Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" Неврология (396) 2011 (тематический номер)

Back to issue

Эпилепсия у пожилых

Authors: А.С. Котов, д.м.н., И.Г. Рудакова Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Россия

print version


Summary

Известно, что доля лиц пожилого возраста в популяции растет высокими темпами. Например, в США их число, согласно предварительным оценкам, увеличится с 40 млн человек в 2010 г. до 71,5 млн в 2030 г. [1]. Для пожилых характерна самая высокая заболеваемость эпилепсией среди всех возрастных групп [7, 8]. Вследствие быстрого роста численности и более высокого риска развития эпилепсии пожилые представляют собой большую когорту больных, нуждающихся в специализированной помощи. Проблемы, стоящие перед больными преклонного возраста, отличаются от тех, с которыми сталкиваются более молодые пациенты, как в медицинском (правильный диагноз, оптимальный подбор терапии), так и в социальном и экономическом аспектах.

Часто вызывает сложности сама диагностика эпилепсии у пожилых. По данным Американской администрации ветеранов, у значительного числа престарелых больных с эпилепсией первоначально был установлен ошибочный диагноз [14]. Прежде чем констатировать наличие у пожилых пациентов эпилептических приступов, необходимо исключить другие пароксизмальные состояния, такие как кардиогенные, никтурические и кашлевые синкопе, метаболические расстройства. Наиболее частой причиной симптоматической эпилепсии у престарелых является инсульт, составляющий 30–40 % всех случаев. Другими распространенными этиологическими факторами в данной популяции являются опухоли и травмы головного мозга, а также болезнь Альцгеймера. Нередко причина развития эпилепсии остается неизвестной и у пациентов диагностируется криптогенная эпилепсия. В связи с тем, что причиной эпилепсии у пожилых обычно является локальное структурное поражение мозга, в клинической картине преобладают парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее. Так, по данным W. Hauser и D. Hesdorffer [6], комплексные парциальные приступы у пожилых составляют около 40 %, являясь самым частым видом приступов.

Одной из основных проблем при лечении больных эпилепсией, в особенности лиц преклонного возраста, является правильное назначение противоэпилептических препаратов (ПЭП). При этом необходимо учитывать изменения функциональной активности внутренних органов, повышенную восприимчивость к побочным эффектам, использование других групп препаратов (нередко взаимодействующих с ПЭП), а также материальные трудности. Исследования, посвященные лечению эпилепсии у пожилых, крайне малочисленны, и на основании их результатов можно дать лишь самые общие рекомендации.

Цель настоящего исследования — изучение структуры, клинических особенностей и эффективности лечения эпилепсии у пациентов пожилого возраста.

Материал и методы

Обследованы 72 пациента, 37 мужчин и 35 женщин в возрасте от 60 до 84 лет, обратившихся за специализированной помощью с предварительным диагнозом «эпилепсия». Из них в возрасте 60–69 лет было 59 (81,9 %) человек, 70–79 лет — 10 (13 %) и старше 80 лет — 3 (4,2 %), т.е. подавляющее большинство обследованных составили «молодые старики» (в возрасте 60–69 лет), что является традиционным результатом для всех исследований эпилепсии у пожилых с участием амбулаторных больных. Пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями составили 52,9 % обследованных, 47,1 % больных были отнесены к когорте «здоровых стариков».

Возраст больных к периоду дебюта заболевания варьировал от 6 до 74 лет, длительность эпилепсии — от 2 до 59 лет.

Обследование включало клинический и неврологический осмотр, электроэнцефалографию, ЭЭГ-видео­мониторинг, магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга, лабораторные анализы.

Всем пациентам была назначена впервые или подвергнута коррекции текущая терапия ПЭП. Катамнез сроком от 1 года до 5 лет (в среднем 3 года) был отслежен у 34 больных.

