stroke thrombolysis // Stroke. — 2003. — 34. — 2159-2164.

4. Wahlgren NG AN. Neuroprotection in cerebral ischaemia: Facts and fancies — the need for new approaches // Cerebrovasc Dis. — 2004. — 17. — 153.

5. Stroke Therapy Academic Industry Roundtable (STAIR). Recommendations for standards regarding preclinical neuroprotective and restorative drug development // Stroke. — 1999. — 30: 2752-2758.

6. Stroke Therapy Academic Industry Roundtable II (STAIR-II). Recommendations for clinical trial evaluation of acute stroke therapies // Stroke. — 2001. — 32: 1598-1606.

7. Kuroda S., Tsuchidate R., Smith M.L., Maples K.R., Siesjb B.K. Neuroprotective effects of a novel nitrone, NXY-059, after transient focal cerebral ischemia in the rat // J. Cereb. Blood Flow Metab. — 1999. — 19: 778-787.

8. Marshall J.W.B., Cummings R.M., Bowes L.J., Ridley R.M., Green A.R. Functional and histological evidence for the protective effect of NXY-059 in a primate model of stroke when given 4 hours after occlusion // Stroke. — 2003. — 34. — 2228-2233.

9. Lees K.R., Barer D., Ford G.A., Hacke W., Kostulas V., Sharma A.K., Odergren T., for the SA-NXY-0004 Investigators. Tolerability of NXY-059 at higher target concentrations in patients with acute stroke // Stroke. — 2003. — 34. — 482-487.

10. Muir K.W., Lees K.R., Ford I., Davis S.; Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke (IMAGES) Study Investigators. Magnesium for acute stroke (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke Trial): Randomised controlled trial // Lancet. — 2004. — 363. — 439-445.

11. Saver J.L., Kidwell C., Eckstein M., Starkman S. Prehospital neuroprotective therapy for acute stroke: Results of the field administration of stroke therapy-magnesium (FAST-MAG) pilot trial // Stroke. — 2004. — 35. — l06-108.

12. Baird T.A., Parsons M.W., Phanh T., Butcher K.S., Desmond P.M., Tress B.M., Colman P.G., Chambers B.R., Davis S.M. Persistent poststroke hyperglycemia is independently associated with infarct expansion and worse clinical outcome // Stroke. — 2003. — 34. — 2208-2214.

13. Gray C.S., Hildreth A.J., Albert G.K., O'Connell J.E. — GIST Collaboration. Poststroke hyperglycemia: Natural history and immediate management // Stroke. — 2004. — 35. — 122-126.

14. De Georgia M.A., Krieger D.W., Abou-Chebl A., Devlin T.G., Jauss M., Davis S.M., Koroshetz W.J., Rordorf G., Warach S. Cooling for acute ischemic brain damage (COOL AID): A feasibility trial of endovascular cooling // Neurology. — 2004. — 63. — 312-317.


Back to issue