Эффективность лечения оценивалась на основании заполняемых больными дневников приступов. Ремиссия была констатирована при полном отсутствии приступов за все время катамнестического наблюдения, улучшение — при снижении частоты приступов на 50 % и более, в остальных случаях терапия расценивалась как неэффективная.

Результаты и обсуждение

У обследованных пациентов пре­обладали симптоматические и криптогенные формы парциальной эпилепсии, проявляющиеся парциальными и/или вторично-генерализованными припадками.

Нормальная ЭЭГ констатировалась у 46,2 % больных, неэпилептиформные нарушения выявлялись у 23,2 %, региональная эпилептиформная активность — у 25 %, нелатерализованная — у 5,6 %. После проведения МРТ отсутствие структурных изменений регистрировалось у 23,5 % пациентов, неэпилептогенные структурные дефекты (ретроцеребеллярные кисты, атрофия, гидроцефалия) — у 27,5 %, умеренно эпилептогенные (рубцы, постинсультные кисты и т.д.) — у 47,1 %, высокоэпилептогенные (опухоль мозга) — у 1,9 %.

После завершения обследования диагноз эпилепсии был подтвержден у 58 пациентов из 72 (80,6 %). В остальных случаях причиной пароксизмальных расстройств служили кардиологические заболевания — у 5 больных, цереброваскулярные — у 4, психические — у 4 и экстрапирамидные расстройства — у 1. Среди пациентов с подтвержденной эпилепсией у 55,2 % была диагностирована криптогенная, у 43,1 % — симптоматическая парциальная эпилепсия. Ювенильная миоклоническая эпилепсия, дебютировавшая в 20-летнем возрасте, была выявлена у 1 пациента 68 лет.

Основными причинами симптоматической эпилепсии у обследованных пациентов были цереброваскулярные заболевания — у 58,3 %, посттравматическая эпилепсия диагностировалась у 12,5 %, в остальных случаях развитие заболевания было связано с последствиями нейроинфекций, наследственными дегенеративными заболеваниями и опухолями мозга, а также с алкогольной энцефалопатией.

У пациентов с симптоматической и криптогенной парциальной эпилепсией изолированные вторично-генерализованные приступы наблюдались в 40,4 % случаев, сочетание парциальных и вторично-генерализованных — в 42,1 %, изолированные парциальные приступы — в 17,5 %. Височная локализация эпилептического очага была констатирована у 26,3 %, лобная — у 10,5 %; в остальных случаях локализация очага не была установлена, что объясняется трудностями сбора анамнеза у пациентов и их родственников, а также неинформативностью или противоречивостью данных инструментального исследования.

После завершения диагностических процедур всем больным была назначена впервые или подвергнута коррекции текущая терапия ПЭП. Среди пациентов с отслеженным катамнезом ремиссия была достигнута у 35,3 % больных, улучшение — у 47,1 %, в 17,6 % случаев наблюдалось отсутствие терапевтического эффекта.

Серьезные побочные эффекты ПЭП выявлены у 7 пациентов (при применении карбамазепина — у 3, вальпроатов — у 2, леветирацетама — у 1, топирамата — у 1), в 4 случаях потребовали отмены препарата.

Основной проблемой, затрудняющей ведение данного контингента пациентов, была некомплайентность. Так, на повторную консультацию для оценки эффективности и коррекции терапии явились 58,6 % пациентов, а полностью выполняли врачебные рекомендации лишь 50 % больных. Причины некомплайентности у пожилых пациентов можно разделить на медицинские (неприемлемые побочные эффекты препаратов, наличие соматических заболеваний, при которых противопоказан прием ПЭП и т.д.), психологические (сенильная депрессия, фатализм, отсутствие желания лечиться, «смирение» с болезнью) и социальные (отсутствие бесплатных препаратов в аптеках и материальной возможности покупать их). У ряда больных наблюдалось сочетание нескольких вышеуказанных факторов.

Согласно данным телефонного опроса, проведенного в момент завершения исследования, среди всех пациентов (как комплайентных, так и некомплайентных) карбамазепин получали 46,6 % больных, вальпроаты — 34,5 %, фенобарбитал — 24,1 %, топирамат — 13,8 %, фенитоин — 3,4 %, ламотриджин — 1,7 %, не получали никаких ПЭП 12,1 % больных. В режиме монотерапии лечились 58,6 % пациентов, политерапия использовалась у 29,3 % обследованных.

Самое крупное исследование, посвященное лечению эпилепсии у пожилых, было инициировано Администрацией ветеранов (США) и выполнено в 1997–1999 гг. на материале 1 130 155 пациентов старше 65 лет [12, 13]. Согласно полученным данным, эпилепсия была диагностирована у 20 558 (1,8 %) из числа включенных в исследование пожилых людей. Около 80 % больных эпилепсией получали монотерапию, в остальных случаях применялись 2 и более ПЭП. Наиболее популярным препаратом был фенитоин (почти 70 %), фенобарбитал получали около 10 %, карбамазепин — также 10 %, комбинацию фенитоина с фенобарбиталом — около 5 %, «новые» ПЭП (ламотриджин и габапентин) — менее 10 % [12, 13].

Данные о клиническом применении различных ПЭП у пожилых крайне ограничены. В связи с этим сложно с полной уверенностью рекомендовать какой-либо конкретный препарат. Кроме того, нельзя исключить существенных различий в эффективности и переносимости ПЭП у престарелых пациентов разных групп. Как следует из приведенных выше данных, наиболее широко используемым в гериатрической эпилептологии ПЭП в США остается фенитоин, несмотря на то что многие эксперты считают это ошибочным [13]. Результаты нашего исследования отражают традиционную для России практику применения карбамазепина и вальпроатов как препаратов первой очереди выбора. Широкую распространенность фенобарбитала можно объяснить длительным сроком лечения эпилепсии у ряда больных, а также формированием психической и физической зависимости от данного препарата, не позволяющей отказаться от него даже при отсутствии клинического эффекта.

Топирамат является представителем ПЭП нового поколения, разработанных для лечения парциальных и вторично-генерализованных приступов, что делает обоснованным его применение у пациентов преклонного возраста. Метаболизм топирамата у пожилых изучен недостаточно, существуют данные, что его выведение может замедляться с возрастом, что обусловливает более высокий по сравнению с молодыми уровень препарата в плазме. Другие ПЭП, такие как карбамазепин и фенитоин, напротив, могут ускорять метаболизм топирамата [16]. По некоторым данным, топирамат способен ингибировать фермент CYP2C19, что может повлечь за собой увеличение плазменной концентрации препарата выше ожидаемого уровня [11]. Следует помнить о том, что негативное влияние топирамата на когнитивные функции может быть особенно нежелательным у пожилых пациентов. Тем не менее в ряде случаев назначение топирамата у престарелых больных представляется вполне оправданным в связи с его высокой эффективностью, большим опытом применения в российских условиях и активностью в отношении коморбидных эпилепсии расстройств. В нашем исследовании негативные побочные эффекты топирамата послужили причиной его отмены лишь у 1 пациентки 65 лет с преморбидными когнитивными расстройствами.

Ламотриджин метаболизируется в печени при помощи глюкуронизации и не влияет на систему цитохрома Р450. Исследования препарата, включавшие пожилых пациентов, не выявили влияния возраста на клиренс ламотриджина [9]. Сравнительное исследование ламотриджина и карбамазепина у пожилых пациентов продемонстрировало достоверно меньший (18 % против 42 % в группе карбамазепина) выход из исследования пациентов, получавших ламотриджин, по причине развития побочных эффектов. Больные, получавшие ламотриджин, достоверно реже предъявляли жалобы на сыпь (3 % против 19 %) и сонливость (12 % по сравнению с 29 % в группе карбамазепина) [2]. Назначение карбамазепина или фенитоина в 2–3 раза ускоряет метаболизм ламотриджина, а вальпроатов — ведет к 2-кратному его замедлению, что может быть чревато развитием серьезных побочных эффектов [21]. Межлекарственные взаимодействия ламотриджина с препаратами других групп остаются недостаточно изученными.

Для адекватного подбора ПЭП престарелым пациентам следует учитывать особенности метаболизма препаратов в данной когорте больных. Самыми значимыми из возраст-зависимых изменений метаболизма, оказывающих влияние на фармакокинетику ПЭП, являются изменение степени связывания препарата с белками крови, а также уменьшение объема печени и редукция печеночного кровотока [5, 15, 18, 20]. Снижение уровня сывороточного альбумина и повышение a1-кислого гликопротеина (белка острой фазы — AAG) у пожилых обусловливает изменения связывания с белками крови целого ряда препаратов [5, 18, 19]. После 65 лет гипоальбуминемия встречается достаточно часто, усугублять ее могут недоедание, почечная недостаточность или ревматоидный артрит. Напротив, концентрация AAG повышается с возрастом, дополнительно повышать его уровень могут различные патологические состояния: инсульт, сердечная недостаточность, травмы, инфекции, инфаркт миокарда, хирургические вмешательства и хронические заболевания легких [18]. Назначение фермент-индуцирующих ПЭП также ведет к повышению концентрации AAG [17]. При повышении уровня ААG растет связывание с белками плазмы слабощелочных и нейтральных препаратов (например, карбамазепина), что, в свою очередь, ведет к повышению общей и снижению свободной концентрации препарата в крови.

В связи с наличием огромного количества различных переменных и отсутствием прямой зависимости между функциональной активностью печени и метаболизмом лекарств влияние возраста пациента на печеночный метаболизм препарата обычно остается непредсказуемым [3, 4]. Очевидно, что генетически детерминированные особенности ферментов печени влияют на обмен препарата в гораздо большей степени, чем возраст пациента [10].

Почечная экскреция — основной путь элиминации для большинства ПЭП нового поколения. Известно, что у пожилых функция почек снижается примерно на 10 % за десятилетие (впрочем, этот показатель сильно зависит от общего состояния здоровья). Таким образом, у престарелых больных целесообразно назначение более низких по сравнению с молодыми доз ПЭП. Предпочтение, очевидно, должно отдаваться препаратам, обладающим низким потенциалом межлекарственного взаимодействия, не влияющим на печеночный метаболизм и имеющим низкий процент связывания с белками крови. Кроме того, идеальный ПЭП для гериатрической практики не должен вызывать сонливости и негативно влиять на когнитивные функции.

Теоретически среди ПЭП нового поколения данным требованиям в наибольшей степени соответствуют габапентин, ламотриджин и леветирацетам. Кроме того, габапентин эффективен в лечении нейропатической боли, а ламотриджин используется в терапии биполярных расстройств и депрессии, что в ряде случаев позволяет избежать полипрагмазии, особенно нежелательной у пожилых больных. Топирамат, в свою очередь, применяется для профилактики приступов мигрени. Ключевым критерием выбора ПЭП у всех групп пациентов является соотношение эффективности и переносимости. Очевидно, что по мере снижения стоимости ПЭП нового поколения они начнут более активно использоваться в лечении эпилепсии у пожилых, а дальнейшие исследования, проведенные в данной когорте пациентов, позволят более четко сформулировать алгоритмы назначения противоэпилептической терапии больным преклонного возраста.

Впервые опубликовано  в «Журнале неврологии и психиатрии  им. С.С. Корсакова», 2001, № 7


Bibliography

1. Administration on Aging, U.S. Department of Health and Human Services. A Profile of Older Americans. — Washington, DC, 2005.

2. Brodie M.J., Overstall P.W., Giorgi L. Multicentre, double-blind randomized comparison between lamotrigine and carbamazepine in elderly patients with newly diagnosed epilepsy. The UK Lamotrigine Elderly Study Group // Epilepsy Res. — 1999. — 37, 1. — 81-87.

3. Cusack B.J. Drug metabolism in the elderly // J. Clin. Pharmacol. — 1988. — 28. — 571-576.

4. Daywling S., Crome P. Clinical pharmacokinetic considerations in the elderly: an update // Clin. Pharmacokinet. — 1989. — 17. — 236-263.

5. Greenblatt D.J. Reduced serum albumin concentrations in the elderly: a report from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program // J. Am. Geriat. Soc. — 1979. — 27. — 20-22.

6. Hauser W.A., Hesdorffer D.C. Eds. Epilepsy, Frequency, Causes and Consequences. — New York: Demos, 1990; 1-51.

7. Hauser W.A. Seizure disorders: the changes with age // Epilepsia. — 1992. — 33 (suppl. 4). — 6-14.

8. Hauser W.A., Annegers J.F., Rocca W.A. Descriptive epidemiology of epilepsy: contributions of population-based studies from Rochester, Minnesota // Mayo Clin. Proc. — 1996. — 71. — 576-586.

9. Hussein Z., Posner J. Population pharmacokinetics of lamotrigine mono-therapy in patients with epilepsy: retrospective analysis of routine monitoring data // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1997. — 43. — 457-465.

10. Kijsanayotin P. et al. Phenytoin doses and CYP 2C9 and 2C19 mutations. Platform presentation AAN // Neurology. — 2007. — 68 (suppl. 1). — 212.

11. Levy R.H., Bishop F., Streeter A.J. et al. Explanation and prediction of drug interactions with topiramate using a CYP450 inhibition spectrum / Ed. by J. Cereghino // Annual Meeting of the American Epilepsy Society. — Baltimore: Lippincott-Raven, 1995. — 47.

12. Perucca E., Berlowitz D., Birnbaum A. et al. Pharmacological and clinical aspects of antiepileptic drug use in the elderl­y // Epilepsy Res. — 2006. — 68 (suppl. 1) — 49-63.

13. Pugh M.J.V., Cramer J., Knoefel J. et al. Potentially inappropriate antiepileptic drugs for elderly patients with epilepsy // J. Am. Geriat. Soc. — 2003. — 52. — 417-422.

14. Rowan A.J., Ramsay R.E., Collins J.F. et al. New onset geriatric epilepsy: a randomized study of gabapentin, lamotrigine and carbamazepine // Neurology. — 2005. — 64. — 11. — 1868-1873.

15. Rowe J.W., Andres R., Tobin J.D. et al. The effect of age on creatinine clearance in men: a cross-sectional and longitudinal study // J. Gerontol. — 1976. — 31. — 155-163.

16. Sachdeo R.C., Sachdeo S.K., Walker S.A. et al. Steady-state pharmacokinet-ics of topiramate and carbamazepine in patients with epilepsy during mono-therapy and concomitant therapy // Epilepsia. — 1996. — 37. — 774-780.

17. Tiula E., Neuvonen P.J. Antiepileptic drugs and alpha-1 acid glycoprotein // N. Engl. J. Med. — 1982. — 307. — 1148.

18. Verbeeck R.K., Cardinal J.A., Wallace S.M. Effect of age and sex on the plasma binding of acidic and basic drugs // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1984. — 27. — 91-97.

19. Wallace S.M., Verbeeck R.K. Plasma protein binding of drugs in the elderly // Clin. Pharmacokinet. — 1987. — 12. — 41-72.

20. Wynne H.A., Cope L.H., Mutch E. et al. The effect of age on liver volume and apparent liver blood flow in healthy man // Hepatology. — 1989. — 9. — 297-301.

21. Yuen A.W., Land G., Weather­ley B.C. et al. Sodium valproate acutely inhibits lamotrigine metabolism // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1992. — 33. — 511-513.

Similar articles

Authors: Т.Ю. Носкова, Научный центр неврологии РАМН, г. Москва
"News of medicine and pharmacy" Неврология (339) 2010 (тематический номер)
Date: 2010.12.21

Back to issue